基于數(shù)據(jù)挖掘的沈丕安教授治療干燥綜合征用藥規(guī)律

江春春 孫 鼎 蘇 曉 沈丕安

(1 上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海，200071；2 上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院，上海，200032)

干燥綜合征(Sj?gren Syndrome，SS)以口眼干燥為最常見的臨床癥狀，是一種以外分泌腺高度淋巴細胞浸潤，尤以唾液腺和淚腺為主的自身免疫性疾病[1]。由于SS的病因不明，所以治療藥物的選擇缺乏特異性。沈丕安教授是上海市名中醫(yī)，中華中醫(yī)藥學會風濕病分會副主任委員，中華中醫(yī)藥學會風濕病分會第一屆和第二屆副主任委員，長期致力于中醫(yī)風濕病與免疫病的臨床與科研，經(jīng)驗豐富，在治療干燥綜合征方面有獨特見解與思路[2]。基于中醫(yī)傳承輔助平臺軟件建立的沈丕安教授干燥綜合征門診處方數(shù)據(jù)庫，首先對其治療干燥綜合征門診處方進行了數(shù)據(jù)清理，再統(tǒng)計了中藥的使用頻次，隨后采用復雜系統(tǒng)熵聚類和關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori等數(shù)據(jù)挖掘算法，進一步提取藥物組合和新處方，最終通過綜合分析，探討沈丕安教授用中醫(yī)中藥治療干燥綜合征的規(guī)律和特色。

1 資料與方法

1.1 處方來源與篩選 收集2019年9月至2020年1月沈丕安教授在上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)醫(yī)院臨證的門診處方，按照2002年SS國際診斷標準[3]，以自身抗體(抗SSA或抗SSB)陽性，口干或眼干癥狀3個月以上且唇腺病理活檢淋巴細胞灶1灶及以上者共篩選出78首用于治療干燥綜合征的處方。

1.2 分析平臺 采用“中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)”平臺軟件進行分析，版本號：V2.0.1。

1.3 數(shù)據(jù)錄入及核對 依次在分析平臺中錄入上述經(jīng)篩選后處方中的中藥數(shù)據(jù)。為了確保錄入數(shù)據(jù)的準確性，在錄入完成后，由雙人審核。具體用藥規(guī)律則由分析平臺提供的“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”->“方劑分析”模塊進行數(shù)據(jù)挖掘[4-5]。

1.4 數(shù)據(jù)分析

1.4.1 篩選方劑 在“西醫(yī)疾病”項中查詢“干燥綜合征”，篩選得到78首治療SS的方劑。

1.4.2 藥頻統(tǒng)計 按頻次降序排列干燥綜合征方劑中的所有中藥，并用“頻次統(tǒng)計”功能導出結(jié)果。

1.4.3 分析組方規(guī)律 78首處方共涉及90味中藥。設(shè)置{支持度，置信度}={41，0.9}進行方劑“組方規(guī)律”分析?！坝盟幠Ｊ健睌?shù)據(jù)共2 743條，包含16味核心藥物，包括：北沙參、陳皮、赤芍、莪術(shù)、佛手、甘草、黃芩、金雀根、牡丹皮、南沙參、秦皮、青葙子、忍冬藤、生地黃、香附、香櫞等。通過“用藥頻次統(tǒng)計”發(fā)現(xiàn)這些中藥在處方中出現(xiàn)的概率均超過50%。結(jié)合臨床，考慮到沈教授治療干燥綜合征患者時多用甘草、陳皮、佛手、香櫞、香附等5味理氣藥以和胃，為了重點研究其治療干燥綜合征的組方規(guī)律，將上述理氣和胃藥從各方劑中剔除，并設(shè)置{支持度，置信度}={27，0.9}，對于新得到的藥物組合頻次進行降序排列并提取關(guān)聯(lián)規(guī)則后，重新進行方劑“組方規(guī)律”分析。在處方數(shù)量的規(guī)模約束下，通過調(diào)整預讀參數(shù)并結(jié)合經(jīng)驗判斷，將改進的互信息法中的{相關(guān)度,懲罰度}設(shè)置為{10，6}。方劑中兩兩藥物之間的關(guān)聯(lián)度即可由聚類分析得出。

1.4.4 新方提取 采用改進的互信息法與復雜系統(tǒng)熵聚類算法進行聚類分析(相關(guān)度和懲罰度根據(jù)臨床經(jīng)驗設(shè)置)后，采用無監(jiān)督的熵層次的聚類算法發(fā)現(xiàn)新組方(使用平臺的“提取組合”功能)。在復雜系統(tǒng)熵聚類的層次聚類分析框架下,得出藥物間關(guān)聯(lián)度后將{相關(guān)度,懲罰度}設(shè)置為{10，6}，即可演化出核心藥物組合與候選新處方。

1.5 考察高頻及代表性中藥的使用指征

1.5.1 考察干燥綜合征門診常見問題、關(guān)鍵中藥藥理和中藥的對應關(guān)系 根據(jù)文獻[1，6-7]的記載，結(jié)合沈教授的指導和筆者的跟診體會，總結(jié)干燥綜合征門診常見問題(癥狀、體征、實驗室指標、合并的疾病等)和關(guān)鍵中藥藥理，與1.4.2中的高頻藥物和1.4.4中部分新方中的代表性藥物作對應考察。將沈丕安教授門診中處理的干燥綜合征常見問題、關(guān)鍵中藥藥理和高頻及代表性中藥的對應關(guān)系進行總結(jié)。

1.5.2 繪制綜合網(wǎng)絡圖 采用百度Echarts中的“力導向布局圖”繪制綜合網(wǎng)絡：首先將網(wǎng)絡節(jié)點分成3組，第1組為常見問題節(jié)點，第2組為藥理節(jié)點，第3組為中藥節(jié)點；然后對于第1組與第3組，以其所涉及的中藥藥理數(shù)量為節(jié)點大小，第2組的節(jié)點大小則固定設(shè)置為3；再根據(jù)節(jié)點之間聯(lián)系建立邊，進而繪制綜合網(wǎng)絡圖以更直觀地反映干燥綜合征門診常見問題、關(guān)鍵中藥藥理和中藥三者之間的關(guān)系。在表6的基礎(chǔ)上繪制成干燥綜合征門診常見問題、關(guān)鍵中藥藥理和中藥的綜合網(wǎng)絡關(guān)系圖。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次 78首干燥綜合征處方(除去5味理氣藥后)中使用在25頻次以上的16味中藥，主要包括活血祛瘀藥、補陰藥和清熱藥等3大類，居使用頻次前8位的分別是黃芩、生地黃、忍冬藤、秦皮、金雀根、牡丹皮、莪術(shù)和南沙參。見表1。

2.2 組方規(guī)律——基于關(guān)聯(lián)規(guī)則 統(tǒng)計藥物組合的頻次后，按照降序排序，“生地黃-黃芩”“生地黃-忍冬藤”和“忍冬藤-黃芩”等高頻藥物組合列前3位。見表2。為了繪制核心藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡圖，根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析了所得的16味核心藥物。結(jié)合臨床，將最有意義的關(guān)聯(lián)藥物圈出，其中A區(qū)是補陰藥，B區(qū)是活血祛瘀藥，余均為具有清熱作用的藥物。見圖1。

表2 高頻藥物組合

圖1 核心藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡

2.3 組方規(guī)律——基于熵聚類

2.3.1 藥物間關(guān)聯(lián)度分析——基于改進的互信息法 有22個藥對的關(guān)聯(lián)系數(shù)超過0.02。見表3。

表3 藥物間關(guān)聯(lián)度情況

2.3.2 藥物核心組合分析——基于復雜系統(tǒng)熵聚類 主要核心藥物組合為水牛角-吳茱萸-虎杖、吳茱萸-藿香-雞骨草、青葙子-白芥子-密蒙花、北沙參-炮姜-赤石脂和生地黃-金雀根-牡丹皮等10個，候選新處方為水牛角-虎杖-吳茱萸-高良姜、吳茱萸-黃連-藿香-豆蔻-高良姜-雞骨草和青葙子-密蒙花-白芥子-紫菀等6個。見表4～5。

表4 治療干燥綜合征的核心藥物組合

2.4 中藥使用指征 表6第1行顯示了沈丕安教授對于門診常見問題(包括癥狀、體征、實驗室指標、合并的疾病等)所考慮采用的關(guān)鍵中藥藥理機制。第2行則顯示了沈丕安教授處方中高頻及代表性中藥所具有的藥理作用。

表6 干燥綜合征門診常見問題、關(guān)鍵中藥藥理和中藥的對應關(guān)系

黃芩、生地黃、忍冬藤、秦皮、金雀根、牡丹皮、莪術(shù)和南沙參等頻次居前的藥物均于網(wǎng)絡中密集出現(xiàn)，且已能覆蓋到所有的關(guān)鍵中藥藥理作用，而諸如石膏、蘆根、大青葉、密蒙花、青葙子等則處于藥理網(wǎng)絡圖中相對邊緣的位置。見圖2。

圖2 干燥綜合征門診常見問題、關(guān)鍵中藥藥理和中藥的綜合網(wǎng)絡關(guān)系

3 討論

在總結(jié)沈丕安教授治療干燥綜合征門診處方的過程中，本研究主要使用了關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類算法等數(shù)據(jù)挖掘手段，結(jié)果較好地反映了沈教授的診療經(jīng)驗。

3.1 按“腎虛為本、瘀熱為標”辨病論治干燥綜合征 中醫(yī)歷史上并無干燥綜合征病名，當代關(guān)于SS的病位、病因病機、治療方法等的探討方興未艾[7-15]，而沈丕安教授認為干燥綜合征相當于中醫(yī)“燥痹”范疇，病因病機為風寒濕熱痰瘀毒，經(jīng)脈痹阻，血絡瘀滯，衛(wèi)氣內(nèi)伐，腎陰不足，津液暗耗，本虛標實[16]。而沈教授總結(jié)干燥綜合征的特點為“腎虛為本、瘀熱為標”[17]，提出陰虛精虧是其根本，因虛而瘀、因熱而瘀是發(fā)生本病的關(guān)鍵所在，屬本虛標實之證[18]，本研究發(fā)現(xiàn)高頻藥物即分為補陰藥、活血祛瘀藥和清熱藥等3大類。

具體用藥中，生地黃偏于補腎治本，各類清熱藥和活血化瘀藥則偏于治標緩解癥狀。本研究發(fā)現(xiàn)，生地黃位于關(guān)聯(lián)藥物的網(wǎng)絡圖中心。該藥甘寒，歸心、肝、腎經(jīng)，不僅能與A區(qū)的南北沙參、蘆根等一起養(yǎng)陰生津，而且還能清熱涼血，全面解決“虛”“熱”“瘀”的問題，故在沈教授治療干燥綜合征的經(jīng)驗方“生蘆潤燥湯”中作為君藥。緊鄰生地黃的黃芩、秦皮和忍冬藤均具有清熱作用。其中黃芩清上焦熱邪，佐生地黃以治療口干、眼干、腮腺炎等，又能清肺熱止咳；秦皮清熱燥濕、明目，為沈教授治療眼干的經(jīng)驗方“秦皮密蒙花湯”中的主要藥物；忍冬藤清化風濕，有助于治療關(guān)節(jié)炎，還可與石膏、羌活等其他藥物配伍，合用“紅斑湯”“羌活生地湯”等沈教授的經(jīng)驗方，從而綜合處理多種疾病。B區(qū)的活血祛瘀藥各有所長：牡丹皮、赤芍、郁金性涼，伍生地黃以涼血化瘀，是抗血管炎的首選中藥；莪術(shù)性溫，破血化瘀之力強，最擅長抗栓；金雀根能通絡，還有助于改善失眠。

3.2 結(jié)合現(xiàn)代藥理取舍藥物 當代中醫(yī)在專方辨病論治風濕免疫病的基礎(chǔ)上，多精選既符合傳統(tǒng)性味歸經(jīng)理論，又具有抗炎、免疫抑制等藥理作用的單味中藥[19]。沈丕安教授臨證時尤其重視結(jié)合現(xiàn)代藥理，選取能夠治本的特效藥，舍棄可能加重病情的治標藥。例如因為生地黃既能使亢進的體液免疫下降從而調(diào)節(jié)免疫治本[6]，又能促進唾液分泌治標，故沈老常重用生地黃為門診處方的君藥，伍以藥理證實具有良好抗炎作用的黃芩、秦皮等[20-21]。而天花粉、西洋參等雖可養(yǎng)陰生津治標，但因其能提高體液免疫，長期使用可能反而加重病情，故沈教授在臨證時從未使用。本研究所得的圖2顯示黃芩、生地黃、忍冬藤等頻次居前的藥物均于網(wǎng)絡中密集出現(xiàn)，且已能覆蓋到所有的關(guān)鍵中藥藥理作用，而諸如石膏、蘆根、大青葉等則處于藥理網(wǎng)絡圖中相對邊緣的位置，屬于沈教授治療干燥綜合征的特色用藥，反映了其在臨證加減時也多結(jié)合現(xiàn)代中藥藥理，其中經(jīng)驗值得進一步挖掘。例如本研究發(fā)現(xiàn)3號新方“青葙子-密蒙花-白芥子-紫菀”與6號新方“木瓜-南沙參-大青葉-關(guān)白附-柴胡”，結(jié)合起來看具有治療眼炎、腮腺炎、關(guān)節(jié)炎、肺損害等多重功效，適合存在這些問題的干燥綜合征患者。當然，因為收集的樣本量有限和門診患者病情相對較輕等原因，所以本研究未能全面反映沈教授處理干燥綜合征相關(guān)的發(fā)熱、激素撤減、合并甲狀腺疾病等問題的經(jīng)驗，有待收集更多處方以便進一步挖掘數(shù)據(jù)。

3.3 顧護腸胃，慎用香燥 因為一方面部分干燥綜合征患者以消化道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，還有的患者有“上干下泄”的表現(xiàn)(即上面口眼干，下面腹瀉)，另一方面養(yǎng)陰藥、清熱藥不僅易傷胃氣，而且易致滑腸，所以沈教授臨床特別重視顧護腸胃。首先，除了用甘草、陳皮、佛手、香櫞、香附等5味理氣藥和胃以外，還常選用吳茱萸、黃連、藿香、豆蔻和高良姜等，如2號新方所示。其中吳茱萸配黃連即“左金丸”，與高良姜一起緩解胃痛，藿香、豆蔻多用于胃脘脹悶的患者。不過，因為豆蔻香燥傷津，應謹慎使用。其次，對于本就瀉泄或因藥滑腸的患者，沈教授多用經(jīng)驗方“固陽止瀉湯”處理，核心藥物包括炮姜、石榴皮、赤石脂和芡實等，可為表5的4號新方所反映。

表5 治療干燥綜合征的候選新處方

采取中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)平臺進行數(shù)據(jù)挖掘后，沈丕安教授治療干燥綜合征的用藥規(guī)律得到了更客觀的呈現(xiàn)，較以往統(tǒng)計學研究和傳統(tǒng)醫(yī)案整理方法所得結(jié)論更為全面，可以為傳承和深入挖掘沈丕安教授治療干燥綜合征的經(jīng)驗提供新的參考。