補腎活血方聯(lián)合低分子肝素治療非典型產(chǎn)科抗磷脂綜合征復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床研究

董盼攀　胡藍雅文　李蒼寧　葉騫

[摘要] 目的 觀察補腎活血方聯(lián)合低分子肝素治療非經(jīng)典產(chǎn)科抗磷脂綜合征復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的抗體轉(zhuǎn)陰率及活產(chǎn)率，為臨床診療提供依據(jù)。 方法 將2015年1月～2016年12月于浙江省立同德醫(yī)院生殖免疫科門診或住院就診的85例非經(jīng)典產(chǎn)科抗磷脂綜合征的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者分為兩組，對照組35例用低分子肝素，實驗組50例在對照組基礎(chǔ)上加用自擬補腎活血方，比較兩組的抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率及妊娠活產(chǎn)率。 結(jié)果 實驗組抗體轉(zhuǎn)陰率為90.0%，對照組抗體轉(zhuǎn)陰率為82.8%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；實驗組活產(chǎn)率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 補腎活血方聯(lián)合低分子肝素能提高抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率，增加復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率，可作為臨床治療的有效手段之一。

[關(guān)鍵詞] 補腎活血方；低分子肝素；抗磷脂綜合征；復(fù)發(fā)性流產(chǎn)

[中圖分類號] R714.21 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）24-0115-04

Clinical study on Bushen Huoxue decoction combined with low molecular weight heparin in the treatment of recurrent spontaneous abortion induced by atypical obstetrical anti-phospholipid syndrome

DONG Panpan1 HU Lanyawen1 LI Cangning2 YE Qian1

1.Department of Reproductive Immunology， Zhejiang Provincial Tongde Hospital， Hangzhou 310012， China； 2.Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310053， China

[Abstract] Objective To observe the antibody negative conversion rate and live birth rate of Bushen Huoxue decoction combined with low molecular weight heparin in the treatment of patients with recurrent spontaneous abortion induced by atypical obstetrical anti-phospholipid syndrome， so as to provide basis for clinical diagnosis and treatment. Methods 85 patients with recurrent spontaneous abortions induced by atypical obstetrical anti-phospholipid syndrome from January 2015 to December 2016 in the Department of Reproductive Immunology in Zhejiang Provincial Tongde Hospital were divided into two groups. In the control group， 35 patients were given low-molecular-weight heparin. In the experimental group， 50 patients were further given self-made Bushen Huoxue decoction on the basis of the control group. The anti-phospholipid antibody negative conversion rate and the gestational live birth rate were compared between the two groups. Results The antibody negative conversion rate in the experimental group was 90.0%. The antibody negative conversion rate in the control group was 82.8%. There was no statistical difference between groups（P>0.05）； the live birth rate in the experimental group was higher than that in the control group， and there was a statistically significant difference between the groups（P<0.05）. Conclusion Bushen Huoxue decoction combined with low molecular weight heparin can increase the negative conversion rate of anti-phospholipid antibodies and increase the live birth rate of patients with recurrent spontaneous abortion. It can be used as one of the effective means in clinical treatment.

[Key words] Bushen Huoxue decoction； Low molecular weight heparin； Anti-phospholipid syndrome； Recurrent spontaneous abortion

關(guān)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（Recurrent spontaneous abortion，RSA）的定義，美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會的標準是2次及2次以上的妊娠失??；英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）則定義為與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上的并于妊娠24周前的胎兒丟失；而我國通常將3次及3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，但大多數(shù)專家認為，連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評估，因其再次出現(xiàn)流產(chǎn)的風(fēng)險與3次相近[1-2]。多次妊娠失敗后手術(shù)，增加醫(yī)療資源消耗及家庭經(jīng)濟負擔(dān)，且嚴重影響婦女的身心健康，并成為家庭、社會的不穩(wěn)定因素，因而如何有效地防治復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，一直是醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點之一。RSA的病因復(fù)雜，主要包括遺傳因素、解剖因素、內(nèi)分泌因素、免疫因素、血栓前狀態(tài)、孕婦全身疾病及環(huán)境等?？沽字C合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一種以動脈、靜脈血栓形成，病理妊娠和血小板減少等癥狀為主要表現(xiàn)的非炎癥性自身免疫病。胎盤血管的血栓導(dǎo)致胎盤功能不全，引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫或死胎等[3-4]。在臨床診療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的過程中，越來越多的專家學(xué)者開始關(guān)注非典型APS，也稱為產(chǎn)科APS，與經(jīng)典的APS略有不同，治療方式及持續(xù)時間也不完全一致[5-6]。本研究旨在通過比較不同組別的治療效果，為診治產(chǎn)科APS所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)提供有效方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月～2016年12月于浙江省立同德醫(yī)院生殖免疫科門診或住院就診，診斷為抗磷脂綜合征的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，最小年齡21歲，最大年齡38歲。85例患者中自然流產(chǎn)2次者57例，3次者15例，4次者8例，5次及以上者5例。將確診的85例患者分為對照組和實驗組，入組后簽署知情同意書，兩組在年齡及流產(chǎn)次數(shù)方面具有可比性，見表1。

1.2 方法

1.2.1 納入標準 （1）符合RSA的診斷標準[1]：3次及3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失，但連續(xù)發(fā)生2次即應(yīng)予以干預(yù)；（2）符合非典型產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷標準[7]：①抗磷脂抗體陽性，但臨床表現(xiàn)不典型（如2次小于妊娠10周的不明原因流產(chǎn)；3次或3次以上非連續(xù)不明原因的流產(chǎn)）；②有典型APS臨床表現(xiàn)，但抗磷脂抗體間歇性陽性者；③抗磷脂抗體實驗室指標不滿足中高滴度陽性，僅是低滴度陽性。

1.2.2 排除標準 （1）雙方染色體異常；（2）生殖系統(tǒng)器質(zhì)性病變；（3）合并嚴重原發(fā)性疾?。唬?）精神病患者；（5）男方疾病。

1.2.3 治療方法 （1）對照組：確認妊娠后予以低分子肝素5000 iu（輝瑞比利時公司，JX20140212），皮下注射，每天2次；（2）實驗組：在對照組基礎(chǔ)上加用口服補腎活血方，每日2次，每次120 mL，具體藥物：川斷10 g、生黃芩10 g、炒白術(shù)12 g、炒白芍15 g、桑寄生15 g、菟絲子15 g、苧麻根20 g、生地12 g、黨參15 g、丹參12 g、當(dāng)歸9 g。兩組均用藥至孕12周。

1.3 觀察指標

①治療前后抗磷脂抗體（抗心磷脂抗體IgG/IgM、抗β2糖蛋白抗體IgG/IgM）：抽取靜脈血3 mL不做抗凝處理，2000 r/min離心10 min，離心后分離出血清，置于-20℃冰箱保存，測定前血清經(jīng)解凍并平衡至室溫。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測；②隨訪妊娠結(jié)局。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 18.0中文版進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用頻數(shù)和構(gòu)成比描述，采用卡方檢驗；計量資料用均數(shù)±標準差表示，采用方差分析，檢驗水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組抗體轉(zhuǎn)陰率比較

兩組間抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=0.93，P>0.05），但實驗組的轉(zhuǎn)陰率高于對照組。見表2。

2.2 不同組別妊娠結(jié)局比較

隨訪兩組的妊娠結(jié)局，其中對照組入組35例，活產(chǎn)30例，活產(chǎn)率85.7%；實驗組入組50例，活產(chǎn)48例，活產(chǎn)率96.0%，組間比較具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。

3 討論

抗磷脂綜合征是一種以持續(xù)存在抗磷脂抗體為特征，以動靜脈血栓形成和病態(tài)妊娠為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病[8]。有研究表明，在發(fā)生妊娠丟失、但無自身免疫疾病史的患者群體中，抗磷脂抗體陽性率約為9%[9-10]。APS合并妊娠時，發(fā)生動靜脈血栓，增加復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)及合并子癇前期和胎兒生長受限的概率。抗磷脂抗體通過抑制胎盤釋放人絨毛膜促性腺激素，阻止滋養(yǎng)層的遷移、侵襲，抑制滋養(yǎng)層細胞黏附分子，活化滋養(yǎng)層表面的補體誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，從而誘導(dǎo)產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生[11]。

不同于經(jīng)典的APS，專家提出了非經(jīng)典產(chǎn)科APS，患者多無血栓表現(xiàn)，但抗磷脂抗體陽性，激活血管內(nèi)皮細胞、單核細胞、血小板等，凝血和纖溶系統(tǒng)紊亂，活化滋養(yǎng)層表面的補體誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，增加血栓形成的風(fēng)險，造成病理妊娠[12-13]。與經(jīng)典的APS相比，產(chǎn)科APS抗磷脂抗體陽性率低，且多為陰離子型抗體，滴度也相對較低[14]。

針對APS的治療，臨床上以阿司匹林及低分子肝素應(yīng)用較為廣泛，單用或者聯(lián)用尚無統(tǒng)一標準[15-16]。低分子肝素與普通肝素均不能通過胎盤使胎兒致病及致畸，故在妊娠婦女中可應(yīng)用。目前臨床使用較多的低分子肝素是由普通肝素解聚產(chǎn)生，其平均分子量3000～8000 D，與普通肝素比較，低分子肝素有更好的劑量-效應(yīng)關(guān)系，和普通肝素同樣安全有效，且具有治療量易掌握、不良反應(yīng)少、個體差異小、半衰期長、易吸收、生物利用度高等優(yōu)點。低分子肝素通過增加內(nèi)源性抗凝功能，抑制凝血因子的活性，促進血管內(nèi)皮細胞修復(fù)生長、抑制自然殺傷細胞毒性作用，減少滋養(yǎng)細胞凋亡抑制補體激活，最終實現(xiàn)抗凝，達到防止妊娠丟失的目的[17-18]。臨床上使用肝素或低分子肝素時須警惕肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（Heparin induced thro-mbocytopenia，HIT）的發(fā)生，其典型臨床表現(xiàn)為血小板計數(shù)降至150×109/L以下或者較用藥前最高水平減少50%以上。血小板計數(shù)減少一般發(fā)生在肝素應(yīng)用后第5～14天，而停用肝素后血小板計數(shù)一般可在1周內(nèi)恢復(fù)。HIT患者出現(xiàn)血栓并發(fā)癥的概率約為50%。因此，在使用低分子肝素抗凝過程中應(yīng)動態(tài)監(jiān)測血小板計數(shù)，一旦懷疑肝素誘導(dǎo)的血小板減少，應(yīng)立即停用并加用非肝素如阿司匹林之類抗凝[19]。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)屬祖國醫(yī)學(xué)“滑胎”“數(shù)墮胎”范疇，歷代醫(yī)家在臨證中積累豐富經(jīng)驗，但大多認為，滑胎的病機為沖任受損，胎元不健[20]。腎為生殖之本，腎虛則溫煦鼓動無力，氣血遲滯而瘀。瘀滯于內(nèi)，損傷沖任，使氣血失和，胎元失養(yǎng)而不固。《金醫(yī)要略·婦人妊娠病脈證并治》中就提到過：“所以血不止者，其癥不去故也，當(dāng)下其癥，桂枝茯苓丸主之?！薄夺t(yī)林改錯》云：“常有連傷數(shù)胎者，……不知子宮內(nèi)，先有瘀血占其地，胎至三月再長，其內(nèi)無容身之地，胎病靠擠，血不能入胞胎，從旁流而下，故先見血；血既不入胞胎，胎無血養(yǎng)，故小產(chǎn)。”母體胞宮素有癥瘕，瘀滯于內(nèi)，損傷沖任，使氣血失和，胎元失養(yǎng)而不固，屢孕屢墮，遂發(fā)墮胎?？梢?，腎虛血瘀貫穿了滑胎的整個病程[21]。自擬補腎活血方旨在治病安胎并舉，方中川斷、桑寄生、菟絲子、生地平補腎之陰陽，白術(shù)、黃芩均為安胎要藥，當(dāng)歸、丹參養(yǎng)血活血祛瘀。丹參，苦、微寒，歸心、心包經(jīng)、肝經(jīng)，能活血調(diào)經(jīng)，祛瘀止痛，涼血消癰，除煩安神，為調(diào)經(jīng)要藥，廣泛用于各種瘀血病證?！耙晃兜⑸?，功同四物湯?！爆F(xiàn)代藥理學(xué)研究[22]發(fā)現(xiàn)，丹參有效成丹酚酸A可抑制纖維蛋白原與單個血小板的結(jié)合，可抑制血小板在纖維蛋白上的延伸分能改善微循環(huán)，達到抑制血小板聚集、抗凝血的效果。當(dāng)歸，性溫，味甘、辛，具有補血活血、調(diào)經(jīng)止痛、抗炎、抗氧化和免疫等功效，為婦科要藥。研究[23-24]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸通過使細胞表面電荷增加、血漿纖維蛋白濃度降低等作用抗血栓形成，結(jié)合其抗血小板凝聚作用發(fā)揮活血作用。

本研究中APS典型病理即血栓，雖然不是所有的APS患者都能找到血栓，但抗磷脂抗體的存在，無疑增加血栓的風(fēng)險，與中醫(yī)腎虛血瘀病機相符。通過研究發(fā)現(xiàn)，對照組和實驗組在抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率方面無統(tǒng)計學(xué)差異，但實驗組轉(zhuǎn)陰率90.0%高于對照組82.8%；實驗組的妊娠活產(chǎn)率96.0%高于對照組85.7%，且具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。本研究表明，補腎活血方聯(lián)合低分子肝素能有效提高非典型APS復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者抗磷脂抗體的轉(zhuǎn)陰率，增加活產(chǎn)率。本研究中經(jīng)治療后抗磷脂抗體仍為轉(zhuǎn)陰案例或經(jīng)治療后仍然妊娠失敗者，可歸屬于難治性產(chǎn)科APS（refractory APS）[25]。對于這些患者，目前尚無明確且統(tǒng)一的治療方案，學(xué)者們研究發(fā)現(xiàn)，強的松、羥氯喹、靜脈注射免疫球蛋白等糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑可增加此類患者的妊娠成功率[26-27]。其機制尚不十分明確，認為與抑制磷脂酶的活性、抑制一些前炎癥因子的生成、抑制補體、降低NK數(shù)量、破壞補體介導(dǎo)的抗原抗體反應(yīng)有關(guān)，從而達到減輕母體胎兒間的炎癥反應(yīng)、維持妊娠的目的[28]。

綜上所述，補腎活血方聯(lián)合低分子肝素針對非典型APS復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有一定的治療效果，可以作為臨床治療的選擇手段，但本研究樣本有限，可繼續(xù)擴大樣本量，增加研究結(jié)果可信度。

[參考文獻]

[1] 謝幸，茍文麗.婦產(chǎn)科學(xué)[M] .第8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：49.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2016，51（1）：3-9.

[3] 肖世金，趙愛民.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因?qū)W研究進展[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2014，30（1）：41-45.

[4] 宋晗，季蘭嵐，周應(yīng)芳，等.抗磷脂綜合征與妊娠[J].中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2017，20（6）：458-463.

[5] Mekinian A，Loireberson P，Nicaiseroland P，et al. Outcomes and treatment of obstetrical anti-phospholipid syndrome in women with low anti-phospholipid antibody levels[J].J Reprod Immunol，2012，94（2）：222-226.

[6] Alijotasreig J，F(xiàn)erreroliveras R. The European Registry on Obstetric Anti-phospholipid Syndrome（EUROAPS）：a preliminary first year report[J].Lupus，2012，21（7）：766-768.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.抗磷脂綜合征診斷和治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2011，15（6）：407-410.

[8] 董盼攀，葉平.抗心磷脂抗體與反復(fù)自然流產(chǎn)的研究進展[J].江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013，25（5）：91-93.

[9] Andreoli L，Chighizola CB，Banzato A，et al. Estimated frequency of antiphospholipid antibodies in patients with pregnancy morbidity， stroke，myocardial infarction， and deep vein thrombosis：a critical review of the literature[J].Arthritis Care Res （Hoboken），2013，65（11）：1869-1873.

[10] Stern C，Chamley L.Antiphospholipid antibodies and coagulation defects in women with implantation failure after IVF and recurrent miscarriage[J].Reprod Biomed Online，2006，13（1）：29-37.

[11] Ernest JM，Marshburn PB，Kutteh WH. Obstetric antiphospholipid syndrome：An update on pathophysiology and management[J]. Semin Reprod Med，2011，29（6）：522-539.

[12] Bizzaro N，Tonutti E，Villalta D，et al. Prevalence and clinical correlation of anti-phospholipid-binding protein antibodies in anticardiolipin-negative patients with systemic lupus erythematosus and women with unexplained recurrent miscarriages[J]. Arch Pathol Lab Med，2005， 129（1）：61-68.

[13] Franklin RD，Kutteh WH. Antiphospholipid antibodies（APA）and recurrent pregnancy loss：Treating a unique APA positive population[J]. Hum Reprod，2002，17（11）：2981-2985.

[14] 于若寒，孫琳，劉湘源.產(chǎn)科抗磷脂綜合征與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究進展[J].發(fā)育醫(yī)學(xué)電子雜志，2017，5（2）：122-125.

[15] Gardiner C，Hills J，Machin SJ，et al. Diagnosis of antiphospholipid syndrome in routine clinical practice[J]. Lupus，2013，22（1）：18-25.

[16] Abuheija A. Thrombophilia and Recurrent Pregnancy Loss：Is heparin still the drug of choice？[J].SQUMJ，2014， 14（1）：26-36.

[17] Alijotas-Reig J，F(xiàn)errer-Oliveras R，Ruffatti A，et al. The European Registry on Obstetric Antiphospholipid Syndrome （EUROAPS）： A survey of 247 consecutive cases[J].Autoimmun Rev，2015，14（5）：387-395.

[18] 葉圣龍，王永清.抗磷脂抗體綜合征相關(guān)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的抗凝治療[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2017，97（13）：1038-1040.

[19] Donnell J.Anticoagulants：Therapeutics，risks，and toxicity special emphasis on heparin-induced thrombocytopenia（HIT）[J].J Pharm Pract，2012，25（1）：22-29.

[20] 張玉珍. 中醫(yī)婦科學(xué)[M].第2版.北京：中國中醫(yī)藥出版社，2011：219.

[21] 謝志燕.補腎活血法治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的臨床觀察[D].南京中醫(yī)藥大學(xué)，2015.

[22] 陳俞材，方蓮花，杜冠華.丹參水溶性化合物抗心肌缺血作用的研究進展[J].中國藥理學(xué)通報，2015，31（2）：162-165.

[23] 董晴，陳明蒼.當(dāng)歸化學(xué)成分及藥理作用研究進展[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2016，12（2）：32-34.

[24] 張明.甘肅不同產(chǎn)地當(dāng)歸質(zhì)量及補血活血作用的比較研究[D].甘肅中醫(yī)學(xué)院，2015.

[25] De Jesus GR，Agmon-Levin N，Andrade CA，et al. 14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task Force report on obstetric antiphospholipid syndrome[J].Autoimmun Rev，2014，13（8）：795-813.

[26] Bramham K，Thomas M，Nelson-Piercy C，et al. First-trimester low-dose prednisolone in refractory antiphospholipid antibody-related pregnancy loss[J]. Blood，2011， 117（25）： 6948-6951.

[27] Dendrinos S，Sakkas E，Makrakis E.Low-molecular-weight heparin versus intravenous immunoglobulin for recurrent abortion associated with antiphospholipid antibody syndrome[J]. Int J Gynaecol Obstet，2009，104（3）：223-225.

[28] Rodríguez García JL，Khamashta MA. Clinical advances of interest in the diagnosis and treatment of patients with antiphospholipid syndrome[J]. Rev Clin Esp（Barc），2013， 213（2）：108-113.

（收稿日期：2018-04-13）