基于數(shù)據(jù)挖掘探討中醫(yī)外治法預防病毒性肺炎的用藥規(guī)律

關(guān)媛媛 郝 陽 王泓午 田春穎 孫 璇 王東軍 田之魁

(1 天津中醫(yī)藥大學研究生院，天津,301617; 2 天津市第一中心醫(yī)院中醫(yī)科,天津,300270; 3 天津中醫(yī)藥大學健康科學與工程學院，天津,301617)

病毒性肺炎是由病毒引起的下呼吸系統(tǒng)疾病，具有高致病性、傳染性、流行性，多發(fā)于冬春季節(jié)，傳播途徑為通過空氣飛沫或氣溶膠傳播，可呈散發(fā)或暴發(fā)，癥狀多見發(fā)熱、咳嗽、咯痰、喘憋，乏力、四肢酸痛等癥狀[1]。根據(jù)患者年齡、慢性基礎(chǔ)疾病、病毒種類不同病情輕重表現(xiàn)不同，老年人并且有慢性心肺功能障礙的人群病情表現(xiàn)較危重[2]。傳染性極強的病毒性肺炎如果防控不及時會對社會的安定及經(jīng)濟發(fā)展造成重大影響，并構(gòu)成重大的公共衛(wèi)生事件。中醫(yī)學將本病歸于疫病范疇，預防疫病思想最早見于《周易·下經(jīng)·既濟卦》中“君子以思患而豫防之”[3]。中醫(yī)對疾病的預防思想有悠久的歷史，積累了具有中醫(yī)特色的豐富經(jīng)驗與治療方法。其中中醫(yī)外治法是中醫(yī)學治療疫病一種獨具特色的治療方法，它可以通過在人體體表、孔竅、穴位施以相應(yīng)藥物，調(diào)節(jié)機體功能來治療五臟六腑的疾病[4]。中醫(yī)外治法具有簡、便、效、廉，不良反應(yīng)少等特色，因而廣泛應(yīng)用于疫病防治。針對中醫(yī)外治法具有預防相關(guān)疾病，調(diào)節(jié)臟腑功能，特別是對病毒性肺炎的預防作用[5-6]，本研究搜集公開發(fā)行期刊文獻用于預防病毒性肺炎或疫病和各地政府部門、中醫(yī)院、學術(shù)流派、名醫(yī)經(jīng)驗應(yīng)用于新型冠狀病毒肺炎的中醫(yī)外治方，運用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法對文獻數(shù)據(jù)進行挖掘，以探索出中醫(yī)外治方在病毒肺炎上預防核心用藥及配伍規(guī)律特點，為新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)外治方篩選、合理組方提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻數(shù)據(jù)來源 對國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國醫(yī)學生物文獻數(shù)據(jù)庫(China Biology Medicine Database，CBM)、中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database，CSPD)及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database，CCD)、EMBASE(Excerpt Medica Database)、Pubmed數(shù)據(jù)庫進行主題詞檢索。

1.2 檢索策略 檢索式為“疫病”或“病毒性肺炎”或“疫癘”或“抗病毒”并且“中醫(yī)外治”，“flu OR antiviral”AND“External treatment of Chinese medicine”檢索時間為建庫至2020年2月。我國各地區(qū)、衛(wèi)健委、中醫(yī)藥管理局、中醫(yī)院、學術(shù)流派、名醫(yī)經(jīng)驗中中醫(yī)藥新型冠狀病毒性肺炎干預方案中涉及中藥外治法的預防方。

1.3 納入標準 選取采用中醫(yī)外治法對病毒性肺炎和針對抗病毒進行臨床研究的期刊、會議和學位論文；并且檢索新型冠狀病毒肺炎2019年12月31日至2020年2月18日，若其內(nèi)容雷同或經(jīng)判斷為同一研究者，選擇文獻資料較完整和全面中醫(yī)外治方組成明確的文獻，中藥名稱符合2006年出版的《中藥大辭典》中命名，或者在新世紀規(guī)劃教材《中藥學》中可檢索;其中藥功效明確或臨床允許使用。

1.4 排除標準 文獻研究類型為綜述類或非醫(yī)療衛(wèi)生研究類，如文摘、科普類等；主要研究中醫(yī)外治法應(yīng)用于非病毒感染者；外治方中藥物名稱在《中藥學》或2006年出版的《中藥大辭典》中無法查詢。

1.5 數(shù)據(jù)的標準化與數(shù)據(jù)庫建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 對納入文獻中中醫(yī)外治中藥使用Excel錄入并建立數(shù)據(jù)庫，應(yīng)用軟件SPSS.22.0、IBM SPSS Modeler 18對數(shù)據(jù)進行描述性分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則及聚類分析。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 對文獻中中藥名稱按照《中藥大辭典》和《中藥學》進行規(guī)范化合并，如艾草、艾蒿。統(tǒng)一中藥名為艾葉。

1.6 數(shù)據(jù)分析

1.6.1 描述性統(tǒng)計 使用Excel 2010對中醫(yī)外治中藥組成、使用方法、中藥性味歸經(jīng)進行描述性統(tǒng)計。2人分別單獨進行數(shù)據(jù)錄入，如產(chǎn)生分歧由上一級人員進行決斷。使用SPSS 22.0對所用文獻中中醫(yī)外治方的中藥頻次進行統(tǒng)計。

1.6.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則 對Excel數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)進行頻次分析，將藥物使用頻次較高的藥物應(yīng)用IBM SPSS Modeler 18進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。關(guān)聯(lián)規(guī)則屬于無監(jiān)督的機器學習方法廣泛用于知識發(fā)現(xiàn)，在中醫(yī)藥研究中較為適宜。選取Apriori算法(挖掘布爾關(guān)聯(lián)規(guī)則頻繁項集的算法)，最低支持度設(shè)置為10%，最小置信度80%，最大前項為5，進行二階、三階中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

1.6.3 聚類分析 為探索數(shù)據(jù)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，并具有全面性和客觀性，將分析對象的集合分組為由相似的多個對象組成的分類進行分析，應(yīng)用SPSS 22.0軟件對頻數(shù)≥6的14味中藥進行聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)外治方篩選結(jié)果及納入藥物分析 共檢索到CNKI 47篇、CCD 107篇、CSPD 341篇、CBM 32篇、EMBASE(embase.com)0篇、Pubmed 1篇。將所有文獻納入數(shù)據(jù)庫進行合并，經(jīng)查重后余142篇，按照本文的納入和排除標準剔除數(shù)據(jù)文獻78篇，綜述、文摘、科普類18篇，其中24個省、自治區(qū)和直轄市相關(guān)部門先后發(fā)表了新型冠狀病毒感染肺炎中醫(yī)藥防治方案。其中3省(河北、甘肅、福建)依據(jù)本地的實際情況制定了相關(guān)中醫(yī)外治方，3位專家提出新型冠狀病毒疫情預防中醫(yī)外治法個人見解[7]。最終得到45首中醫(yī)外治方進行數(shù)據(jù)研究。

2.2 藥物頻次統(tǒng)計 在45首納入的中醫(yī)外治方中，共使用藥物64味，其中出現(xiàn)頻次最高的14味藥物包括藿香、艾葉、蒼術(shù)、冰片、佩蘭、山柰、薄荷、薄荷、肉桂、荊芥、雄黃、白芷、防風、金銀花、茴香。排在前2位的藥物分別是藿香、艾葉，分別使用28次與21次。見表1。

表1 藥物頻次(≥6)

2.3 藥物聚類分析 最終選取2類藥物，Ⅰ類肉桂、山柰、艾葉、蒼術(shù)、藿香；Ⅱ類薄荷、佩蘭、防風、金銀花、白芷、雄黃、茴香、荊芥、冰片。見圖2。

圖1 中醫(yī)外治法預防病毒性肺炎藥物聚類分析

2.4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)分析顯示，關(guān)系配伍較強的有白芷-防風-雄黃和金銀花-白芷-荊芥。二階關(guān)聯(lián)規(guī)則發(fā)現(xiàn)共有14個，按支持度從高到低排序，最高的是藿香→艾葉，顯示支持度為46.667%，置信度為85.714%。見圖2。對支持度排序前14的藥對進行描述統(tǒng)計見表2。三階關(guān)聯(lián)規(guī)則共34個，同樣按支持度從高到低排，最高的是山柰→肉桂+艾葉，其支持度為26.667%，置信度為83.333%。支持度排序為前20的結(jié)果見表3。

圖2 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)

表2 高頻藥物二階關(guān)聯(lián)規(guī)則(%)

3 討論

常見引發(fā)病毒性肺炎的病毒有呼吸道合胞病毒、腺病毒、甲型和乙型流感病毒、嚴重急性呼吸綜合征病毒、中東呼吸綜合征病毒、還有近期引發(fā)全球性公共衛(wèi)生事件的2019新型冠狀病毒[8]。它們具有的特征，如傳染性強、從傳染源到宿主之間可以有多種途徑傳播，如空氣傳播、直接接觸傳播和間接接觸傳播等，易感因素多樣化、四季均可發(fā)病，冬春季節(jié)多見，西醫(yī)缺乏特效藥，疫苗的接種可以有效降低發(fā)病率、死亡率，對預防流感有著重要意義，但由于病毒易產(chǎn)生變異，使疫苗普及產(chǎn)生極大制約因素。病毒感染人體后,可以誘發(fā)細胞因子風暴,導致全身炎癥反應(yīng),嚴重者可出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、休克或多臟器功能衰竭,后續(xù)引起的肝損害、心肌損害、腎損害往往影響患者預后[9]。

預防思想是中醫(yī)學的精髓，中醫(yī)藥預防病毒感染性疾病歷史久遠，《黃帝內(nèi)經(jīng)》從整體觀出發(fā)，提出“圣人不治已病治未病”，突出預防為主的思想[10]。《備急千金要方》中載有赤小豆丸方、雄黃散、太乙流金散等多個防疫藥方[11]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥預防病毒性肺炎的臨床療效得到肯定，同時在臨床上也得到了一定的推廣[12-14]。本研究對中醫(yī)外治法預防病毒性肺炎的研究進行分析，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代中醫(yī)外治法預防病毒性肺炎使用方法多采用佩戴香囊、熏蒸法，應(yīng)用藥物主要以芳香辛散、辟穢解毒為主。納入中藥外治法中藥組成出現(xiàn)頻次最高的14味藥物有藿香、艾葉、蒼術(shù)、冰片、佩蘭、山柰、薄荷、肉桂、荊芥、雄黃、白芷、防風、金銀花、茴香。從高頻藥物可知中醫(yī)在預防病毒性肺炎主要從辟穢除濕，解表清熱入手，對高頻藥物進行聚類分析能夠發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，具有全面性和客觀性的特征。結(jié)合中醫(yī)治未病理論和病毒性肺炎，最終將挖掘結(jié)果分為2個類方。其中Ⅰ類為芳香開竅、辟穢解毒、鎮(zhèn)心安神類藥物，Ⅱ類為解表清熱、除濕祛痰類藥物。綜合以上2類藥物的特性，中醫(yī)外治法在預防病毒性肺炎上重視“天地人”整體觀念，注重表里分傳、六經(jīng)傳變規(guī)律，肉桂、山柰、艾葉、蒼術(shù)、藿香、茴香歸脾、胃經(jīng)，薄荷、佩蘭、防風、金銀花、白芷、雄黃、荊芥、冰片歸肺經(jīng)。所以從藥物歸經(jīng)上來說是以肺經(jīng)為主，同時重視脾胃兩經(jīng)?？梢钥闯鲋嗅t(yī)學對病毒性肺炎的認識不斷深入，使用芳香祛穢藥物驅(qū)除病邪，保護人體正氣；同時應(yīng)用藥物芳香化濁功效，散寒燥濕作用，運化中焦，祛濕。入肺經(jīng)，宣發(fā)肅降，調(diào)暢氣機，調(diào)和營衛(wèi)，固護衛(wèi)氣，使邪不可干。諸藥共用，芳香辟穢化濁，燥濕除濕，充分體現(xiàn)對疫癘邪氣夾濕病邪的預防作用。

對高頻中醫(yī)外治藥物進行二階和三階的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析探究藥物配伍規(guī)律，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)外治方預防病毒性肺炎中的常用藥對和角藥。從二階關(guān)聯(lián)結(jié)果來看，支持度較高的藥對有藿香-艾葉、藿香-蒼術(shù)、艾葉-山柰、藿香-山柰、藿香-佩蘭。而在三階關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果中，支持度最高的前3項均為在肉桂-山柰的基礎(chǔ)上進行配伍，分別為藿香、艾葉，與二階關(guān)聯(lián)規(guī)則的結(jié)果一致。關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果提示，在預防病毒性肺炎中藥外治法藥物組成使用以山藿香、艾葉、蒼術(shù)、佩蘭、山柰、肉桂為主，再結(jié)合地域、氣候等因素加減藥物時臨床效果較好?，F(xiàn)代藥理研究表明，藿香含有揮發(fā)油、黃酮、生物堿等化學成分，其主要含有的揮發(fā)油成分能有效抗炎、鎮(zhèn)痛、抗菌、調(diào)節(jié)免疫、抗病毒[15]。艾葉中萜類、黃酮、芳香酸(醛)類物質(zhì)及蒼術(shù)、山柰、佩蘭中的揮發(fā)油成分對細菌、真菌和病毒均有明顯抑制作用[16-17]。病毒性肺炎病毒種類多樣，在軀體方面表現(xiàn)癥狀多樣，但其侵襲人體途徑明確[18]，使用中醫(yī)預防思想抵御病毒侵襲仍有藥物規(guī)律可循。

縱觀歷史古籍收錄的預防疫病外用方劑眾多，其代表性著作葛洪的《肘后備急方》運用麝香、雌黃、朱砂等為主的太乙流金方和虎頭殺鬼方、劉奎《松峰說疫》中避瘟丹、神圣避瘟丹、避瘟殺鬼丸等均是疫病外治預防代表方[19]，但受限于方中藥物毒性及安全性問題，未在現(xiàn)代臨床應(yīng)用。中醫(yī)外治疫病劑型多樣，多見懸掛、佩戴、燒熏、點眼、塞鼻、取嚏、吹藥、洗浴、涂搽等[20]，中醫(yī)外治方法對于預防病毒性肺炎、阻斷病毒傳播應(yīng)用具有前景廣闊，有利于打破臨證用藥格局，探索多種抗病防病方法，提升對突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)對能力，使中醫(yī)學在現(xiàn)代疫情中得到充分發(fā)揮，普及到個人、家庭、社區(qū)，從基層共筑防疫防線。