2型糖尿病和非糖尿病患者冠脈病變進展的影響因素對比

溫哲琦，湯磊樂，稅 星，鄭堅銳，陳 璘

（中山大學附屬第三醫(yī)院心血管內科，廣東廣州 510630）

糖尿?。╠iabetes mellitus）不僅是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary artery disease，CAD）的主要危險因素之一，并早在2001 年已被明確列為冠心病的等危癥，即無冠心病的糖尿病患者的10 年內發(fā)生主要心血管事件的危險性與冠心病患者等同［1］。據2017 年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）統(tǒng)計，目前全球約4.25 億人患有糖尿病，而中國是糖尿病患者最多的國家之一。臨床上以2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）最為常見。作為一種復雜的常見病、高發(fā)病，如何防治冠脈硬化及延緩冠脈病變進展一直糖尿病治療中備受關注的國際熱點，涉及血糖的控制及吸煙、肥胖、血脂、血壓等其他心血管危險因素的管理問題。本回顧性研究旨在探討2 型糖尿病與非糖尿病（non-diabetes mellitus，NDM）患者冠脈病變進展的相關影響因素的異同。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2001 年3 月至2017 年1 月期間于中山大學附屬第三醫(yī)院進行兩次冠脈影像學檢查（冠脈造影或冠脈CTA）的患者。其中2 型糖尿病患者526 例，非糖尿病患者425 例。排除標準：資料嚴重缺失；周圍血管疾病；腦卒中；嚴重的肝腎功能不全；嚴重感染；自身免疫性疾病或結締組織病；惡性腫瘤。本研究經過中山大學附屬第三醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，由于是回顧性研究而免除知情同意書。

1.2 臨床資料的采集

收集入選患者的性別、年齡、吸煙史、高血壓病史、復查間隔時間及基線和復檢的身高、體質量［計算體質量指數（body mass index，BMI）即體質量（kg）/身高（m）2］，及糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）、尿酸（uric acid，UA）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、載脂蛋白A（apolipoprotein A，ApoA）、載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）、脂蛋白a［Lipoprotein a，Lp（a）］、冠脈造影或CTA 報告等資料。

1.3 冠脈狹窄程度、病變支數的計算

冠脈狹窄程度需經Judkins 法多體位投照冠狀動脈造影后由至少2 名有經驗的心血管?？漆t(yī)師判定，或行320 排冠狀動脈螺旋CT（日本東芝Aquilion ONE）后經2 名放射科醫(yī)師評估。采用國際通用的目測直徑法，即血管狹窄的程度=（狹窄段近心端正常血管直徑-狹窄處直徑）/狹窄段近心端正常血管直徑×100%。病變支數最多3 支，其中左主干（left main coronary artery，LM）單獨計算，對角支（diagonal coronary artery，D）計入左前降支（left anterior descending coronary artery，LAD），鈍圓支（obtuse marginal coronary artery，OM）計入左回旋支（left circumflex coronary artery，LCX），后降支、右室支計入右冠狀動脈（right coronary artery，RCA）。

1.4 冠脈病變進展的定義

按Gensini 積分系統(tǒng)［2］對每支血管病變定量評定：1%～25%狹窄為1 分；26%～50%狹窄為2 分；51%～75%為4 分；76%～90%為8 分；91%～99%為16 分；100%為32 分。不同分支血管在冠狀動脈系統(tǒng)中重要性不同，各有相應的系數，LM 為5 分；LAD 近段、LCX 近段、RCA 近段為2.5；LAD 中段、RCA 中段為1.5；LAD 遠段、LCX 中段、遠段、RCA 遠段為1。每一血管節(jié)段Gensini 分數為動脈狹窄分數和系數之積，整個冠狀動脈系統(tǒng)Gensini積分為各節(jié)段Gensini 分數之和。

符合下列任一條件者定義為冠脈病變進展：①無經皮冠脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）患者復查與基線Gensini 積分差值除以復查間隔（年）結果≥1 分/年［3］；②基線造影行PCI 患者復查Gensini 積分與基線植入支架后Gensini 積分差值除以復查間隔（年）結果≥1 分/年；③支架內再狹窄即支架植入段和/或支架兩端5 mm 節(jié)段內管腔丟失≥50%。

1.5 2 型糖尿病的診斷標準與糖化血紅蛋白分層

采用國際通用的WHO 糖尿病專家委員會提出的糖尿病診斷及分型標準［4］。按糖化血紅蛋白分為血糖控制嚴格組（HbA1c＜6.5%，基線167 例，復查170 例），血糖控制一般組（6.5%≤HbA1c＜7.5%，基線163 例，復查168 例）及血糖控制差組（HbA1c≥7.5%，基線191 例，復查180 例）。根據2009 年國際專家委員會的共識，非糖尿病患者按HbA1c 值分為糖尿病高危組（HbA1c≥6%，共108例）及非糖尿病高危組（HbA1c＜6%，共317 例）。

1.6 血脂達標的判斷

按《中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》［5］的危險分層將患者分為極高危組［動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋtherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD），包括急性冠脈綜合征、心肌梗死病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛及冠脈血管重建術］443 例、高危組372 例、中低危組136 例。并以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）為調脂靶點，達標標準為極高危組LDL-C＜1.8 mmol/L，高危組LDL-C＜2.6 mmol/L，中低危組LDL-C＜3.4 mmol/L。

1.7 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 25.0 軟件進行數據統(tǒng)計。服從正態(tài)分布的連續(xù)變量用均數±標準差表示，非正態(tài)分布的連續(xù)變量中位數（四分位數間距）表示，分類變量以百分率表示。兩組間連續(xù)變量數據差異的比較，服從正態(tài)分布者采用獨立樣本雙側t檢驗，非正態(tài)分布數據則采用Mann-WhitneyU檢驗。兩組分類變量或率的差異的比較采用卡方χ2檢驗。兩組變量的相關性分析采用Pearson 或Spearman 相關檢驗。多組變量數據差異的比較，服從正態(tài)分布者采用單因素方差分析，多組非正態(tài)分布數據則采用Kruskal-WallisH檢驗。采用多因素二元Logistic 回歸模型分析冠脈病變進展的危險因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床基線及復查資料對比

入選2 型糖尿病患者分為冠脈病變進展組（225 例）及非進展組（301 例）。進展組的基線吸煙率（42.9%vs28.9%，P=0.001）、病變支數（1.2±1.1vs0.8±1.0，P＜0.001）、Gensini 積分［15（5～39）vs5（0～18），P＜0.001］、ASCVD 比 例（67.1%vs46.2%，P＜0.001）、介入治療率（52.4%vs25.6%，P＜0.001）及HbA1c［7.1（6.4～8.7）%vs6.8（6.2～7.9）%，P=0.002］、ApoB［1.1（0.8～1.4）mmol/Lvs1.0（0.8～1.3）mmol/L，P=0.036）］、Lp（a）［157（72～307）mg/Lvs101（55～216）mg/L，P=0.001］高于非進展組，且復查時LDL-C 未達標率（68.9%vs60.1%，P=0.039）、病變支數（1.7±1.0vs0.7±1.0，P＜0.001）、Gensini 積 分［19（10～30）vs3（0～9），P＜0.001］、HbA1c［7.0（6.4～8.0）%vs6.7（6.2～7.7）%，P=0.024］、UA［（423±120 μmol/Lvs397±117 μmol/L，P=0.012］、Lp（a）［138（73～280）mg/Lvs120（63～210）mg/L，P=0.035］亦高于非進展組。進展組的復查間隔更短［（2.6±1.7）年vs（2.7±1.5）年，P=0.044］，且復查HDL-C 水平更低［0.9（0.8～1.1）mmol/Lvs1.0（0.9～1.2）mmol/L，P=0.007）］。以上差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05；表1、表2）

入選非糖尿病患者同樣分為冠脈病變進展組（158 例）及非進展組（267 例）?；€資料顯示進展組的男性比例（66.5%vs47.2%，P＜0.001）、年齡［68（60～73）vs64（56～72），P=0.016］、高危年齡（男性＞55 歲，女性＞65 歲）比例（76.6%vs59.9%，P＜0.001）、吸煙率（42.3%vs27.6%，P=0.002）、病變支數（1.2±1.1vs0.7±1.1，P＜0.001）、Gensini 積 分［13（3～41）vs5（0～15），P＜0.001］、ASCVD 比例（53.2%vs25.8%，P＜0.001）、介入治療率（45.6%vs19.1%，P＜0.001）及TG［1.2（0.9～2.0）mmol/Lvs1.4（1.1～2.0）mmol/L，P=0.035］、Lp（a）［174（94～296）mg/Lvs130（70～260）mg/L，P=0.014］高于非進展組，而ApoA 低于非進展組［（1.3±0.27）mmol/Lvs（1.4±0.25）mmol/L，P=0.003］。進展組的復查間隔更短［（2.4±1.6）年vs（2.6±1.4）年，P=0.039］，復查時LDL-C 未達標率（58.9%vs46.1%，P=0.011）、病變支數（1.5±1.1vs0.6±0.9，P＜0.001）、Gensini積分［12（6～26）vs2（0～6），P＜0.001］均高于非進展組，但ApoA低于非進展組［（1.3±0.24）mmol/Lvs（1.4±0.23）mmol/L，P=0.037］。以上差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05；表1、表2）。

表1 進展組與非進展組的基線臨床資料Table 1 Baseline clinical data of coronary lesion progression group and non-progression group ［（）or M（P25～P75）or%］

表1 進展組與非進展組的基線臨床資料Table 1 Baseline clinical data of coronary lesion progression group and non-progression group ［（）or M（P25～P75）or%］

Age of high risk：male＞55 year-old，female＞65 year-old LDL-C：low density lipoprotein cholesterol；BMI：body mass index；ASCVD：Atherosclerotic cardiovascular disease；PCI：percutaneous coronary intervention；HbA1c：glycosylated hemoglobinA1c；UA：uric acid；TC：total cholesterol；TG：triglycerides；HDL-C：high density lipoprotein cholesterol；ApoA：apolipoprotein A；ApoB：apolipoprotein B；Lp（a）：Lipoprotein a

2.2 冠脈病變進展的影響因素

經二元Logistic 回歸分析，影響T2DM 冠脈病變進展的正性因素包括吸煙（OR=1.836，95%CI：1.030～3.371，P=0.04）、基線Lp（a）（OR=1.001，95%CI：1.000～1.002，P=0.004）、復查Lp（a）（OR=1.001，95%CI：1.000～1.002，P=0.009）、復查HbA1c 分層（OR=1.471，95%CI：1.030～2.100，P=0.034）、復查LDL-C 未達標（OR=1.882，95%CI：1.091～3.245，P=0.023）、復查TC（OR=2.029，95%CI：1.028～4.008，P=0.041），而復查HDL-C 則呈負性影響（OR=0.017，95%CI：0.040～0.729，P=0.017；表3）。

影響非糖尿病冠脈病變進展的正性因素包括 基線BMI（OR=1.746，95%CI：2.462～2.712，P=0.026）、復 查BMI（OR=0.001，95%CI：0～0.394，P=0.025）、復查LDL-C 未達標（OR=2.875，95%CI：1.669～4.952，P＜0.001），而負性因素包括基線ApoA（OR=0.282，95%CI：0.082～0.971，P=0.045）、復查ApoA（OR=0.117，95%CI：0.038～0.835，P=0.029；表4）。

表2 進展組與非進展組的復查臨床資料Table 2 Re-examined clinical data of coronary lesion progression group and non-progression group ［（）or M（P25～P75）or%］

表2 進展組與非進展組的復查臨床資料Table 2 Re-examined clinical data of coronary lesion progression group and non-progression group ［（）or M（P25～P75）or%］

BMI：body mass index；HbA1c：glycosylated hemoglobin A1c；UA：uric acid；TC：total cholesterol；TG：triglycerides；HDL-C：high density lipoprotein cholesterol；LDL-C：low density lipoprotein cholesterol；ApoA：apolipoprotein A；ApoB：apolipoprotein B；Lp（a）：Lipoprotein a

表3 T2DM 患者冠脈病變進展相關因素的多變量Logistic 回歸分析Table 3 Multivariate logistic regression analysis of factors related with coronary lesion progression in T2DM patients

2.3 HbA1c 分層對冠脈病變進展程度的影響

T2DM 患者中基線及復查時血糖控制嚴格組（HbA1c＜6.5%）的冠脈病變進展程度均低于控制一般組（6.5%≤HbA1c＜7.5%）及控制差組（HbA1c≥7.5%），差異有統(tǒng)計學意義［基線組間對比0（0～3.4）分/年vs0.3（0～3.0）分/年vs1.0（0～5.1）分/年，P=0.049。復查組間對比0（-0.4～2.7）分/年vs0.6（0～4.0）分/年vs0.9（0～4.2）分/年，P=0.029］（表5）。而以上分組的LDL-C 水平并無統(tǒng)計學差異（表6）。非糖尿病患以HbA1c6%分組后，兩組間的冠脈病變進展程度未見統(tǒng)計學差異（表7）。

表4 非糖尿病患者冠脈病變進展相關因素的多變量Logistic 回歸分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis of factors related with coronary lesion progression in NDM patients

表5 T2DM 患者基線及復查HbA1c 分層的冠脈病變進展程度對比Table 5 Degree of coronary lesion progression in baseline and re-examined HbA1c stratification in T2DM patients ［M（P25～P75）］

表6 T2DM 患者基線及復查HbA1c 分層的LDL-C 水平對比Table 6 LDL-C level in baseline and re-examined HbA1c stratification in T2DM patients （）

表6 T2DM 患者基線及復查HbA1c 分層的LDL-C 水平對比Table 6 LDL-C level in baseline and re-examined HbA1c stratification in T2DM patients （）

LDL-C：low density lipoprotein cholesterol

表7 非糖尿病患者基線及復查HbA1c 分層的冠脈病變進展程度對比Table 7 Degree of coronary lesion progression in baseline and re-examined HbA1c stratification in NDM patients ［M（P25～P75）］

3 討論

本研究非糖尿病患者中冠脈病變進展組的男性比例及年齡均高于非進展組，但T2DM冠脈病變進展與否在性別構成及年齡方面卻未見明顯差異，這可能與入選的T2DM 女性患者年齡上絕大部分已達絕經期（50 歲以下僅占3.5%），難以體現雌激素的心血管保護作用［6］相關，也提示糖尿病可能使冠脈病變“年輕化”。近年研究認為激素補充治療并無心血管獲益，甚至有大規(guī)模隨機對照試驗發(fā)現婦女補充雌激素會增加女性心血管事件［7］。可能的原因包括雌激素受體基因的多態(tài)性使雌激素的舒張血管平滑肌、加速LDL-C 分解等作用存在差異［8］，尤其是糖尿病的存在賦予女性更大的血管并發(fā)癥風險［9］。

作為主要心血管危險因素的高血壓在本研究中對冠脈病變進展的影響并無統(tǒng)計顯著性，需進一步納入高血壓的分級、病程及控制水平等指標以增加分析的準確性。BMI 是非糖尿病冠脈病變進展的獨立預測因素，但與糖尿病冠脈病變進展與否未見明顯相關。近年來一些研究發(fā)現糖尿病的“肥胖悖論”，即BMI 正常范圍內的糖尿病患者死亡率反而高于超重及肥胖者［10］，可能因低BMI 糖尿病患者的血糖穩(wěn)態(tài)差異導致胰島素分泌減少，從而促進了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生［11］。同時，除BMI 以外的肥胖衡量指標如腰臀比、頸圍［12］等與冠心病的密切關系也引起了關注。

本研究中冠脈病變進展者的基線及復查病變支數和Gensini 積分、ASCVD 患病率、介入治療率均高于非進展者，提示基礎病變較重的冠脈更容易發(fā)生管腔狹窄加重，而此人群一般合并更多心血管危險因素。此外，從血管造影的病變形態(tài)來看，復雜病變［13］更容易進展。而對于介入干預的冠脈而言，為減少植入支架后血管的炎癥反應及彈性回縮，近年研發(fā)的生物可降解支架藥物有取代藥物洗脫支架的趨勢。但有研究發(fā)現糖尿病患者中兩種支架的復合終點差異和支架內血栓形成率無統(tǒng)計學意義［14］。

無論是否糖尿病，本研究中冠脈病變進展者的吸煙率更高。吸煙是2 型糖尿病患者冠脈病變進展的獨立危險因素，與國際大型臨床研究的結論一致［15］。煙草中的尼古丁等有害成分與血小板和內皮功能、動脈壁僵硬程度、粥樣斑塊、氧化應激、炎癥、心率變異性、能量代謝和心肌梗死面積均有關，可對動脈粥樣硬化病變進展的各個階段產生影響，從而引起早發(fā)的急性心肌梗死及更差的心功能［16］。哈佛公共衛(wèi)生學院一項隨訪20 年的研究發(fā)現，除了吸煙量與冠心病危險性存在量效關系之外，戒煙10 年以上的糖尿病婦女發(fā)展為冠心病的危險性與從未吸煙者類似［17］，故研究時應更深入關注吸煙量、戒煙情況等因素。

高尿酸血癥既可抑制一氧化氮活性誘發(fā)胰島素抵抗甚至代謝綜合征［18］從而與糖尿病存在復雜聯(lián)系，同時也通過激活環(huán)加氧酶2 增加血管炎癥反應等途徑加速動脈粥樣硬化，與心血管疾病同樣關系密切［19］。本研究提示降低復診時尿酸水平可能延緩T2DM 患者冠脈病變進展的程度。臨床工作者使用利尿劑、β受體阻滯劑等心血管常見藥物時不應忽視其對尿酸代謝的影響。

無論是否合并糖尿病，主要調脂靶點LDL-C復診時未達標均為冠脈病變進展的獨立危險因素，提示無論初始血脂水平如何，LDL-C 降至達標水平均可減少冠脈病變進展。盡管近期有指南不再推薦LDL-C 具體目標值，經評估危險分層而設定個體化血脂管理目標仍得到許多支持［20］，但同時需重視高劑量他汀治療可能增加的不良反應。值的注意的是，除LDL-C 以外，本研究中影響T2DM 及非糖尿病冠脈病變進展的血脂類型存在差異。TC、HDL-C 的復查水平及Lp（a）的基線和復查水平是T2DM 冠脈病變進展的影響因素，而基線及復查ApoA 則影響非糖尿病冠脈病變進展。這可能與本研究樣本量不足有關，也體現了血脂與血糖、動脈粥樣硬化之間關系的復雜性。如ApoA 是HDL-C 的主要組分［21］，兩者在高血糖環(huán)境中經糖化修飾后，逆轉運膽固醇的抗動脈粥樣硬化能力明顯下降。但除糖尿病外，吸煙等其他病理學因素也可誘導糖基化反應［22］。本研究提示ApoA 作為HDL-C 的補充指標，在非糖尿病冠心病患者中的可能更有預測效果。

廣泛應用于臨床的HbA1c 反映近2～3 月的血糖水平，與致動脈硬化的糖基化終產物水平呈正相關。各權威機構對HbA1c 目標值意見不一，目前美國臨床內分泌醫(yī)師協(xié)會（AACE）、美國糖尿病協(xié)會（ADA）、美國醫(yī)師協(xié)會（ACP）的建議分別為6.5%以下、7%以下、7%～8%。本研究在排除了LDL-C 水平的統(tǒng)計學差異后，基線及復查血糖控制嚴格組（HbA1c＜6.5%）的冠脈病變進展程度均最低，且復查時HbA1c 控制水平分層越高越容易出現病變進展。但多項大型長期隨機對照試驗結果并不支持嚴格控制HbA1c［23-24］，故應進一步關注冠脈狹窄的加重與心血管終點事件的關系。中國成人2 型糖尿病HbA1c 控制目標專家共識指出血糖控制應個體化，全方面評估風險、獲益、成本、可行性，并對各類人群的HbA1c 目標提出不同建議［25］，不過分強調達標或正常化以避免增加低血糖和死亡風險。雖然有研究提示HbA1c 可能是非糖尿病人群預測心血管疾病的指標［26］，本研究的非糖尿病患者中，糖尿病高危人群（HbA1c≥6%）并未出現更嚴重的冠脈病變進展，可能與樣本量、選擇偏倚等因素相關。

總之，除了LDL-C 的達標情況是共同的獨立預測因素以外，2 型糖尿病與非糖尿病患者冠脈病變進展的影響因素存在一定差異。性別、年齡、BMI、ApoA 對非糖尿病冠脈病變的影響較大。尿酸、TC、HDL-C、Lp（a）、HbA1c 水平則主要影響糖尿病的冠脈病變進展。HbA1c 控制嚴格（＜6.5%）的T2DM 冠脈病變進展程度更低。多方位綜合且有所側重地控制危險因素是糖尿病心血管并發(fā)癥的防治理念。