D-二聚體在妊娠期急性肺栓塞診斷中的研究進展

武免免,焦光宇

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院第一呼吸內(nèi)科，沈陽110004)

妊娠期肺栓塞指妊娠期發(fā)生的肺栓塞，可發(fā)生于產(chǎn)前、產(chǎn)時以及產(chǎn)后三個時期,包括癥狀陽性和癥狀陰性的肺栓塞[1]。在發(fā)達國家，妊娠期血栓栓塞的發(fā)病率為1/1 000,約是普通人群的10倍[2]。肺栓塞是引起妊娠期惡性死亡的首要原因，分娩后發(fā)生風險更高，尤其是剖宮產(chǎn)術(shù)后[3]。若發(fā)現(xiàn)不及時或處理不當，20%～30%的患者會死亡[4]。據(jù)報道，發(fā)達國家產(chǎn)婦死亡原因中有14%是由急性肺栓塞事件導致的[5]。因此,早期診斷肺栓塞具有重要的臨床價值。

D-二聚體可作為肺栓塞的初步篩選工具，具有經(jīng)濟、快速、高敏感性等優(yōu)點[6]。D-二聚體診斷急性肺栓塞的靈敏度為92%～100%，對于低、中度疑似肺栓塞患者具有較高的陰性預測值，若D-二聚體<500 μg/L可基本排除急性肺栓塞[7]。但D-二聚體的水平在妊娠期間可發(fā)生生理性升高，使常規(guī)診斷截值失去準確性。因此，D-二聚體在妊娠狀態(tài)急性肺栓塞中的篩查作用存在爭議[8]。現(xiàn)對近年來D-二聚體在妊娠期急性肺栓塞中的研究進展予以綜述，以期為孕產(chǎn)婦肺栓塞的診斷提供思路。

1 急性肺栓塞的發(fā)生機制

肺栓塞是由外源性或內(nèi)源性栓子阻塞肺動脈管腔，導致血流減少或中斷，引起不同程度的血流動力學和氣體交換障礙的臨床綜合征。肺血栓栓塞癥是最常見的急性肺栓塞類型，栓子大多來自盆腔和下肢深靜脈，血栓尾部漂浮在血流中，靜脈血流量增加(用力大便、長期臥床后突然活動)或靜脈內(nèi)壓發(fā)生急劇變化等可造成血栓脫落，脫落的血栓迅速通過大靜脈和右心，阻塞肺動脈及其分支，導致肺循環(huán)阻力增加和肺動脈高壓。早期機體通過Frank-Starling機制和神經(jīng)體液機制的代償作用暫時穩(wěn)定體循環(huán)血壓。當失代償后，先后出現(xiàn)右心功能不全和左心回心血量減少，造成機體血流動力學不穩(wěn)定。通氣/血流比失調(diào)、心排血量減少及因右心房壓力增加而出現(xiàn)卵圓孔再開放等導致嚴重的呼吸功能障礙。急性肺栓塞臨床表現(xiàn)復雜，缺乏特異性，有些患者可以突然出現(xiàn)低血壓、休克甚至猝死，但有些患者可完全無癥狀[9-10]。因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療可控制急性肺栓塞惡化，改善病情，甚至完全恢復血液灌注；反之極易進展為心源性猝死，嚴重威脅患者生命。

2 影響妊娠期栓塞的危險因素

導致血液高凝狀態(tài)、靜脈血流瘀滯、血管壁損傷(即Virchow三聯(lián)征)的因素均是影響靜脈血栓形成的危險因素[11]。孕產(chǎn)婦血液中凝血因子、纖維蛋白原以及纖溶酶原激活物抑制劑水平的升高可使血液處于高凝狀態(tài)；孕晚期體內(nèi)雌孕激素水平發(fā)生變化，通過影響肝臟功能加重臨產(chǎn)婦的血液高凝狀態(tài)[12]。妊娠期胎盤產(chǎn)生大量孕酮使靜脈平滑肌松弛，增大的子宮壓迫盆腔、下肢靜脈等使靜脈血流緩慢。分娩過程中的機械損傷等易導致盆腔血管內(nèi)皮受損，從而形成靜脈血栓。孕產(chǎn)婦的特殊生理狀態(tài)使血液高凝、靜脈血流瘀滯、血管壁損傷三大危險因素貫穿于妊娠的任何階段，妊娠期女性發(fā)生肺栓塞的風險較普通人群明顯升高。因此，及時、準確地診斷妊娠期肺栓塞至關(guān)重要。肺栓塞指南對妊娠期急性肺栓塞的診斷無特殊調(diào)整，診斷的金標準仍是CT肺動脈造影和(或)肺通氣/灌注掃描[7]。但對于孕產(chǎn)婦而言，影像學檢查會大大增加醫(yī)療風險，導致不必要的輻射暴露，患者多不愿接受。D-二聚體作為急性肺栓塞排除診斷中的主要指標廣泛用于普通人群，但對妊娠期婦女的作用存在爭議。

3 D-二聚體與妊娠期急性肺栓塞

3.1D-二聚體的形成 D-二聚體來源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊，是纖維蛋白原活化后形成的交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)水解產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，在臨床工作中常被用作近期血栓形成的標志物[13]。急性血栓形成時，凝血系統(tǒng)激活，凝血酶作用于纖維蛋白原使其分解掉纖維蛋白肽A和肽B，進而轉(zhuǎn)化為纖維蛋白單體。纖維蛋白單體通過聚集作用以非共價鍵結(jié)合的方式形成纖維蛋白聚合體，這種聚合體在XⅢα和鈣離子的參與下，使相鄰纖維蛋白鏈形成ε-賴氨酸交聯(lián)，形成穩(wěn)定的交聯(lián)纖維蛋白多聚體，并結(jié)合多種血細胞，最終形成血栓。同時，纖溶系統(tǒng)也被激活，纖溶酶對纖維蛋白聚合體發(fā)揮作用，釋放出X、Y、D、E等碎片，因為γ鏈的交聯(lián)，形成了7鏈相連的兩個D片段，即D-二聚體碎片。D-二聚體的半衰期為8 h，分子量比較大，檢測其水平可反映纖溶、凝血過程的變化，并在一定程度上提示血栓形成和溶解狀態(tài)，因此可作為體內(nèi)血栓形成的無創(chuàng)性檢測指標[14]。生理狀態(tài)下，2%～3%的血漿纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白后發(fā)生降解，故在正常健康人體內(nèi)也可檢測出少量D-二聚體[15]。

3.2D-二聚體在妊娠不同時期的變化 早期研究認為，隨著孕程的變化孕婦D-二聚體的水平也發(fā)生了變化[16]。研究證實，妊娠女性D-二聚體的水平高于同齡非妊娠女性，且隨著孕周的增加，D-二聚體的水平呈上升趨勢[17-18]。

Kline等[19]對50例健康女性孕前，妊娠早(孕12周)、中(孕24周)、晚(孕36周)期以及產(chǎn)后4周進行了連續(xù)D-二聚體監(jiān)測，結(jié)果顯示，孕前(0.43 mg/L)，妊娠早(0.58 mg/L)、中(0.83 mg/L)、后(1.2 mg/L)期以及產(chǎn)后4周(0.61 mg/L)D-二聚體的水平隨著孕周的增加逐漸升高，產(chǎn)后逐漸下降。以D-二聚體為0.5 mg/L作為閾值發(fā)現(xiàn)，孕前，孕早、中、晚及產(chǎn)后4周D-二聚體檢測值處于正常臨界值范圍的孕產(chǎn)婦的比例分別為79%(38/48)、50%(16/32)、22%(7/31)、0%和69%。韋仕喻等[20]的研究也得出了類似的結(jié)論，D-二聚體的陰性率由早孕期的90%(27/30)降至后期的3.3%(1/30)。此時，如果繼續(xù)使用D-二聚體為0.5 mg/L作為截值將會導致誤診率的升高。此外，隨著孕程的進展，孕婦會表現(xiàn)出許多與肺栓塞相似的癥狀和體征，如呼吸困難、胸悶、氣短及低氧等，此時健康妊娠女性易被誤診為肺栓塞，進而導致不必要的輻射暴露和抗凝治療。Wang等[21]在擴大樣本后同樣證實，D-二聚體的水平隨著孕周的延長而明顯升高，產(chǎn)后42 d D-二聚體的水平恢復正常。研究還發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)術(shù)后第2、3天產(chǎn)婦D-二聚體的水平明顯高于陰道分娩者，但這種差異在產(chǎn)后42 d消失。徐冬等[22]的研究結(jié)果與之一致。剖宮產(chǎn)手術(shù)時由于應激、手術(shù)等因素使產(chǎn)婦D-二聚體的水平較自然分娩者增加得更為明顯，但隨著時間的延長，這種差異會逐漸縮小。因此，臨床上需要結(jié)合產(chǎn)婦的生產(chǎn)方式綜合考慮，以免造成誤診或漏診。Wang等[21]經(jīng)過研究最后將第一、第二及第三孕期D-二聚體的閾值分別調(diào)整為 0.66、2.29、3.12 mg/L，閾值明顯高于常規(guī)診斷閾值。產(chǎn)前D-二聚體的這種變化趨勢可能是胎盤正常發(fā)育過程中持續(xù)的凝血與纖溶作用導致的。

既往研究發(fā)現(xiàn)，生產(chǎn)胎數(shù)也影響著D-二聚體的水平。Nishii等[23]的研究顯示，單胎妊娠在第一和第三孕期中D-二聚體的水平分別為(1.1±1.0) mg/L和(2.2±1.6) mg/L，雙胎妊娠為(1.1±0.7) mg/L和(3.7±2.5) mg/L。該研究表明，雙胎妊娠的孕婦D-二聚體的水平升高較單胎妊娠明顯，原因可能與妊娠期胎盤產(chǎn)生的激素水平及體內(nèi)凝血因子的差異有關(guān)。

以上研究均證實，妊娠期D-二聚體的水平較非妊娠期高，且隨著孕周的增加呈上升趨勢，產(chǎn)后逐漸下降。因此，正常成年人D-二聚體的參考值不適用于妊娠期女性，需要調(diào)整。雖然有大量研究給出了妊娠期D-二聚體參考值的范圍，但不同研究得出的結(jié)果也不相同，這可能與地域人群、檢驗方法不同有關(guān)。目前尚無適用于我國妊娠期血漿D-二聚體正常值參考范圍的指南。因此針對妊娠女性的生理特點，獲取D-二聚體正常值的參考范圍對于妊娠期肺栓塞的排除具有重要意義。

3.3D-二聚體在妊娠中升高的機制

3.3.1微小血栓形成 妊娠過程中胎盤和胎兒附著面不斷產(chǎn)生滋養(yǎng)細胞、小碎片等，其中一部分會進入循環(huán)系統(tǒng)，在肺循環(huán)過程中激活凝血系統(tǒng)并釋放凝血酶，從而引起微小血管內(nèi)的凝血反應，導致小血栓形成[24]；當機體發(fā)生凝血時，凝血酶會作用于纖維蛋白，并將纖維蛋白轉(zhuǎn)化為交聯(lián)纖維蛋白，繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)激活以消除血管內(nèi)微小血栓，從而導致體內(nèi)D-二聚體的水平呈階梯性升高[25]。

3.3.2纖維蛋白原水平和活性的升高 在妊娠過程中，為使孕婦在產(chǎn)后能有效快速止血，妊娠期女性體內(nèi)凝血因子水平明顯升高，活性增強，而這些生理性改變使血液處于高凝狀態(tài)。機體為了維持凝血與纖溶的動態(tài)平衡，纖溶活性會增加，導致大量的纖維蛋白被降解，從而引起孕產(chǎn)婦體內(nèi)血漿D-二聚體的水平明顯高于非妊娠人群[8]。

3.3.3妊娠期間特殊的生理變化 一方面，隨著胎齡的增加，血漿纖維蛋白原和血清D-二聚體的水平會升高；另一方面，子癇前期、胎盤早剝等妊娠期并發(fā)癥會導致血清D-二聚體的水平升高[26-27]。子癇前期屬于妊娠期高血壓疾病之一，多發(fā)生于妊娠20周后，病理表現(xiàn)為全身小血管痙攣，血液濃縮，胎盤血供不足，血管內(nèi)皮受損，凝血系統(tǒng)激活，微血栓形成，D-二聚體的水平升高。妊娠期高血壓合并胎盤早剝時D-二聚體增高得更為顯著。胎盤早剝時，胎盤剝離面的滋養(yǎng)葉細胞和損傷的蛻膜碎片入血，其含有的高濃度組織凝血活酶等在肺循環(huán)過程中被溶解，并迅速激活凝血系統(tǒng)，其后繼發(fā)纖溶系統(tǒng)啟動，產(chǎn)生“瀑布學說”效應，隨之大量D-二聚體產(chǎn)生。

4 D-二聚體排除妊娠期肺栓塞的研究

急性肺栓塞的許多癥狀與懷孕期間發(fā)生的生理變化相似，因此診斷上更加困難。CT肺動脈造影等影像學檢查仍是臨床上診斷肺栓塞的金標準，但影像學檢查的致癌、致畸作用限制了在妊娠期肺栓塞中的應用。D-二聚體是肺栓塞疑診相關(guān)檢查的首選指標，但常規(guī)D-二聚體的閾值對特殊人群缺乏特異性，尤其是在妊娠期肺栓塞的診斷中，雖然有學者研究了D-二聚體在特殊人群中的診斷效能。

Damodaram等[28]對37例疑似肺栓塞孕婦進行研究，以通氣/血流比為金標準，將D-二聚體的診斷截值定為500 μg/L，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，D-二聚體作為妊娠期疑似肺栓塞排除指標的靈敏度和特異性分別為73%和15%，陰性似然比為1.8。該研究認為，D-二聚體診斷妊娠期肺栓塞的靈敏度和特異性較低，且陰性似然較高，認為常規(guī)D-二聚體截值不適合用于妊娠期肺栓塞的診斷。Grossman等[29]也指出，妊娠期排除急性肺栓塞形成時，常規(guī)D-二聚體閾值(500 μg/L)幾乎沒有意義。徐冬等[22]對發(fā)生血栓栓塞性疾病的孕產(chǎn)婦的D-二聚體進行研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后48 h內(nèi)D-二聚體為6.89～19.89 mg/L，平均13.66 mg/L，均高于健康孕產(chǎn)婦的水平，不推薦將常規(guī)D-二聚體的參考范圍(≤500 μg/L)用于妊娠期婦女的血栓篩查。該研究還指出，對于孕期、產(chǎn)褥早期無血栓栓塞性疾病表現(xiàn)且無高危因素的婦女，不推薦常規(guī)篩查D-二聚體[22]。

也有研究認為，D-二聚體陰性可排除妊娠期肺栓塞[3]。有研究對93例妊娠期疑似肺栓塞患者的D-二聚體水平進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，D-二聚體診斷妊娠期疑似肺栓塞的靈敏度和特異度分別為100%和42%，而陰性似然比為0[30]。此外，在確診的肺栓塞患者中D-二聚體的水平均高于500 μg/L，具有較高的靈敏度[30]，提示D-二聚體可作為診斷妊娠期肺栓塞的重要篩查工具。上述研究結(jié)果存在差異可能與樣本量選取、種族差異、檢測方法及未對孕周進行分期有關(guān)。

除此之外，為提高D-二聚體診斷妊娠期疑似肺栓塞的效能，有學者嘗試聯(lián)合檢測D-二聚體與其他指標。Parilla等[13]將妊娠期D-二聚體的水平與改良的Wells評分評估為“不太可能”相結(jié)合，以評估聯(lián)合檢測對妊娠期肺栓塞的排除價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，D-二聚體聯(lián)合改良的Wells評分排除孕產(chǎn)婦肺栓塞的靈敏度為100%，特異度為73.8%，陽性預測值為60.7%，陰性預測值為100%。表明正常的D-二聚體值與臨床可能性為“不太可能”的肺栓塞組相結(jié)合的假設可以安全地排除急性肺栓塞，從而避免進一步的影像學檢查。

5 小 結(jié)

妊娠期肺栓塞的發(fā)病率、病死率高，診斷過程中更需注重對孕婦和胎兒的保護，因此D-二聚體在妊娠期急性肺栓塞排除診斷中的作用顯得更加重要。多項研究已經(jīng)證明D-二聚體的水平隨著孕期的增加而逐漸升高，目前尚無不同妊娠階段D-二聚體正常值參考范圍及疑似肺栓塞D-二聚體篩查臨界值的相關(guān)指南。有學者傾向于適度提高孕產(chǎn)婦D-二聚體閾值，在保證高靈敏度的基礎上通過提高檢出的特異性來增加診斷的效能，但是不同孕期用于排除肺栓塞的臨界值尚未確定，對于妊娠期肺栓塞的診斷仍然缺乏有力的證據(jù)?；谌焉锲诜嗡ㄈ鸇-二聚體的診斷閾值需要進行更深入的研究。