中藥飲片治療乳腺癌的用藥規(guī)律

方 麗 朱曉丹 鮑 靜 袁曉航 胡敏敏

(1 無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，無(wú)錫，214000；2 無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，無(wú)錫，214000)

全球前10種常見(jiàn)癌癥中，乳腺癌新增病例排列第2位，死亡人數(shù)中排列第5位[1]。在我國(guó)，乳腺癌在前10位惡性腫瘤發(fā)病中排名第5位，年齡結(jié)構(gòu)呈年輕化趨勢(shì)[2]。當(dāng)今社會(huì)癌癥治療理念是以患者為中心、謀求最好的生命質(zhì)量。中醫(yī)治療則強(qiáng)調(diào)整體觀念，以減輕患者癥狀、痛苦，改善生命質(zhì)量、延長(zhǎng)生命，帶瘤生存。中藥能顯著抑制乳腺癌生長(zhǎng)、防止腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、逆轉(zhuǎn)耐藥性、調(diào)節(jié)免疫功能及防治腫瘤治療藥物所致的不良反應(yīng)[3-8]。因此，接受中醫(yī)藥治療癌癥的患者顯著增加。中醫(yī)藥治療是我院腫瘤科重要的治療手段之一。本研究中醫(yī)藥治療的乳腺癌患者中藥處方的用藥規(guī)律，以期為臨床應(yīng)用提供啟示。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 查閱醫(yī)院信息系統(tǒng)(Hospital Information System，HIS)，選取2017年1月1日至2019年12月31日無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤門(mén)診使用中藥飲片治療乳腺癌的患者處方，共篩選出有效處方2 569張。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 臨床診斷明確為乳腺癌；乳腺癌患者的年齡、性別、腫瘤分析、病理分型不限；中藥湯劑內(nèi)服；處方信息完整，有明確的藥物組成及劑量。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 處方僅為中成藥或外用藥；重復(fù)處方；膏方處方。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范與數(shù)據(jù)庫(kù)的建立 將中藥根據(jù)《中藥學(xué)》進(jìn)行分類(lèi)；將中藥名稱(chēng)根據(jù)2015版《中華人民共和國(guó)藥典》與《中藥大辭典》進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一；同種中藥通過(guò)不同炮制方法所得者區(qū)別錄入；運(yùn)用SQL軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.5 數(shù)據(jù)分析 本研究運(yùn)用SQL軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，統(tǒng)計(jì)患者的年齡、性別、中藥飲片使用頻次、頻率。運(yùn)用IBM SPSS Statistics 21軟件對(duì)高頻次藥物進(jìn)行聚類(lèi)分析及因子分析。聚類(lèi)分析圖中橫軸代表藥味之間的距離，縱軸表示相應(yīng)的中藥變量，根據(jù)距離遠(yuǎn)近判斷中藥集群同質(zhì)性關(guān)系。經(jīng)KMO統(tǒng)計(jì)量=0.838，球形檢驗(yàn)Approx.Chi-Square=7 590.63，df=300單側(cè)P等于0.000，可知各中藥取值之間有依賴(lài)性，且適用于因子分析。設(shè)置特征值大于1。通過(guò)因子分析，應(yīng)用少數(shù)公因子描述多個(gè)指標(biāo)間的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌患者年齡及性別分布 2 569張?zhí)幏街心?5例(0.97%)，女2 544例(99.03%)。40歲及以下118例(4.59%)；41～50歲589例(22.93%)；51～60歲864例(33.63%)；61～70歲730例(28.42%)；71～80歲219例(8.52%)；81歲以上49例(1.91%)。

2.2 治療腫瘤常用中藥飲片用藥頻次及用量統(tǒng)計(jì) 對(duì)2 569張中藥飲片處方中398種中藥飲片進(jìn)行用藥頻次及用量分析。由于甘草調(diào)和諸藥，統(tǒng)計(jì)頻次時(shí)將甘草除外。品種依次是炒白術(shù)、陳皮、茯苓、姜半夏、煅牡蠣。見(jiàn)表1。用藥頻次高的藥物主要是補(bǔ)虛藥和清熱藥。見(jiàn)表2。

表1 乳腺癌中藥處方使用頻次前50位中藥排序

2.3 處方高頻中藥因子分析 碎石圖提示可提取7個(gè)公因子，累計(jì)貢獻(xiàn)率58.68。見(jiàn)圖1。將最小值設(shè)置為0.3，此時(shí)公因子情況見(jiàn)圖2。根據(jù)載荷系數(shù)大于0.3的原則，提出7組影響乳腺癌治療的不同藥物組合因子，提取結(jié)果見(jiàn)表4。如所示公因子在成分F1上載荷值由高到低為煅牡蠣(0.742)、煅龍骨(0.776)、酸棗仁(0.741)、蜜遠(yuǎn)志(0.647)、牛膝(0.550)、片姜黃(0.510)、知母(0.498)、巴戟天(0.437)、合歡皮(0.417)、陳皮(0.334)。

表4 乳腺癌中藥處方公因子分析

圖1 乳腺癌中藥處方因子分析碎石圖

圖2 乳腺癌中藥處方因子分析旋轉(zhuǎn)載荷圖

2.4 處方高頻中藥聚類(lèi)分析 對(duì)使用排名前25的高頻中藥進(jìn)行聚類(lèi)分析，得出樹(shù)狀聚類(lèi)分析見(jiàn)圖3。樹(shù)狀圖中藥聚類(lèi)關(guān)系大致歸為6類(lèi)，C1：養(yǎng)心重鎮(zhèn)安神；C2：清熱養(yǎng)陰，活血化瘀；C3：解郁安神，活血補(bǔ)血；C4：清熱解毒、活血祛瘀；C5：益氣健脾、祛濕化痰；C6：清熱解毒、散結(jié)消腫。詳細(xì)藥物分組見(jiàn)表5。

表5 乳腺癌中藥處方聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖中藥分類(lèi)

圖3 乳腺癌中藥處方聚類(lèi)分析

表3 乳腺癌中藥處方藥物類(lèi)別頻次

3 討論

3.1 年齡性別分布 本研究結(jié)果顯示，乳腺癌惡性腫瘤患者女性為主，40歲以下發(fā)病率較低，41歲以上開(kāi)始快速上升，71歲以上發(fā)病率降低?？紤]40～60歲年齡段的女性正處于雌激素分泌旺盛期，刺激乳腺細(xì)胞的不斷增殖，DNA復(fù)制過(guò)程中出現(xiàn)錯(cuò)誤導(dǎo)致癌變[9]。

3.2 高頻藥物及功效分析 藥物使用頻率方面，炒白術(shù)、陳皮、茯苓、姜半夏、煅牡蠣排名前5位。白術(shù)是應(yīng)用最多的一味，能健脾益氣、燥濕利水?，F(xiàn)代藥理研究也佐證白術(shù)有抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移增殖的作用[3]。陳皮能理氣健脾、燥濕化痰，研究表明陳皮對(duì)乳腺癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)錄活性有抑制作用[10-11]，從而起到抗腫瘤的作用。茯苓利水滲濕、健脾、寧心。胡康等[12]從茯苓中成功分離出具有抑制乳腺癌細(xì)胞遷移的茯苓多糖;江薇[13]發(fā)現(xiàn)茯苓酸通過(guò)激活多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231凋亡。

在藥物分類(lèi)方面，補(bǔ)虛藥排名第1位(占總使用頻次21.18%)，清熱藥排名第2位(占總使用頻次18.42%)，化濕藥、化痰止咳藥、活血化瘀藥、理氣藥緊排其后。中醫(yī)認(rèn)為乳腺癌發(fā)病以正氣虧虛為本，氣滯血瘀、痰凝毒滯為標(biāo)[14]。故乳腺癌治療時(shí)補(bǔ)虛藥可以扶正固本，同時(shí)配以清熱藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥等，達(dá)到扶正祛邪、延緩病情進(jìn)展。

3.3 因子分析及聚類(lèi)分析 醒脾開(kāi)胃：《外科大成》載：“乳房屬足陽(yáng)明胃經(jīng)?！逼⑽甘軗p，氣血不暢，痰留瘀阻，日積成核，癌腫易生，踞于乳房，則成乳腺癌[15]。我院名老中醫(yī)趙景芳認(rèn)為，患者乳腺癌患者的病機(jī)關(guān)節(jié)點(diǎn)是中焦脾胃，正邪交爭(zhēng)的關(guān)節(jié)點(diǎn)中，正虛者在于氣機(jī)失調(diào)，其邪實(shí)在于痰濕化生[16]。因此，治療上應(yīng)著眼脾胃，調(diào)整氣機(jī)，祛濕化痰。因子分析結(jié)果：炒白術(shù)、陳皮、茯苓、姜半夏、煅牡蠣、茯神、炒白芍、黨參在F2上載荷最高，該組藥物由六君子湯加味而成，具有益氣健脾，行氣化痰的功效；炒白術(shù)、陳皮、炒白芍、片姜黃、浙貝母、防風(fēng)、黃芩在F3上載荷最高，具有理氣健脾、清熱化痰的功效。聚類(lèi)分析結(jié)果：C5炒白術(shù)、陳皮、姜半夏、茯苓，益氣健脾、祛濕化痰。乳腺癌治療時(shí)固護(hù)脾胃，脾胃功能逐漸加強(qiáng)，則氣血生化有源，疾病預(yù)后良好。

扶正祛邪：我院名老中醫(yī)尤建良教授認(rèn)為惡性乳腺癌為惡毒蘊(yùn)積所致，日久必生邪火，即所謂“痞積之處，必有伏陽(yáng)”。所以清熱解毒藥為必用，同時(shí)配合臨床辨證應(yīng)用[17]。聚類(lèi)分析可知：C2知母、生地黃、牡丹皮，滋陰清熱、活血化瘀；C4片姜黃、蜜遠(yuǎn)志、巴戟天、牛膝、防風(fēng)、黃芩、浙貝母、川芎，補(bǔ)益肝腎、清熱解毒、活血祛瘀、安神C6夏枯草、半枝蓮，清熱解毒、散結(jié)消腫。現(xiàn)代研究報(bào)道，黃芩抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移增殖、誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡；牡丹皮(丹皮酚)、夏枯草、姜黃(姜黃素)等對(duì)乳腺癌具有明顯治療作用[3]。

疏肝理氣：中醫(yī)認(rèn)為肝氣郁結(jié)，則可致氣血失調(diào)，痰氣凝結(jié)，日久則成核成巖，故易出現(xiàn)乳房病證[18-19]。乳腺癌患者知曉患病后難免會(huì)焦慮恐懼，手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療等現(xiàn)代治療會(huì)使患者身心遭受雙重打擊，以致出現(xiàn)焦慮抑郁、失眠、心慌、乏力、消瘦等癥狀。同時(shí)內(nèi)分泌治療也使患者出現(xiàn)性情急躁、汗出、失眠多夢(mèng)等陰虛內(nèi)熱證。乳腺癌患者以氣郁質(zhì)、陰虛質(zhì)2種體質(zhì)多，是其主要體質(zhì)類(lèi)型[20]。聚類(lèi)分析結(jié)果：C1煅牡蠣、煅龍骨、酸棗仁、茯神，養(yǎng)心益肝、重鎮(zhèn)、安神；C3合歡皮、黨參，補(bǔ)血活血、解郁安神。因子分析結(jié)果F1中煅牡蠣、煅龍骨、知母、巴戟天、陳皮、酸棗仁、牛膝、片姜黃、合歡皮、蜜遠(yuǎn)志，諸藥合用，補(bǔ)腎虛、清虛熱、散肝郁、和脾胃、安神，共奏益腎柔肝、養(yǎng)血健脾、滋陰清熱、消腫抗癌之功。

綜上所述，本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)乳腺癌患者中藥飲片的用藥進(jìn)行分析，挖掘得到高頻藥物及潛在的遣方用藥規(guī)律。該用藥規(guī)律也反映了乳腺癌的發(fā)病與沖任失調(diào)、肝脾腎功能異常最為密切。因此，乳腺癌治療中治本以扶正補(bǔ)虛，疏肝補(bǔ)腎、益胃健脾，治標(biāo)以清熱解毒、祛痰化痰、祛瘀通絡(luò)。本研究均來(lái)自我院腫瘤科，存在選擇性偏倚的影響。此外，本研究未對(duì)患者的治療效果進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)，在今后的工作中將結(jié)合臨床療效全面評(píng)估質(zhì)優(yōu)抗腫瘤中藥處方的組方規(guī)律。但本研究應(yīng)用因子分析、聚類(lèi)分析，對(duì)臨床經(jīng)驗(yàn)用藥治療的挖掘，促進(jìn)臨床合理用藥有一定的參考。