小金膠囊聯(lián)合硒酵母膠囊治療甲狀腺功能異常橋本甲狀腺炎120例療效觀察

師澤元 王道新 何震宇 何建鑫 蘇自杰

(1 河南大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，開封，475004；2 河南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，開封，475004；3 河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院，開封，475004；4 河南省人民醫(yī)院，鄭州，475003)

橋本甲狀腺炎(Hashimoto′s Thyroiditis，HT)，即“慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎”，該病病因目前尚不完全清楚，至今仍缺少公認(rèn)滿意的治療方法。其病情進(jìn)展緩慢、遷延不愈，不能自愈，隨病情進(jìn)展可出現(xiàn)甲狀腺功能低下，甲狀腺腫大，甲狀腺結(jié)節(jié)甚至少數(shù)結(jié)節(jié)癌變，因此HT是臨床醫(yī)師感到棘手的疾病之一。研究發(fā)現(xiàn)HT與甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移均密切相關(guān)[1]。本文從2020年12月至2021年12月，用硒酵母聯(lián)合小金膠囊治療甲狀腺功能異常的HT獲得滿意效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年12月至2021年12月就診于河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院及河南省人民醫(yī)院門診的HT患者180例作為研究對象，按照患者就診時間順序以2∶1的比例隨機(jī)分為觀察組(n=120)和對照組(n=60)。觀察組中男31例，女89例，年齡16～61歲，平均年齡(35.13±3.28)歲，病程6～36個月，平均病程(12±3)個月。對照組中男17例，女43例，年齡14～64歲，平均年齡(34.13±2.26)歲，病程6～36個月，平均病程(12±3)月。2組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批(倫理審批號：HUSOM2020-042)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1)影像學(xué)顯示甲狀腺彌漫性損害并腫大；2)血清甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid Peroxidase Antibody，TPO-Ab)和甲狀腺球蛋白抗體(Thyroglobulin Antibody，TGAb)明顯升高；3)細(xì)針穿刺活檢細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合HT診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)甲狀腺功能異常；3)患者自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)伴有或懷疑并存其他甲狀腺疾病(原發(fā)性甲抗、甲狀腺結(jié)節(jié)等、甲狀腺癌)；2)接受過放射性碘治療；3)甲狀腺手術(shù)史；4)已明確診斷伴有其他自身免疫性疾??；5)妊娠、哺乳期婦女；6)過敏體質(zhì)且經(jīng)常出現(xiàn)過敏反應(yīng)；7)正在參加其他臨床試驗(yàn)或其他臨床試驗(yàn)結(jié)束時間低于6個月；8)3個月內(nèi)接受過免疫調(diào)節(jié)藥物、硒制劑、中藥治療。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)未按規(guī)定服藥、復(fù)診；2)資料不全；3)自愿退出。

1.6 治療方法 觀察組口服小金膠囊(健民藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10970132)，5粒/次，2次/d，硒酵母膠囊(蕪湖華信生物藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052532)，1粒/次，2次/d，服藥時間共計12周。對照組僅口服硒酵母膠囊，用法用量及服藥時間等同觀察組。

1.7 觀察指標(biāo) 2組患者治療前后檢測血清TPO-Ab、TGAb變化；影像學(xué)甲狀腺形態(tài)、大小變化；血清游離三碘甲腺原氨酸(Free Triiodothyronine，F(xiàn)T3)、血清游離甲狀腺素(Free Thyroxine,FT4)、促甲狀腺激素(Thyroid Stimulating Hormone，TSH)變化。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治愈：臨床癥狀消失，血清TPO-Ab、TGAb恢復(fù)正常水平，影像學(xué)(首選彩超)顯示：甲狀腺質(zhì)地、形態(tài)及大小正常；顯效：臨床癥狀消失，血清TPO-Ab、TGA治療后的值小于治療前的二分之一，彩超顯示腫大的甲狀腺各徑線縮小量≥50%；有效：臨床癥狀消失或顯著緩解，血清學(xué)TPO-Ab、TGAb下降且≤30%；彩超顯示甲狀腫大的各徑線縮小量≥30%；無效：臨床癥狀、血清學(xué)、影像學(xué)各項指標(biāo)均未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 血清學(xué)指標(biāo)變化 治療前，2組患者甲狀腺抗體TPOAb、TGAb比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療6周后，甲狀腺抗體TPOAb、TGAb比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療12周后甲狀腺抗體TPOAb、TGAb比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 2組患者治療前、6周、12周后TPOAb、TGAb比較

2.2 甲狀腺影像學(xué)變化 2組患者治療前、中、后，甲狀腺各徑線(彩超測量，mm)左葉、右葉及峽部變化比較：治療前左葉、右葉及峽部數(shù)據(jù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療6周、12周后，左葉、右葉及峽部數(shù)據(jù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前、6周、12周后甲狀腺各經(jīng)線比較

2.3 療效比較 2組患者治療12周后，觀察組總有效率為82.5.%顯著高于對照組56.67%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治愈率：觀察組22.50%，對照組3.33%，觀察組顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。無效率：觀察組17.50%，對照組40.00%，觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。顯效率：觀察組40.83%，對照組31.67%，對照組顯著低于觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。有效率：觀察組191%，對照組21.67%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者臨床療效比較[例(%)]

2.4 甲狀腺功能FT3、FT4、TSH變化 治療前，2組FT3、FT4、TSH值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療6周后，2組FT3、FT4值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；2組TSH值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療12周后，2組FT3、FT4、TSH值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)。治療12周后，觀察組78例甲狀腺功能恢復(fù)正常，占65.00%，對照組11例甲狀腺功能恢復(fù)正常，占18.33%，觀察組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 2組患者治療前、6周、12周后FT3、FT4、TSH比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 2組患者治療期均未出現(xiàn)生命體征異常、肝腎、功能異常、心功能異常、消化道潰瘍及出血傾向。觀察組治療期間發(fā)生上呼吸道感染9例，惡心5例，輕度貧血3例，便秘3例，腹瀉3例，心悸2例，不良事件總發(fā)生率17.1%。對照組治療期間發(fā)生上呼吸道感染5例，惡心3例，心悸2例，便秘2例，腹瀉2例，輕度貧血1例，不良事件總發(fā)生率16.7%。以上不良事件均不影響本病的治療。

3 討論

病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)HT是由遺傳因素、環(huán)境因素等相互作用造成，甲狀腺組織內(nèi)抑制性T淋巴細(xì)胞功能降低，輔助性T淋巴細(xì)胞作用增強(qiáng)，使甲狀腺組織內(nèi)B淋巴細(xì)胞分化產(chǎn)生大量抗甲狀腺抗體，通過抗體依賴性和自然殺傷T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用致使甲狀腺細(xì)胞遭破壞，從而引發(fā)甲狀腺功能異常[2]。HT早期甲狀腺功能稍亢進(jìn)或正常，此階段治療效果相對較好，但是此階段患者癥狀不明顯，不易被患者發(fā)現(xiàn)，因此容易錯過最佳的治療時期。隨著病情進(jìn)一步發(fā)展，可出現(xiàn)甲狀腺功能低下、甲狀腺腫大、甲狀腺結(jié)節(jié)、甚至結(jié)節(jié)癌變。因此治療HT緊抓2個環(huán)節(jié)：1)調(diào)整腦垂體、甲狀腺內(nèi)分泌軸，使其恢復(fù)正常；2)糾正免疫系統(tǒng)紊亂。

小金膠囊方源自清代王洪緒所著《外科證治全生集》中的經(jīng)典方劑小金丹。方中麝香、草烏、乳香、沒藥、地龍、當(dāng)歸、木鱉子、楓香脂、五靈脂、墨炭，諸藥相配，具有疏肝理氣化痰，通絡(luò)活血，消腫散結(jié)的功效，符合中醫(yī)學(xué)根據(jù)其“肝郁脾虛、脾腎陽虛”病機(jī)的辨證施治[2]。研究顯示，小金膠囊可對抗二甲苯、角叉菜膠所致的炎癥反應(yīng)，對免疫系統(tǒng)有一定調(diào)節(jié)作用[3]，可通過調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞亞群1(Th1)、2(Th2)的平衡，下調(diào)甲狀腺自身抗體的水平使甲狀腺功能恢復(fù)正常。

硒酵母膠囊是一種硒元素與酵母結(jié)合物，硒存在于甲狀腺組織細(xì)胞內(nèi)以硒蛋白形式發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，HT的發(fā)生與缺硒元素有關(guān)，硒蛋白中的谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione Peroxidase，GSH-Px)具有抗氧化作用，不僅可清除機(jī)體組織細(xì)胞氧自由基，還可保護(hù)甲狀腺細(xì)胞膜完整性，而硒元素可維持甲狀腺激素合成與代謝，調(diào)節(jié)免疫功能，硒缺乏時會降低GSH-PX抗氧化能力，導(dǎo)致過氧化物質(zhì)損傷甲狀腺細(xì)胞，引發(fā)疾病[4-9]。有研究表明，硒酵母可通增加GSH-Px活性來治療低硒的腫瘤、肝病，療效確切[10-11]。本研究正是利用硒酵母膠囊有效降低了甲狀腺自身抗體水平、氧化應(yīng)激水平，調(diào)節(jié)人體免疫功能，改善甲狀腺功能。

本研究患者治療過程中，觀察組與對照組不良事件發(fā)生率分別為17.1%及16.7%，對不良事件分析發(fā)現(xiàn)，除本研究用藥因素外，環(huán)境、飲食、并發(fā)癥等均與不良反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)，沒有確切證據(jù)表明不良事件的發(fā)生皆是藥物所致。本研究發(fā)現(xiàn)小金膠囊聯(lián)合硒酵母膠囊治療HT，用藥12周療效明顯優(yōu)于6周，治療12后觀察組總效率可達(dá)82.5.%。

綜上所述，小金膠囊聯(lián)合硒酵母膠囊治療HT可消除或減輕臨床癥狀和體征，顯著下調(diào)血清中TPO-Ab、TGAb水平，恢復(fù)甲狀腺功能，改善甲狀腺形態(tài)及結(jié)構(gòu)。本研究顯示小金膠囊聯(lián)合硒酵母膠囊治療功能異常橋本甲狀腺炎臨床療效滿意。