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    結(jié)締組織病合并諾卡菌感染6例臨床分析

    2018-12-07 09:19:08戴逸君高飛周夢(mèng)林禾
    浙江醫(yī)學(xué) 2018年22期
    關(guān)鍵詞:諾卡菌諾卡生物制劑

    戴逸君 高飛 周夢(mèng) 林禾

    諾卡菌是一類革蘭染色陽(yáng)性和抗酸染色弱陽(yáng)性的需氧桿菌,于1888年被Edmond Nocard首次發(fā)現(xiàn)。它隸屬于真細(xì)菌綱中的放線菌科,廣泛分布在自然界的土壤、腐爛的生物、水源以及灰塵中,主要通過(guò)呼吸道和破損皮膚的直接接觸而傳播[1]。目前,被發(fā)現(xiàn)的諾卡菌亞型已有80多種,其中約半數(shù)具有致病性[2]。最常見的致病諾卡菌包括星形諾卡菌、巴西諾卡菌、豚鼠諾卡菌和鼻炭疽諾卡菌[3]。諾卡菌是機(jī)會(huì)致病菌,大多數(shù)諾卡菌的感染發(fā)生于免疫力低下的人群,如自身免疫疾病患者、器官移植患者和化療患者等。

    結(jié)締組織病是由于自身免疫功能紊亂而導(dǎo)致的一類疾病,包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥等多種自身免疫疾病。患者本身存在自身免疫功能的異常,而在治療的過(guò)程中,激素、免疫抑制劑和生物制劑的使用又造成了患者的免疫功能抑制。因而,結(jié)締組織病患者容易發(fā)生各種類型的機(jī)會(huì)感染,其中也包括諾卡菌感染。諾卡菌感染為少見感染,有關(guān)結(jié)締組織病合并諾卡菌感染的研究目前還不多,一般為病例報(bào)道,且例數(shù)較少[4-6]。本文回顧性分析在本院就診的結(jié)締組織病合并諾卡菌感染6例患者的臨床資料,并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí),以提高臨床醫(yī)師對(duì)其的認(rèn)識(shí)和診治水平。

    1 對(duì)象和方法

    1.1 對(duì)象 選取2005年1月至2017年12月在本院就診的結(jié)締組織病合并諾卡菌感染患者6例,男1例,女 5 例;年齡 33~61(50.83±4.24)歲;中位病程 2.50(1.63~6.25)年。6例患者均有應(yīng)用激素或免疫抑制劑的用藥史,其中3例患者激素的用藥時(shí)間在1年以上。合并諾卡菌感染時(shí),1例患者正在接受大劑量的激素治療(潑尼松>30mg/d),3例患者正在接受中等劑量的激素治療(潑尼松>10~30mg/d),2例患者正在接受小劑量的激素治療(潑尼松≤10mg/d)。5例應(yīng)用免疫抑制劑患者中,2例患者免疫抑制劑的用藥時(shí)間在1年以上,見表1。

    1.2 確診標(biāo)準(zhǔn) 符合以下任一條件即可確診諾卡菌感染:(1)合格的痰培養(yǎng)至少2次陽(yáng)性;(2)支氣管鏡下獲取的氣管分泌物或灌洗液培養(yǎng)陽(yáng)性;(3)無(wú)菌操作下獲取的肺、皮膚軟組織、皮下膿腫組織培養(yǎng)陽(yáng)性。

    1.3 方法 獲取入選患者的臨床資料,包括基礎(chǔ)疾病,病程,影像學(xué)資料,應(yīng)用激素及免疫抑制劑的種類、劑量和時(shí)間,臨床表現(xiàn),感染部位,治療和轉(zhuǎn)歸等。

    2 結(jié)果

    6例患者中,有4例出現(xiàn)發(fā)熱。肺受累的患者有咳嗽、咳痰等癥狀,腦部受累的患者則有頭痛、頭暈等癥狀。肺為最常累及的臟器,其次分別為皮膚軟組織、腦部、腎臟及血液。1例患者出現(xiàn)超過(guò)3個(gè)部位受累的彌漫性感染。肺、皮膚軟組織、腦部和腎臟受累均表現(xiàn)為膿腫形成,血液系統(tǒng)受累者出現(xiàn)感染性休克。肺部受累的影像學(xué)表現(xiàn)主要為結(jié)節(jié)樣病變,其中2例出現(xiàn)胸腔積液。2例腦部受累的患者,頭顱CT檢查均提示存在占位性病變。6例患者均接受復(fù)方磺胺甲噁唑(TMPco)聯(lián)合其他抗生素的治療,4例存在軟組織膿腫的患者接受了外科局部清創(chuàng)或引流治療。經(jīng)治療后,有4例病情好轉(zhuǎn),1例死亡(死亡者為諾卡菌彌漫性感染患者),1例自動(dòng)出院。6例患者感染部位、臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸情況見表2。

    表1 6例結(jié)締組織病合并諾卡菌感染患者一般情況及風(fēng)濕科用藥情況

    表2 6例結(jié)締組織病合并諾卡菌感染患者感染部位、臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸

    3 討論

    諾卡菌感染屬于少見感染,國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)病率約為(0.44~0.87)/10萬(wàn)[7],我國(guó)目前還沒有相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。近年來(lái),諾卡菌感染的發(fā)病率有上升的趨勢(shì)[8]。結(jié)締組織病患者是諾卡菌感染的易感人群,隨著自身免疫疾病診斷和治療手段的發(fā)展,激素和免疫抑制劑的使用增加,生物制劑越來(lái)越廣泛地應(yīng)用到臨床之中,這些使得患者更容易出現(xiàn)各種不典型的機(jī)會(huì)感染,而原來(lái)為少見感染的諾卡菌感染也可能愈加頻繁地出現(xiàn)在臨床工作中。為此,本文回顧性分析本院2005年至2017年結(jié)締組織病合并諾卡菌感染6例患者的臨床資料,并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí),以提高臨床醫(yī)師對(duì)其的認(rèn)識(shí)和診治水平。

    6例結(jié)締組織病合并諾卡菌感染患者中,女性比例明顯高于男性,這可能與結(jié)締組織病好發(fā)于女性有關(guān)。6例患者的中位病程為2.50(1.63~6.25)年,其中,只有1例患者的病程在1年之內(nèi),提示諾卡菌感染更容易見于病程較長(zhǎng)的結(jié)締組織病患者,這可能是由于病史長(zhǎng)的患者,其激素和免疫抑制劑用藥時(shí)間也更長(zhǎng),因而更容易出現(xiàn)諾卡菌感染。合并諾卡菌感染時(shí),所有患者均接受了激素或免疫抑制劑的治療,其中3例患者激素的用藥時(shí)間在1年以上,有4例正在接受中等劑量或大劑量激素的治療,提示這部分患者激素的用藥時(shí)間較長(zhǎng),且在發(fā)病時(shí)還未將激素劑量減量至維持量,這些都能增加感染的概率。此外,免疫抑制劑和生物制劑也是增加感染風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。文獻(xiàn)報(bào)道在合并諾卡菌感染的患者中,常用的免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、他克莫司、來(lái)氟米特、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等[9-11]。在應(yīng)用利妥昔單抗、依那西普、阿巴西普和貝利木單抗等生物制劑的患者中,也出現(xiàn)了諾卡菌感染的報(bào)道[2,12-14]。總而言之,由于結(jié)締組織病患者本身存在免疫系統(tǒng)的紊亂,且常有激素、免疫抑制劑及生物制劑的用藥史,處于免疫抑制狀態(tài),故而這部分患者是諾卡菌感染的高危人群。

    諾卡菌在人體中的感染主要表現(xiàn)為化膿性炎癥,受累部位常出現(xiàn)膿腫形成。本院患者中,諾卡菌的受累部位均以肺最為多見,與文獻(xiàn)報(bào)道相符[15],這可能與諾卡菌主要經(jīng)呼吸道傳播有關(guān)。諾卡菌肺部感染的癥狀并不特異,包括發(fā)熱、咳嗽、咳膿痰等。肺部影像學(xué)改變以結(jié)節(jié)和斑片影最為常見,其次為空洞、團(tuán)塊影,雙側(cè)或單側(cè)均可出現(xiàn),部分患者可以表現(xiàn)為胸膜受累,如胸腔積液、胸膜增厚,另外,還有部分患者可以出現(xiàn)肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大[16]。其次容易受累的部位分別為腦和皮膚軟組織,約占總病例數(shù)的1/3。在腦部,諾卡菌感染主要表現(xiàn)為腦膿腫或占位,患者可出現(xiàn)頭痛、頭暈、抽搐及精神狀態(tài)的異常等。而在皮膚軟組織中,諾卡菌感染主要表現(xiàn)為皮下膿腫、結(jié)節(jié)、破潰、竇道等。此外,肌肉、眼部、肝臟、腎臟、心包、骨關(guān)節(jié)、甲狀腺等部位的受累也有報(bào)道,雖然相對(duì)少見,但在面對(duì)諾卡菌感染患者時(shí),臨床醫(yī)師仍應(yīng)提高警惕,注意這些少見部位的感染。另外,本院1例患者出現(xiàn)了3個(gè)部位以上的彌漫性感染,這類患者一般病情危重,該患者最終死亡,提示諾卡菌彌漫性感染的患者預(yù)后不良。

    常見的諾卡菌亞群包括星形諾卡菌、巴西諾卡菌、豚鼠諾卡菌、鼻疽諾卡菌和新星諾卡菌等。其中,以星形諾卡菌致病力最強(qiáng),也最為常見。鼻疽諾卡菌被認(rèn)為更容易導(dǎo)致皮膚軟組織感染,并且在一些熱帶國(guó)家中是主要的致病菌[17]。諾卡菌的分型傳統(tǒng)上通過(guò)形態(tài)學(xué)分類的方法來(lái)實(shí)現(xiàn),但有一定的局限性,目前基于16S rRNA和gyrB基因的分子學(xué)方法已得到推廣,并成為鑒定諾卡菌亞型的金標(biāo)準(zhǔn)[18]。諾卡菌生長(zhǎng)緩慢,且需要特殊的培養(yǎng)基,按常規(guī)的檢測(cè)程序容易出現(xiàn)遺漏,故而臨床醫(yī)師在懷疑諾卡菌感染時(shí),應(yīng)向檢驗(yàn)科醫(yī)師提供相應(yīng)的方向,以免漏診。

    有關(guān)諾卡菌的治療,目前的首選藥物是TMPco,但存在一定的耐藥率,有報(bào)道諾卡菌對(duì)TMPco的耐藥率最高可達(dá)43%[19]。其他可選的藥物還包括阿米卡星、亞胺培南、美羅培南、利奈唑胺、米諾環(huán)素、頭孢曲松、頭孢噻肟等。其中,利奈唑胺是唯一100%敏感的抗生素[19]。治療諾卡菌感染時(shí),推薦使用TMPco聯(lián)合其他抗生素,如亞胺培南或頭孢曲松等。在TMPco無(wú)法耐受的情況下,可考慮利奈唑胺治療。為減少?gòu)?fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)諾卡菌治療的療程通常較長(zhǎng),對(duì)于免疫功能正常,未合并中樞神經(jīng)受累者,療程為6~12個(gè)月;而對(duì)于免疫力低下或合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的患者,則應(yīng)至少治療12個(gè)月,并密切監(jiān)測(cè)病情[20]。

    本院病例及文獻(xiàn)報(bào)道的病例中,多數(shù)諾卡菌感染的患者經(jīng)治療后病情可出現(xiàn)好轉(zhuǎn),提示積極的治療有助于改善預(yù)后。但由于諾卡菌感染沒有特異的癥狀,不易鑒別,且培養(yǎng)困難,故而在診斷上存在一定的難度。而結(jié)締組織病患者常處于免疫抑制狀態(tài),因此合并諾卡菌感染的自身免疫疾病患者容易出現(xiàn)侵襲性的諾卡菌感染或合并重要臟器受累,導(dǎo)致預(yù)后不佳。本院6例患者中,1例諾卡菌彌漫性感染患者最終死亡,提示播散性諾卡菌感染的預(yù)后較差。

    總之,諾卡菌感染屬于少見病,但結(jié)締組織病患者由于長(zhǎng)期應(yīng)用激素、免疫抑制劑及生物制劑,患病的風(fēng)險(xiǎn)較高。諾卡菌感染以肺部受累最為多見,其他臟器亦可見累及,早期診斷及治療有助于改善病情,但播散性感染者預(yù)后不佳。對(duì)于臨床醫(yī)師而言,當(dāng)面對(duì)合并感染的結(jié)締組織病患者時(shí),應(yīng)警惕諾卡菌感染的可能,早期識(shí)別,盡早干預(yù),以改善疾病預(yù)后。

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