探索中樞神經(jīng)自身免疫病的精確診斷和治療

邱 偉

（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科//多發(fā)性硬化臨床研究中心，廣東廣州 510630）

中樞神經(jīng)自身免疫病是自身免疫異常導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害的一系列疾病。根據(jù)自身免疫應(yīng)答靶向抗原的不同，中樞神經(jīng)自身免疫病可分為攻擊髓鞘（少突膠質(zhì)細(xì)胞）和星型膠質(zhì)細(xì)胞的特發(fā)性炎癥性脫髓鞘疾?。╥diopathic inflammatory demyelinating disease，IIDD）和攻擊神經(jīng)元的自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）。多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體相關(guān)疾?。∕OG antibody associated diseases，MOGAD）、抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎等是其中較為常見的疾病［1］。這類疾病主要在青壯年人群中發(fā)病，臨床呈復(fù)發(fā)性病程，容易遺留神經(jīng)功能缺損，為個(gè)人、家庭和社會(huì)都帶來沉重負(fù)擔(dān)。目前這類疾病的診治面臨巨大挑戰(zhàn)：發(fā)病機(jī)制不明，臨床表現(xiàn)多樣，治療手段單一，患者結(jié)局各異，急需尋找早期診斷及早期預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)記物，優(yōu)化個(gè)體治療方案，開發(fā)靶點(diǎn)藥物，最終達(dá)到精確治療。

隨著大數(shù)據(jù)人工智能技術(shù)、現(xiàn)代遺傳技術(shù)、分子醫(yī)學(xué)、分子影像、分子診斷等進(jìn)入臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，對(duì)特定疾病尋找個(gè)體化生物標(biāo)記物，早期篩查，精準(zhǔn)診斷及分類，制定具有個(gè)性化的疾病預(yù)防和治療方案已成為可能。本文將結(jié)合課題組已開展的工作，探討通過中樞神經(jīng)自身免疫病的精確診斷和治療。

1 大數(shù)據(jù)技術(shù)在中樞神經(jīng)自身免疫病精確診診治的應(yīng)用

大數(shù)據(jù)技術(shù)是精準(zhǔn)醫(yī)療的基石，倡導(dǎo)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，首先就要求有大量的分析數(shù)據(jù)。大數(shù)據(jù)技術(shù)是對(duì)海量數(shù)據(jù)進(jìn)行存儲(chǔ)、計(jì)算、統(tǒng)計(jì)、分析處理的一系列處理手段，它的戰(zhàn)略意義不在于掌握龐大的數(shù)據(jù)信息，而在于對(duì)這些含有意義的數(shù)據(jù)進(jìn)行專業(yè)化處理。目前，我國臨床樣本和健康人群的信息收集、臨床資料分析、個(gè)體化醫(yī)療實(shí)施等還在完善中，部分制約了精準(zhǔn)醫(yī)療的應(yīng)用。例如，我國數(shù)據(jù)共享機(jī)制尚不健全，醫(yī)療數(shù)據(jù)除了“海量、多樣化、快速性、價(jià)值性”這些大數(shù)據(jù)共性特征外，還有其自身特點(diǎn)，比處理一般大數(shù)據(jù)更加復(fù)雜。具體到中樞神經(jīng)自身免疫病而言，我國尚缺乏可靠、精細(xì)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，我國幅員遼闊、人口眾多，多民族聚居的現(xiàn)狀以及缺乏統(tǒng)一的病歷登記系統(tǒng)，加大了大數(shù)據(jù)研究的難度。在具體病種上，例如NMOSD 在亞洲人群發(fā)病率明顯高于西方人群［1］，國際缺乏NMOSD 的大規(guī)模臨床研究和相應(yīng)基礎(chǔ)研究；抗NMDAR 腦炎和MOGAD 近年來才被發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)外相關(guān)研究少，對(duì)其了解有限，因此很需要補(bǔ)充包括國人在內(nèi)的泛亞太地區(qū)人群的相關(guān)研究，進(jìn)一步探討中樞神經(jīng)自身免疫病，尤其是國人多見的NMOSD、抗NMDAR 腦炎及MOGAD 等特殊疾病的發(fā)病機(jī)制和治療策略。

本中心課題組一直在建立、完善中樞神經(jīng)自身免疫病生物樣本庫及臨床數(shù)據(jù)庫，以實(shí)現(xiàn)遺傳標(biāo)記物、生物分子標(biāo)記物、影像標(biāo)記物等診斷標(biāo)記物及治療方案、療效等的回顧性分析；同時(shí)與粵港澳大灣區(qū)及廣東省內(nèi)外多家醫(yī)院結(jié)成聯(lián)盟單位，共享數(shù)據(jù)，最終實(shí)現(xiàn)多中心、大樣本前瞻性臨床研究；并建立中樞神經(jīng)自身免疫病在線注冊(cè)登記系統(tǒng)，開展流行病學(xué)調(diào)查，在普通人群中篩選疾病人群和危險(xiǎn)因素，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，構(gòu)建疾病進(jìn)展模型，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)預(yù)防的目的。

2 精確診斷方法

2.1 探索中樞神經(jīng)自身免疫病的遺傳標(biāo)志物

中樞神經(jīng)自身免疫病的發(fā)病機(jī)制不詳，目前傾向于認(rèn)為是遺傳因素和環(huán)境因素的復(fù)雜相互作用導(dǎo)致，即特定遺傳背景下的個(gè)體在一定環(huán)境因素作用下，啟動(dòng)自身免疫攻擊自身抗原所致。

目前認(rèn)為，與MS 易感性關(guān)系最為確切的基因是人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因。HLA-DRB1*1501是MS 最主要的易感等位基因，但并非MS 患者所特有，也不足以單獨(dú)誘發(fā)MS，且在一些非高加索人種中，HLA-DRB1*1501與MS 易感性無關(guān)［2］；HLA-DRB1*0301和DRB1*0401也被證明是部分高加索人種的易感基因［3］，而DRB1*01、DRB1*04、DRB1*07則被證實(shí)在不同人種中多MS 有保護(hù)作用［4］。在我國患者中，DRB1*1501增加MS 的易感 性，而HLA-DR9則 是MS 的保護(hù)性基因［4］。此外，HLA 基因還可能影響MS 的臨床表型，例如HLA-DRB1*0801與MS 起病年齡晚顯著相關(guān)［5］，HLA-DRB1*1501與腦脊液中的寡克隆區(qū)帶（oligoclonal bands，OCB）的產(chǎn)生相關(guān)［6］，并影響MS 的疾病殘疾程度［7］，HLA-DR2基因可能影響MS 中脊髓病灶的形態(tài)及分布［8］。此外，多個(gè)非HLA基因也與MS 易感性相關(guān)，包括IL7R、TYK2、IRF5和APOE基因等［9］。一項(xiàng)對(duì)MS家系的研究發(fā)現(xiàn)，NR1H3基因突變可直接導(dǎo)致MS的發(fā)?。?0］。

目前國內(nèi)外關(guān)于NMOSD 遺傳因素研究也集中與在免疫相關(guān)基因及AQP4基因。我們課題組研究發(fā)現(xiàn)，HLA-DPB1*0501是亞洲人群中NMOSD的易感等位基因［11］，而西方報(bào)道，HLA-DRB1*03是高加索人種NMOSD易感等位基因［12］。此外，我們課題組報(bào)道，AQP4、IL-17、IL-2RA、CD226等基因的單核苷酸多態(tài)性與中國南方人群NMOSD 易感相關(guān)［13-17］。韓國一項(xiàng)全基因組測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)，CYP7A1基因參與NMOSD 的易感性，對(duì)NMOSD 發(fā)病起到保護(hù)作用［18］。目前我中心正在進(jìn)行的一項(xiàng)病例-對(duì)照全外顯子測(cè)序研究初發(fā)現(xiàn)，NOP16基因與NMOSD 的發(fā)病相關(guān)。

目前國內(nèi)外對(duì)NMRDAR 腦炎的易感基因研究較少，我課題組近期首次報(bào)道，HLA-DRB1*1602可能增加其NMDA 腦炎易感性［19］；此外，MOGAD也與HLA易感基因相關(guān)。

不同易感基因或同一基因不同位點(diǎn)提示發(fā)病機(jī)制的不同，從而導(dǎo)致疾病表型及對(duì)治療反應(yīng)不同。因此，尋找自身免疫病的易感基因，可以幫助我們?cè)陉U明其發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上，針對(duì)不同發(fā)病機(jī)制選擇個(gè)體化治療方案，達(dá)到精確治療的目的。

2.2 探索中樞神經(jīng)自身免疫病的生物分子標(biāo)記物

中樞神經(jīng)自身免疫病的病因復(fù)雜，臨床表型多樣，缺乏特異性檢查指標(biāo)，早期診斷尤其困難。因此，尋找可靠的生物分子標(biāo)記物對(duì)疾病預(yù)測(cè)、早期診斷、預(yù)后評(píng)估和療效監(jiān)測(cè)有重大意義。

AQP4-IgG 是NMOSD 的經(jīng)典診斷標(biāo)記物，在NMOSD 患者中血清陽性率可達(dá)90%以上，但其滴度水平與疾病進(jìn)展和殘疾狀態(tài)并非線性相關(guān)，不能預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期預(yù)后［20］，而且免疫抑制劑、大劑量激素、利妥昔單抗、血漿置換等治療可能影響抗體滴度水平，甚至抗體出現(xiàn)“假陰性”，因此在NMOSD初期檢測(cè)AQP4-IgG 對(duì)NMOSD 的早期診斷極為重要。目前國際較通用的檢測(cè)方法是基于細(xì)胞過表達(dá)的免疫熒光法（cell-based assay，CBA）［21］。

OCB 是MS 的經(jīng)典生物標(biāo)記物，西方MS 患者陽性率大于95%，對(duì)MS 早期診斷十分重要。但亞洲MS 陽性率則顯著低于西方，例如日本MS 陽性率31%～91.7%，而近期我課題組聯(lián)合香港的一項(xiàng)針對(duì)南方漢族MS 的研究顯示，OCB 陽性率為59.8%。國外研究表明，攜帶HLA-DRB1*0501等位基因型的MS 患者OCB 陽性率高，而攜帶HLADRB1*0301、*0404、*0405的陽性率低。OCB 陽性與MS 臨床表型、影像表現(xiàn)的相關(guān)性尚存爭(zhēng)議，我中課題組研究發(fā)現(xiàn)，OCB 陽性與發(fā)病年齡早相關(guān)，而與病程、首次發(fā)作癥狀、MRI 病灶分布、復(fù)發(fā)率、殘疾狀態(tài)進(jìn)展等不相關(guān)［22］。

髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體（Myelin oligodendrocyte glycoprotein-IgG，MOG-IgG）是近年來研究熱門的一種中樞神經(jīng)自身免疫病標(biāo)記物。MOG 是髓鞘蛋白，主要表達(dá)在少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘表面，它具有抗原性，可誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生。我課題組研究顯示，大鼠腦實(shí)質(zhì)注射MOG-IgG 可誘導(dǎo)髓鞘損傷，證實(shí)其致病性［23］。南方多中心研究顯示，血清MOG-IgG 在6%以上的中樞神經(jīng)自身免疫性病中存在，而MOGAD 在成人（＞14 歲）和兒童（≤14 歲）患者的表型不同：成人以單純視神經(jīng)炎常見（占41%），而兒童以急性播散性腦脊髓炎常見（占56%）［24］。對(duì)于AQP4-IgG 陰性的NMOSD 患者，檢測(cè)MOG-IgG 可以協(xié)助明確診斷，制定治療方案，評(píng)估預(yù)后。

膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）是一種表達(dá)在星型膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的中間絲蛋白，參與維護(hù)血腦屏障、突觸可塑性、細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)囊泡及溶酶體在星形細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)等。血清GFAP 自身免疫性抗體（GFAP-IgG）陽性提示了自身免疫性星形膠質(zhì)細(xì)胞病。這種疾病多發(fā)病于40 歲以上，女性稍多于男性，部分患者伴隨惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、頭痛、腦病、不自主運(yùn)動(dòng)、長節(jié)段脊髓炎、視神經(jīng)異常、共濟(jì)失調(diào)等，腦核磁共振（MRI）病灶多見，累及大腦白質(zhì)、基底節(jié)、下丘腦、腦干、小腦、腦膜、腦室甚至顱骨。最特異的MRI 改變是垂直于腦室的腦白質(zhì)血管樣放射樣強(qiáng)化。血清GFAP-IgG 陽性對(duì)這類疾病的診斷和鑒別診斷十分重要［25］。本課題組近期報(bào)道了自身免疫性星形膠質(zhì)細(xì)胞病患者的腦活檢標(biāo)本的病理特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞，包括B 細(xì)胞、T 細(xì)胞、漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞參與了發(fā)病，而脫髓鞘和星型膠質(zhì)細(xì)胞損傷則不一定在病灶中出現(xiàn)［26］。

小分子RNA（MicroRNA，miRNA）是一類由內(nèi)源基因編碼的長度約為22 個(gè)核苷酸的非編碼單鏈RNA 分子，在動(dòng)植物中參與轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控。研究表明［27］，多種miRNA 促進(jìn)th17 細(xì)胞分化加重MS，而miRNA-15b，-20b，-26a，-30a，-132和-146a 對(duì)Th17 細(xì)胞分化起負(fù)向調(diào)節(jié)作用。MS治療的藥物，如特立氟胺可通過miRNA 起作用，因此miRNA 可作為MS 療效及其嚴(yán)重程度判斷的生物分子標(biāo)記物，如MS 患者中miR-614，miR-572，miR648，miR-1826，miR-422a，and miR-22 顯著上調(diào)而miR-1979 顯著下調(diào)［27］。本課題組初步研究顯示，NMOSD 血清miRNA 構(gòu)成與MS 患者及健康對(duì)照有差異，hsa-miR-1223p 和hsa-miR-200a-5p 在NMOSD 急性期顯著上調(diào)，hsa-miR-122-3p 表達(dá)水平與NMOSD 和RRMS 嚴(yán)重程度正相關(guān)，因此miRNA 可能可以作為NMOSD 潛在標(biāo)記物。

神經(jīng)絲是神經(jīng)元細(xì)胞骨架的成分，軸突損傷后，細(xì)胞骨架蛋白，包括神經(jīng)絲，被釋放到細(xì)胞外隙，然后進(jìn)入腦脊液（CSF）及血液，因此神經(jīng)絲輕鏈（neurofilament light chain，NfL）成為軸突變性的標(biāo)記物。NfL 可在MS 患者的活動(dòng)性病灶、慢性活動(dòng)性病灶，甚至外觀正常的白質(zhì)部分被檢測(cè)到，提示神經(jīng)損傷在疾病的早期即可存在。有釓增強(qiáng)病灶的MS 患者血清NfL 水平顯著高于無釓增強(qiáng)病灶數(shù)的MS 患者，提示NfL 可作為疾病活動(dòng)度的標(biāo)記物。MS 患者治療后，血清腦脊液NfL 水平顯著降低［28］。

本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，血清尿酸、膽紅素、胱抑素C 等物質(zhì)水平及糖脂代謝異常均和中樞神經(jīng)免疫病發(fā)病相關(guān)［29-34］。代謝組學(xué)可以對(duì)某一生物或細(xì)胞在一特定生理時(shí)期內(nèi)所有低分子量代謝產(chǎn)物同時(shí)進(jìn)行定性和定量分析。利用代謝組學(xué)技術(shù)可以有效分析不同病理狀態(tài)與其相關(guān)的代謝變化，進(jìn)而深入研究引起這些變化的因素，獲得更優(yōu)秀的生物標(biāo)記物。因此，未來可針對(duì)中樞神經(jīng)免疫病開展神經(jīng)遞質(zhì)代謝組學(xué)研究，例如下丘腦-垂體-腎上腺軸的損害可能引起多巴胺、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)代謝的紊亂，從而產(chǎn)生相關(guān)癥狀，尋找特定的神經(jīng)遞質(zhì)可能作為疾病診斷及治療的生物標(biāo)記物。

2.3 探索中樞神經(jīng)自身免疫病的影像標(biāo)記物

特異性的影像標(biāo)記物有助于疾病早期診斷和鑒別診斷，例如課題組前期報(bào)道的脊髓“線樣征”有助于NMOSD 診斷［35］、特征性雙側(cè)丘腦病灶有助于MOGAD 診斷［36］。除了這些傳統(tǒng)序列的標(biāo)記物，新的影像學(xué)檢測(cè)技術(shù)可以提供更精確的信息，例如腦容積和腦病灶負(fù)荷定量分析，可以精準(zhǔn)對(duì)皮質(zhì)和皮質(zhì)下病灶的體積定量，也可精確測(cè)量腦萎縮情況，為評(píng)估疾病嚴(yán)重程度、評(píng)價(jià)預(yù)后提供依據(jù)；動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI（dynamic contrast enhanced MRI，DCE）可以作為血管通透性和灌注異常的標(biāo)志物，識(shí)別傳統(tǒng)軋?jiān)鰪?qiáng)劑所不能識(shí)別的強(qiáng)化病灶［37］。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，勢(shì)必將有更精確的影像標(biāo)記物出現(xiàn)，為中樞神經(jīng)自身免疫病早期診斷及病情評(píng)估提供幫助。

3 探索精確治療方法

由于中樞神經(jīng)自身免疫病目前發(fā)病機(jī)制不明，臨床表現(xiàn)多樣，臨床轉(zhuǎn)歸各異，在了解患者遺傳學(xué)背景和疾病進(jìn)展相關(guān)的關(guān)鍵生物標(biāo)志物的基礎(chǔ)上，尋找新的治療靶點(diǎn)，進(jìn)行個(gè)體化治療，是目前中樞神經(jīng)自身免疫病治療的方向。

3.1 急性期治療

中樞神經(jīng)自身免疫病急性期治療方案有限，包括大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊、血漿置換、靜脈丙球（IVIg），這些治療是非特異性的，部分患者中療效有限，費(fèi)用較高，因此尋找相對(duì)特異性的急性期治療手段十分必要。

近期神經(jīng)免疫領(lǐng)域出現(xiàn)的免疫吸附治療，是在血漿置換基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新技術(shù)。它使用高度特異性的抗原、抗體獲有特定物理化學(xué)親和力的物質(zhì)與吸附材料結(jié)合制成吸附劑，當(dāng)全血或血漿通過吸附劑，即可選擇性獲特異性地清除體內(nèi)的致病因子，從而達(dá)到凈化血液緩解病情的目的。與傳統(tǒng)的血漿置換方法相比，可以根據(jù)患者的具體情況，特異性的清除致病抗體、炎癥因子等，在急性期治療中，可以迅速清除循環(huán)中致病抗體或循環(huán)免疫復(fù)合物，控制疾病進(jìn)展。我課題組正在開展神經(jīng)免疫病的免疫吸附治療，初步顯示部分常規(guī)治療方案療效不佳的患者有一定療效。

3.2 緩解期治療

除了MS 可選擇疾病修飾治療外，其余中樞神經(jīng)免疫病仍依賴于激素及廣譜免疫抑制劑。本課題組根據(jù)對(duì)中樞神經(jīng)自身免疫病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入和治療方法的日益改進(jìn)，提出了以下幾個(gè)新的可能治療靶點(diǎn)。

3.2.1 腸道菌群與益生菌治療 課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，MS 及NMOSD 患者中存在特異性腸道菌群失調(diào)，例如NMOSD 患者存在鏈球菌屬的異常升高［38-39］，為益生菌治療提供了理論依據(jù)，目前正在開展益生菌聯(lián)合治療MS 和NMOSD 的臨床研究。

3.2.2 干細(xì)胞治療 造血干細(xì)胞被用于治療進(jìn)展型MS 及難治性復(fù)發(fā)-緩解型MS［40-41］。我課題組也報(bào)道使用自體造血干細(xì)胞移植治療難治性NMOSD 的經(jīng)驗(yàn)［42］，但造血干細(xì)胞危險(xiǎn)性大、費(fèi)用高、患者接受度低。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療中樞神經(jīng)自身免疫病的研究很多來源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。我課題組研究發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療能有效改善實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）小鼠的病殘程度及髓鞘脫失［43］，使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療進(jìn)展型及難治性MS 臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。此外，神經(jīng)干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療也是治療難治性中樞神經(jīng)自身免疫病的新思路。

3.2.3 藥物基因組學(xué)應(yīng)用 藥物基因組學(xué)是研究基因變異所致的不同疾病對(duì)藥物的不同反應(yīng)。在中樞神經(jīng)自身免疫病的治療中目前應(yīng)用最為廣泛的是硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）基因多態(tài)性對(duì)免疫抑制劑硫唑嘌呤用藥安全性的影響。硫唑嘌呤在體內(nèi)主要經(jīng)過TPMT 代謝滅活。TPMT 具有基因多態(tài)性，基因突變可導(dǎo)致酶活性下降或缺失，我國人群中，90%人群具有高活性TPMT，10%個(gè)體為中間活性，約0.3%的個(gè)體活性偏低甚至活性缺失，這些極少數(shù)TPMT 活性缺失患者即使使用常規(guī)劑量的硫唑嘌呤或其它巰基嘌呤類藥物，會(huì)導(dǎo)致血液毒性，甚至死亡［44］。因此我們建議在使用硫唑嘌呤前常規(guī)檢測(cè)TPMT 基因多態(tài)性。隨著遺傳學(xué)檢測(cè)的不斷普及，我們將進(jìn)一步利用藥物基因組學(xué)方法探討不同患者的遺傳背景與其對(duì)藥物治療反應(yīng)的關(guān)系，最終達(dá)到根據(jù)個(gè)體精確選擇治療方案的目的。

總之，精準(zhǔn)醫(yī)療包含了精確預(yù)防、精確預(yù)測(cè)、精確診斷、精確治療等方面。目前，分子生物學(xué)、基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、表觀遺傳學(xué)等學(xué)科發(fā)展迅速，神經(jīng)免疫疾病的研究應(yīng)抓住機(jī)遇，通過分子生物學(xué)、動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)及大規(guī)模臨床研究明確發(fā)病機(jī)制，以及疾病發(fā)生發(fā)展中各種組學(xué)和信號(hào)通路的改變，尋找可用于診治的分子靶點(diǎn)，完善基于組學(xué)的分型方案，最終達(dá)到精確診斷和治療目的。