普瑞巴林聯(lián)合加巴噴丁或拉莫三嗪治療脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的臨床效果

張明　陶濤　張兆波　夏玲　梁立超

[摘要]目的 探討普瑞巴林聯(lián)合加巴噴丁或拉莫三嗪治療脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的臨床效果。方法 選取2015年11月～2018年11月我院收治的75例脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B與C組，每組各25例，C組出組1例，因此C組進(jìn)入結(jié)果分析的為24例。A組給予普瑞巴林口服，B組給予普瑞巴林聯(lián)合加巴噴丁口服，C組給予普瑞巴林聯(lián)合拉莫三嗪口服。比較三組的疼痛數(shù)字分級(jí)量表（NRS）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分、NRS和HAMD評(píng)分差值及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 三組治療后的NRS、HAMD評(píng)分低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;B、C組治療后的NRS、HAMD評(píng)分低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。B、C組的NRS評(píng)分差值高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;C組的HAMD評(píng)分差值高于A、B組，B組的HAMD評(píng)分差值高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。三組的乏力、頭暈、嗜睡、周圍性水腫及皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 對(duì)脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的治療，普瑞巴林聯(lián)合加巴噴丁或拉莫三嗪的治療效果優(yōu)于單藥普瑞巴林，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]神經(jīng)病理性疼痛;脊髓損傷;藥物治療;臨床效果

[中圖分類號(hào)] R744? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）11（a）-0065-04

Clinical effect of Pregabalin combined with Gabapentin or Lamotrigine in the treatment of neuropathic pain after spinal cord injury

ZHANG Ming1? ?TAO Tao2? ?ZHANG Zhao-bo1? ?XIA Ling1? ?LIANG Li-chao1

1. Department of Rehabilitation Medicine， Shandong Zibo Central Hospital， Shandong Province， Zibo? ?255000， China; 2. Department of Gastroenterology， Shandong Zibo Central Hospital， Shandong Province， Zibo? ?255000， China

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Pregabalin combined with Gabapentin or Lamotrigine in the treatment of neuropathic pain after spinal cord injury. Methods A total of 75 patients with neuropathic pain after spinal cord injury admitted to our hospital from November 2015 to November 2018 were selected as the research objects， they were divided into group A， group B and group C， 25 cases in each group， according to the random number table method， 1 case in group C， so group C entered the result analysis for 24 cases. Group A was treated with Pregabalin， group B with Pregabalin and Gabapentin， and group C with Pregabalin and Lamotrigine. The scores of numerical rating scale （NRS）， Hamilton depression scale （HAMD）， difference value of NRS and HAMD scores， the incidence of adverse reactions were compared among the three groups. Results The scores of NRS and HAMD in the three groups were lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. The scores of NRS and HAMD in group B and C were lower than those in group A， the differences were statistically significant （P<0.05）. The difference value of NRS scores in group B and C were higher than those in group A， the differences were statistically significant （P<0.05）. The difference value of HAMD score in group C was higher than that in group A and B， the difference value of HAMD score in group B was higher than that in group A， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of adverse reactions such as fatigue， dizziness， lethargy， peripheral edema and rash in the three groups （P>0.05）. Conclusion For the treatment of neuropathic pain after spinal cord injury， Pregabalin combined with Gabapentin or Lamotrigine is superior to single-agent pregabalin， which is worthy of clinical application.

[Key words] Neuropathic pain; Spinal cord injury; Drug treatment; Clinical effect

脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛[1]十分常見，常于脊髓損傷后半年內(nèi)發(fā)生。疼痛難以控制，給患者的身體、心理和生活帶來(lái)了嚴(yán)重的負(fù)面影響。目前藥物治療仍是臨床主要治療手段，為大多數(shù)患者所接受。本研究旨在探討普瑞巴林聯(lián)合加巴噴丁或拉莫三嗪治療脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年11月～2018年11月我院收治的75例脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B與C組，每組各25例，C組出組1例，因此C組進(jìn)入結(jié)果分析的為24例。A組中，男18例，女7例;平均年齡（52.80±16.50）歲;平均病程（4.68±1.83）個(gè)月。B組中，男19例，女6例;平均年齡（53.40±12.29）歲;平均病程（4.45±1.50）個(gè)月。C組中，男19例，女5例;平均年齡（54.12±12.28）歲;平均病程（4.63±1.41）個(gè)月。三組患者的性別、年齡和病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2011年脊髓損傷神經(jīng)學(xué)分類國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)[2]者;②存在損傷平面或損傷平面以下，與脊髓損傷相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛者[1];③能準(zhǔn)確表達(dá)自身感覺，無(wú)明顯認(rèn)知障礙者;④疼痛數(shù)字分級(jí)量表（numerical rating scale，NRS）≥5分者;⑤受試前未服用或已停止口服普瑞巴林、加巴噴丁、拉莫三嗪2周者;⑥本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均知情同意并于治療前簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在普瑞巴林、加巴噴丁、拉莫三嗪過(guò)敏或曾對(duì)其不良反應(yīng)不能耐受者;②嚴(yán)重肝腎功能損害，或存在藥物禁忌證者;③存在影響疼痛評(píng)估結(jié)果的情況，如除脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛以外其他類型的疼痛，或局部皮膚破損等。

1.2治療方法

A組給予普瑞巴林（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100102）口服，第1周150 mg/d，第2周300 mg/d，第3周450 mg/d，第4周600 mg/d，2～3次/d。B組在A組的基礎(chǔ)上同時(shí)口服加巴噴?。ńK恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040527），第1天300 mg/d，第2天600 mg/d，第3天900 mg/d，第2周1200 mg/d，第3周1500 mg/d，第4周1800 mg/d，3次/d。C組在A組的基礎(chǔ)上同時(shí)口服拉莫三嗪（GSK集團(tuán)公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20140478），第1周25 mg/d，第2周50 mg/d，第3周75 mg/d，第4周100 mg/d，2次/d。藥物劑量增加至最佳療效時(shí)可維持現(xiàn)有劑量不增加藥物劑量，出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)時(shí)可減量或停用藥物，治療周期為4周。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較三組患者的NRS、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評(píng)分、NRS和HAMD評(píng)分差值及不良反應(yīng)發(fā)生率。①NRS評(píng)分范圍為0～10分，分值越高表示疼痛越嚴(yán)重，0分表示無(wú)疼痛，10分表示劇烈疼痛。②HAMD 17項(xiàng)問(wèn)卷評(píng)價(jià)內(nèi)容包括焦慮狀態(tài)、自我認(rèn)識(shí)、睡眠障礙、體重變化等多個(gè)方面，0～6分表示正常;7～17分表示可能存在抑郁癥;18～24分表示肯定存在抑郁癥;>24分表示存在嚴(yán)重抑郁癥。③不良反應(yīng)包括乏力、頭暈、嗜睡、周圍性水腫及皮疹。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 17.0分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，不符合正態(tài)分布者轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組患者治療前后NRS、HAMD評(píng)分的比較

三組患者治療前的NRS、HAMD評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），三組患者治療后的NRS、HAMD評(píng)分低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;B、C組患者治療后的NRS、HAMD評(píng)分低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;B、C組患者治療后的NRS、HAMD評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2三組患者治療前后NRS、HAMD評(píng)分差值的比較

B、C組患者的治療前后NRS評(píng)分差值高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;B、C組患者治療前后NRS評(píng)分差值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;C組患者的治療前后HAMD評(píng)分差值高于A、B組，B組患者的治療前后HAMD評(píng)分差值高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

三組患者的乏力、頭暈、嗜睡、周圍性水腫、皮疹發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

3討論

脊髓損傷后，疼痛通路中的神經(jīng)元處于易興奮的狀態(tài)，可引起中樞敏感性而產(chǎn)生慢性疼痛。不同的離子通道（鈉、鈣、鉀）在神經(jīng)損傷后于神經(jīng)膜和背根神經(jīng)節(jié)過(guò)度表達(dá)，在參與疼痛信號(hào)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[3-5]。研究[6]顯示，慢性疼痛是周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)雜的神經(jīng)生理變化的結(jié)果，由于這種特性，很多患者應(yīng)用傳統(tǒng)藥物治療后疼痛緩解不理想，臨床醫(yī)生面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

本研究結(jié)果顯示，三組患者治療后的NRS、HAMD評(píng)分低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示單藥普瑞巴林、普瑞巴林聯(lián)合加巴噴丁或拉莫三嗪均可使脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛患者的疼痛程度和心理狀態(tài)得到明顯改善。目前，抗癲癇藥物如普瑞巴林、加巴噴丁和拉莫三嗪等在臨床上都被廣泛用于治療神經(jīng)病理性疼痛[7-10]。普瑞巴林聯(lián)合加巴噴丁是指南推薦的用于治療神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物[11-12]，作用于鈣離子通道[13]，可特異性結(jié)合α2-δ位點(diǎn)以降低鈣離子內(nèi)流，抑制外周神經(jīng)元的異常放電，同時(shí)減少如P物質(zhì)、去甲腎上腺素、谷氨酸鹽等一些興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而有效治療神經(jīng)病理性疼痛。普瑞巴林還兼有抗焦慮及改善睡眠的作用[14]。拉莫三嗪是電壓敏感性鈉通道拮抗劑，可抑制突觸前膜病理性谷氨酸的釋放[15-16]，抑制神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏谋l(fā)，穩(wěn)定細(xì)胞膜。同時(shí)拉莫三嗪具有穩(wěn)定心境的作用，可用來(lái)預(yù)防及治療雙相情感障礙[17]。

本研究結(jié)果顯示，B、C組患者治療后的NRS、HAMD評(píng)分低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;提示，普瑞巴林分別聯(lián)合加巴噴丁或拉莫三嗪可使患者的疼痛癥狀、心理情況得到明顯改善，治療效果均優(yōu)于單藥普瑞巴林。B、C組治療前后的NRS評(píng)分下降幅度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;C組治療前后的HAMD評(píng)分下降幅度5.88分，明顯大于B組HAMD評(píng)分下降幅度4.36分。提示在緩解疼痛方面，普瑞巴林分別聯(lián)合拉莫三嗪和加巴噴丁的治療效果比較無(wú)明顯差異;在改善焦慮抑郁方面，普瑞巴林聯(lián)合拉莫三嗪則優(yōu)于普瑞巴林聯(lián)合加巴噴丁。多靶點(diǎn)聯(lián)合用藥，似乎能更好地緩解對(duì)單一治療方案無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)差的神經(jīng)病理性疼痛。栗曉等[18]將普瑞巴林和神經(jīng)妥樂平聯(lián)合治療脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛，治療后疼痛緩解效果優(yōu)于單藥神經(jīng)妥樂平組。顧翠等[19]將普瑞巴林聯(lián)合加巴噴丁治療腦梗死后的中樞性疼痛，兩者聯(lián)合應(yīng)用可顯著改善患者的自感疼痛水平且不增加藥物不良反應(yīng)。Solaro等[20]研究顯示，普瑞巴林聯(lián)合小劑量拉莫三嗪具有協(xié)同作用，控制疼痛時(shí)既可降低單藥使用劑量，又能減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

乏力、頭暈、嗜睡、周圍性水腫和皮疹是本研究中的主要不良反應(yīng)，在應(yīng)用口服藥物治療脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的過(guò)程中，由于個(gè)體差異及追求疼痛控制效果常需追加藥物劑量，藥物的不良反應(yīng)也隨之增加。臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)仔細(xì)調(diào)整藥物劑量以更好的達(dá)到疼痛控制效果和最小的藥物副作用。在未來(lái)的研究中，需進(jìn)一步增加樣本量及治療療程，并對(duì)患者進(jìn)行進(jìn)一步分類研究，以探索合理有效的藥物治療方案，最大程度的減輕患者疼痛。

綜上所述，對(duì)脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的治療，普瑞巴林聯(lián)合加巴噴丁或拉莫三嗪的治療效果優(yōu)于單藥普瑞巴林，值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Siddall PJ，Middleton JW.Spinal cord injury-induced pain：mechanisms and treatments[J].Pain Manag，2015，5（6）：493-507.

[2]李建軍，王方永.脊髓損傷神經(jīng)學(xué)分類國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)（2011年修訂）[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐，2011，17（10）：963-971.

[3]Matzner O，Devor M.Hyperexcitability at sites of nerve injury depends on voltage-sensitive Na+ channels[J].J Neurophysiol，1994，72（1）：349-359.

[4]Li CY，Zhang XL，Matthews EA，et al.Calcium channel alpha2delta1 subunit mediates spinal hyperexcitability in pain modulation[J].Pain，2006，125（1-2）：20-34.

[5]Francois-Moutal L，Dustrude ET，Wang Y，et al.Inhibition of the Ubc9 E2 SUMO conjugating enzyme-CRMP2 interaction decreases NaV1.7 currents and reverses experimental neuropathic pain[J].Pain，2018，159（10）：2115-2127.

[6]Colloca L，Ludman T，Bouhassira D，et al.Neuropathic pain[J].Nat Rev Dis Primers，2017，3：17 002.

[7]Agarwal N，Joshi M.Effectiveness of amitriptyline and lamotrigine in traumatic spinal cord injury-induced neuropathic pain：a randomized longitudinal comparative study[J].Spinal Cord，2017，55（2）：126-130.

[8]Huffman CL，Goldenberg JN，Weintraub J，et al.Efficacy and safety of once-daily controlled-release pregabalin for the treatment of patients with postherpetic neuralgia：a double-blind，enriched enrollment randomized withdrawal，placebo-controlled trial[J].Clin J Pain，2017，33（7）：569-578.

[9]Razazian N，Baziyar M，Moradian N，et al.Evaluation of the efficacy and safety of pregabalin，venlafaxine，and carbamazepine in patients with painful diabetic peripheral neuropathy.A randomized，double-blind trial[J].Neurosciences，2014，19（3）：192-198.

[10]Alexander J Jr.，Edwards RA，Manca L，et al.Dose titration of pregabalin in patients with painful diabetic peripheral neuropathy：simulation based on observational study patients enriched with data from randomized studies[J].Adv Ther，2018，35（3）：382-394.

[11]Maneuf YP，Luo ZD，Lee K.alpha2delta and the mechanism of action of gabapentin in the treatment of pain[J].Semin Cell Dev Biol，2006，17（5）：565-570.

[12]Nymdelger S，Nieber K.Pregabalin-a neuromodulator for the treatment of neuropathic pain，generalized anxiety disorders and fibromyalgia syndrome[J].Med Monatsschr Pharm，2007，30（11）：396-400.

[13]神經(jīng)病理性疼痛診療專家組.神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識(shí)[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2013，19（12）：705-710.

[14]祝海燕，王晉榮，王宇林.普瑞巴林輔助治療腦卒中后丘腦痛32例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，32（4）：478-481.

[15]譚志勇，馬剡芳.拉莫三嗪與卡馬西平治療三叉神經(jīng)痛的臨床效果對(duì)比[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2017，14（20）：90-93.

[16]Coderre TJ，Kumar N，Lefebvre CD，et al.A comparison of the glutamate release inhibition and anti-allodynic effects of gabapentin，lamotrigine，and riluzole in a model of neuropathic pain[J].J Neurochem，2007，100（5）：1289-1299.

[17]汪作為，方貽儒，Gao KM，等.拉莫三嗪治療精神分裂癥和雙相抑郁及重性抑郁癥耐受性與敏感性的文獻(xiàn)分析[J].中華精神科雜志，2011，44（3）：155-158.

[18]栗曉，柯松堅(jiān)，羅海杰，等.普瑞巴林聯(lián)合神經(jīng)妥樂平治療脊髓損傷患者神經(jīng)病理性疼痛的療效觀察[J].中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2017，32（7）：783-787.

[19]顧翠，胡嘉云，楊美麗，等.普瑞巴林聯(lián)合加巴噴丁治療腦梗死后中樞性疼痛的臨床觀察[J].中國(guó)藥房，2017，28（8）：1117-1120.

[20]Solaro CM，F(xiàn)erriero G.Refactory trigeminal neuralgia successfully treated by combination therapy（pregabalin plus lamotrigine）[J].Mult Scler Relat Disord，2018，25：165-166.

（收稿日期：2019-04-18? 本文編輯：劉克明）