房顫卒中預防中維生素K拮抗劑與直接口服抗凝劑的特點和對比

李娟，劉宏斌，溫慶澤，李彥平，靳志濤，方芳

(1北戴河康復療養(yǎng)中心干部病房，秦皇島 066100；2解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學中心心血管內科，北京 100853；3解放軍32734部隊門診部，天津 300182；4中國人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學中心心血管內科，北京 100088；5解放軍第951醫(yī)院心血管內科，庫爾勒 841000)

抗凝藥物被用于靜脈血栓的預防及治療，并減少房顫、急性肺栓塞后、深靜脈血栓、髖關節(jié)、膝關節(jié)置換術患者的卒中風險?？鼓齽┐蟛糠峙R床試驗的證據(jù)均是源于對房顫人群的研究。維生素K拮抗劑已使用了60 年，它是抗凝藥物中的中堅藥物，但在過去的8年中，它逐漸被一種新型的直接口服抗凝藥物(direct oral anticoagulants，DOACs)所取代，包括達比加群、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班。特別在醫(yī)師對華法林應用的局限性(比如食物、藥物間相互作用、出血并發(fā)癥等)有所猶豫時，DOACs的有效性和安全性為房顫患者提供了一個新的選擇。與維生素K拮抗劑不同，這些藥物有固定的劑量且不需常規(guī)監(jiān)測國際標準化比值(international normalized ratio，INR)，而且它們起效及失效較快。目前存在一些對于DOACs出血方面安全性的擔憂，本文闡述了維生素K拮抗劑與DOACs的特點，并比較了房顫患者卒中預防中應用維生素K拮抗劑與DOACs的安全性和有效性。

1 維生素K拮抗劑的特點

不同的維生素K拮抗劑(如：華法林、苯丙香豆素、醋硝香豆素)的藥物學特點與其各自的優(yōu)點和局限性有關。

1.1 維生素K拮抗劑的優(yōu)點

維生素K拮抗劑有很多內在的優(yōu)點。(1)維生素K拮抗劑不會被腎臟清除，因此，可被用于嚴重腎功能損害的患者。(2)定期的INR監(jiān)測也增加了醫(yī)患交流，向醫(yī)師咨詢可以使患者從藥物觀察方面獲益。但沒有證據(jù)表明定期的醫(yī)師咨詢可增加患者的依從性，較差的藥物依從性常與多重內在因素有關[1]。(3)在維生素K拮抗劑使用劑量不足的情況下，患者近期血栓事件的風險較使用DOACs藥物劑量不足者小，不遵醫(yī)囑的患者可因其藥物失效較慢而獲益。但(與初始治療相似)中斷維生素K拮抗劑治療后再次開始治療實際上會導致很強的前血栓狀態(tài)[2]。(4)在接受器械植入的患者中，有一個共識，即不間斷維生素K拮抗劑治療的患者其血栓和出血率較低，至少在栓塞風險增加的患者中是這樣[3]。風濕性二尖瓣狹窄生物瓣植入術后的患者，雖然術后二尖瓣血流恢復正常，但心房仍然很大且病變嚴重，因此，這類患者應優(yōu)先選擇維生素K拮抗劑[4]。

1.2 維生素K拮抗劑的不足

第一，維生素K拮抗劑的抗凝作用是間接的，其損害數(shù)個維生素K依賴的凝血因子，導致抗凝劑起效和失效減慢[4]。維生素K拮抗劑應用之初相當于是一個內在的血栓前期(常被內科醫(yī)師忽視)，因為其抑制天然抗凝劑蛋白C和S的速度快于凝血因子Ⅹ、Ⅸ、Ⅶ和Ⅱ：這個短暫的失衡有利于前凝血因子發(fā)揮作用[2]。超過70 000例房顫患者的病例對照研究顯示，開始治療的前30天，華法林增加了71%的卒中風險[2]。因此，在維生素K拮抗劑治療之初，應用快速、非腸道抗凝劑(如依諾肝素、普通肝素)的橋接治療是很有必要的。外科手術或其他介入操作，藥物緩慢失效會延緩操作進程，操作后應用快速抗凝劑的橋接治療也是必要的，以保證有效的抗凝。

第二，維生素K拮抗劑的治療窗很窄，因此，一些患者需要規(guī)律的凝血監(jiān)測和劑量調整，以保證在治療窗內的抗凝強度。數(shù)據(jù)顯示應用維生素K拮抗劑的患者其在治療窗內時間(time within therapeutic range,TTR)百分比約為60%，在一些國家可能會更少[5]。

第三，由于維生素K拮抗劑存在很多食物或藥物間的相互作用，這些因素會嚴重的影響患者的日常生活，如會花費很長的時間來監(jiān)測凝血和限制食譜。

第四，雖然維生素K拮抗劑的藥物花費低于DOACs藥物花費，但規(guī)律的抗凝監(jiān)測帶來了額外的費用或經濟損失：檢測本身的花費、行程費、護理費，誤工及醫(yī)師和其他醫(yī)療保健人員增加的工作量。

第五，盡管維生素K是維生素K 拮抗劑直接有效逆轉劑，達到標準的INR通常大約需要24 h以上，這無助于重要的臨床出血事件，比如顱內出血。

2 直接口服抗凝藥物的特點

2.1 直接口服抗凝藥物的優(yōu)點

與維生素K拮抗劑比較，DOACs的藥物學特點有很多實在的優(yōu)勢。(1)DOACs直接作用目標為X因子或血栓，這與維生素K拮抗劑通過多種抗凝因子間接抗凝的情況截然不同。DOACs可以在0.5～4 h[6-8]內發(fā)揮更快更有效的抗凝效果，并且其半衰期短，抗凝作用消除的快，停藥12～24 h后凝血功能即可改善。(2)DOACs如利伐沙班的藥代動力學很像那些低分子肝素依諾肝素。因此，DOACs與維生素K拮抗劑比較，用非腸道抗凝劑進行橋接抗凝治療不是必需的。DOACs的半衰期很短，使得在介入及外科操作時不需要橋接治療[9]。(3)DOACs有可預測的藥代動力學和藥效學以及可能性很小的食物和藥物間的相互反應[10-13]。因此，這些藥物可以給予固定的劑量安排，不需要有飲食限制或者定期的凝血監(jiān)測。但無需定期的凝血監(jiān)測并不能就此取消內科醫(yī)師的隨診，患者應該按計劃進行隨診。盡管隨診的頻次由出血風險(HAS-BLED評分)、年齡及腎功能決定，但仍建議患者必須每3個月對他們的治療方案進行回顧。抗凝療效和(或)藥物水平的評估有助于一定的臨床決策，比如疑似藥物超量、出血事件發(fā)生時、外科手術前、腎功能惡化的患者或決定給予溶栓時。

2.2 直接口服抗凝藥物的不足

與維生素K拮抗劑不同，DOACs經腎消除，許多患者高齡或存在一定程度的腎損害，腎損害會導致出血或增加出血風險。不同的DOACs其腎臟清除速度不同。首次使用DOACs的患者評估腎功能至關重要，體內DOACs的腎臟清除率，阿哌沙班大約27%[12]、利伐沙班約35%[8]、艾多沙班約50%[13]、達比加群>80%[14]?；谶@些藥物特點，阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班不推薦用于肌酐清除率<15 ml/min的房顫患者[10,12,13]，達比加群禁用于肌酐清除率<30 ml/min的房顫患者[11]。應用利伐沙班時，如果肌酐清除率在15～50 ml/min之間，應使用每日15 mg的劑量。此外，艾多沙班慎用于因肌酐清除率高而降低藥效的患者[12]。在美國，艾多沙班不被應用于肌酐清除率>95 ml/min的患者[14]。

對于出血不良事件，目前僅有少量的DOACs逆轉劑，且目前應用DOACs逆轉劑的臨床經驗有限。多數(shù)的臨床情況中，因DOACs的半衰期短，很少會需要用到DOACs特效逆轉劑。特殊的情況(如威脅生命的出血或出血風險高的外科急癥)，需要考慮使用凝血因子如凝血酶原復合物、活化的凝血酶原復合物或重組Ⅶa因子[10-13]。一項隊列研究顯示，凝血酶原復合物常應用于DOACs治療后胃腸道出血患者，DOACs組較維生素K拮抗劑組使用氨甲環(huán)酸的概率高(28.4%和7.4%,P<0.001)[15]。Idarucizumab是逆轉達比加群抗凝活性的單克隆抗體片段，已于2015年被美國FDA和歐洲藥品管理局批準使用，Idarucizumab能和達比加群快速特異結合，并呈劑量依賴性的逆轉達比加群的抗凝作用，不增加血栓風險。Andexanet α是一種改良重組人Ⅹa，但不具有Ⅹa的活性，在健康個體中進行的研究顯示，給藥數(shù)分鐘即可逆轉利伐沙班等Ⅹa拮抗劑的抗凝作用[3]。但如果止血劑如凝血酶原復合物或重組Ⅶa因子在抗凝劑血漿濃度低的情況下使用時，會增加血栓栓塞的風險。因此使用這些藥物需平衡其凝血收益及血栓風險[3]。

DOACs藥物的半衰期短，隨意停藥會增加血栓風險，目前所有DOACs的患者不依從率約為30%。有研究顯示，應用DOACs的中國房顫患者的持續(xù)治療率低于華法林[16]，這些數(shù)據(jù)均提示在應用DOACs藥物治療的同時需要加強對患者的教育以確保患者了解堅持服藥的重要性。

3 維生素K拮抗劑的效果和安全性

3.1 對卒中及全身性栓塞的預防

在預防卒中及全身性栓塞方面，華法林早已顯示了較安慰劑或乙酰水楊酸更好的療效。臨床研究中大量的Meta分析數(shù)據(jù)顯示，華法林較安慰劑或乙酰水楊酸使卒中及全身性栓塞的風險降低了62%。一項加拿大房顫患者真實世界的研究顯示，經華法林治療的門診患者較沒有接受任何抗凝治療的患者卒中的風險明顯降低(風險比0.31)。

3.2 治療窗內時間

控制性臨床研究的TTR結果比日常實踐中的長，這源于其嚴格的研究計劃及規(guī)律的患者隨訪。而且，日常實踐中TTR控制的好壞也有賴于患者是否在接受專業(yè)的抗凝管理，如全科醫(yī)師、心臟科醫(yī)師、神經科醫(yī)師的管理[17]。在GARFIELD房顫注冊中心，在抗凝診所治療的患者較其他的患者TTR高(TTR>60%患者比例為57.1%∶46.2%)[18]。在使用華法林抗凝的患者中，那些接受抗凝診所管理的TTR中位數(shù)為68%的患者，其致死率和主要出血事件低(分別為0.25%/年和1.1%/年)[17]。有證據(jù)顯示，使用維生素K拮抗劑的患者，理想的平均TTR值(>75%)預防卒中是有效的[17]。一般情況下，應盡量使其TTR>65%。

TTR控制不佳的情況也有報道，在加拿大卒中網登記的患者中，74%的房顫患者在發(fā)生缺血性卒中時使用了低劑量的抗凝藥物[19]。源于GARFIELD房顫注冊中心的數(shù)據(jù)顯示，在維生素K拮抗劑治療的患者中僅有29%可以很好地進行抗凝控制(TTR≥70%)，大量服用酒精與較差的抗凝控制(TTR≤60%)有關[20]?？鼓刂撇畹幕颊咻^那些TTR>60%的患者死亡風險(HR=2.87，95%CI1.97～4.19)、卒中和全身性栓塞的風險(HR=1.98，95%CI1.13～3.47)會明顯增高[18]。

3.3 出血風險

臨床實踐中的出血風險較臨床研究中報道的數(shù)據(jù)高。一項針對房顫患者的大型隊列研究顯示，在華法林治療的最初30 d，出血風險較高(每年11.8%)：隨機對照實驗遠高于報道的1%～3%的概率[20]。華法林聯(lián)合抗血小板藥物治療的三聯(lián)方案和兩聯(lián)方案相比，華法林聯(lián)合氯吡格雷的兩聯(lián)抗栓治療出血事件明顯減少，但血栓栓塞事件并不增多，安全性及有效性更高[4]。

3.4 國際標準化比值

如果可以保持INR在2.0～3.0，維生素K拮抗劑可以僅表現(xiàn)為臨床優(yōu)勢。較差的INR控制可增加血栓風險(INR<2.0)或出血(INR>3.0)[21]。有研究試圖通過降低INR目標范圍至1.5～2.5來優(yōu)化維生素K拮抗劑的利益風險比，但未成功，與標準藥物劑量相比，治療有效性降低，但出血風險一致[22]。

4 DOACs的有效性和安全性

世界范圍內房顫患者的Ⅲ期臨床試驗包括RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE、ENGAGE-AF-TIMI-48這4項大規(guī)模的研究，這些隨機研究的薈萃分析結果顯示，所有DOACs至少和華法林的有效性一樣，并且有相似或更低的出血率[23-26]。韓國國家全民健康保險數(shù)據(jù)庫的低體質量(≤60 kg)房顫患者接受口服抗凝藥物治療中，DOACs的有效性和安全性優(yōu)于華法林[27]。另有研究顯示，年齡≥65歲的合并缺血性卒中的房顫患者，出院時使用DOACs與華法林相比具有更好的長期療效[28]。目前的多項研究對比了現(xiàn)實生活中維生素K拮抗劑和DOACs的有效性和安全性(主要是達比加群或利伐沙班與華法林比較，阿哌沙班的數(shù)據(jù)目前也有一些)。一項房顫患者預防卒中或全身性血栓方面的Ⅲ期試驗的Meta分析顯示，DOACs相比華法林，減少了51%的出血性卒中風險和52%的顱內出血風險[29]。這一好的收益風險描述擴展至很多亞組及種族，包括亞洲人群，其顱內出血率被降低80%(同其他地方評論一致)。XANTUS研究第Ⅳ期的證據(jù)顯示，接受利伐沙班治療的患者卒中和主要出血事件率都低。Dresden NOAC注冊中心的數(shù)據(jù)表明，使用利伐沙班、阿哌沙班、達比加群治療的患者，其主要出血事件的概率較維生素K拮抗劑治療患者低[30-33]。并且，這些數(shù)據(jù)顯示現(xiàn)實生活中使用利伐沙班的出血概率與ROCKET AF的結果相似[26,31]或更低[34]。但最近發(fā)表的一項研究顯示，在日本，年齡較小的房顫患者應用華法林和DOACs總的出血風險沒有明顯的差別[35]。

關于達比加群(150 mg，2次/d)、艾多沙班(60 mg，1次/d)、利伐沙班(20 mg)的出血事件[23-26,29,36]的報告顯示，DOACs較華法林的胃腸道出血率高25%。最近一項前瞻性開放隊列研究顯示，與華法林相比，阿哌沙班降低了大出血、顱內出血和胃腸出血的風險[37]。針對顱內出血患者的研究顯示，先前應用DOACs者較先前應用華法林的患者院內死亡率低[38]。另有研究顯示，在伴有肝臟疾病的房顫患者中，DOACs的有效性及安全性優(yōu)于華法林，在活動性肝臟疾病患者中同樣如此[39]。PIONEER AF-PCI研究了PCI術后的房顫患者，將其隨機分為3組：單一抗血小板制劑 + 利伐沙班(15 mg，1次/d)、雙聯(lián)抗血小板制劑 + 利伐沙班(2.5 mg，2次/d)、華法林 + 雙聯(lián)抗血小板，結果顯示利伐沙班組出血風險明顯低于華法林組，而3組間死亡率、卒中率無顯著差異[40]。

在NOACs治療時，需監(jiān)測腎功能，如果腎功能受損(如肌酐清除率≤60 ml/min)，建議進行更頻繁的評估。與華法林相比，在關鍵的NOACs試驗的各個亞組分析中，4種NOACs在輕度至中度慢性腎臟病(chronic kidney diseases,CKD)患者中與非 CKD 患者中表現(xiàn)出一致的有效性和安全性。此外，ARISTOTLE的試驗數(shù)據(jù)分析顯示，在肌酐清除率值較低時，阿哌沙班對出血的獲益比華法林明顯增加，而減少卒中的獲益不變。相比之下，在肌酐清除率<50 ml/min的患者中，110 mg達比加群比華法林對出血的獲益消失，而與維生素K拮抗劑相比，相似的卒中風險減少[4]。

總之，目前更多真實世界的證據(jù)顯示，DOACs與華法林有相似的療效，并且其有效性、安全性更好。特別是當醫(yī)師因其局限性(如頻繁的抗凝監(jiān)測及劑量調整、食物及藥物間的相互作用、對于出血并發(fā)癥的擔憂)而猶豫是否選擇維生素K拮抗劑時，DOACs的安全性和有效性可為眾多房顫患者提供一個更好的藥物選擇。