血清涎液化糖鏈抗原評估結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)病變病情的臨床價值

劉鳴 朱蕓 王明超 任通 桑雨婷

彌漫性結(jié)締組織?。╟onnective tissue diseases，CTD）是由自身免疫異常所致機(jī)體損傷的一類疾病的總稱。肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease，ILD）是 CTD 常見的合并癥，也是CTD患者預(yù)后不良的重要因素之一[1]，可引起肺功能衰竭而導(dǎo)致死亡。ILD早期啟動免疫抑制劑治療能夠阻止從肺泡炎進(jìn)展為終末期不可逆性纖維化改變，預(yù)后明顯改善，因此提前預(yù)測ILD或早期診斷預(yù)后不良的ILD至關(guān)重要。胸部高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）作為結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)病變（CTD-ILD）的診斷手段[2]，能早期發(fā)現(xiàn)無癥狀或亞臨床癥狀的輕微ILD并全面了解病變的性質(zhì)和范圍，此外在一定程度上還能反映肺病理結(jié)果[3]。但因其臨床限制，因此需要一些簡單易行且有效的手段來預(yù)測及更早診斷CTD-ILD。涎液化糖鏈抗原（KL-6）是Kohno等[4]于1985年發(fā)現(xiàn)并命名的高相對分子質(zhì)量的糖蛋白，主要表達(dá)在肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞，在正常肺組織和終末細(xì)支氣管上皮細(xì)胞只有極少量表達(dá)。ILD患者血清KL-6水平較健康人和其他呼吸系統(tǒng)疾病患者均升高，作為ILD的血清學(xué)指標(biāo)顯示出積極的臨床意義[5]。本研究對CTDILD的血清學(xué)指標(biāo)及影像學(xué)資料進(jìn)行分析，探討KL-6對CTD-ILD病情嚴(yán)重程度的臨床價值。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年10月至2017年12月在濰坊市人民醫(yī)院住院的CTD-ILD患者36例作為CTD-ILD組，其中男14例，女22例；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎10例，皮肌炎8例，干燥綜合征3例，血管炎4例，成人Still病1例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并干燥綜合征5例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡4例，硬皮病1例。所有患者均符合國際公認(rèn)的CTD-ILD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。選取同期體檢無明顯異常發(fā)現(xiàn)者6例作為對照組。

1.2 血清學(xué)指標(biāo)檢測 采集患者及對照組外周靜脈血5ml，1 500rpm離心10min后取血清，采用酶促化學(xué)發(fā)光免疫測定兩步夾心法檢測血清KL-6水平，速率法檢測乳酸脫氫酶（LDH），ELISA法檢測C反應(yīng)蛋白（CRP）和D-二聚體（DD），魏氏法檢測ESR，免疫化學(xué)法檢測補(bǔ)體3、補(bǔ)體4。

1.3 CTD-ILD影像學(xué)分型 根據(jù)2013年美國胸科學(xué)會-歐洲呼吸學(xué)會（ATS-ERS）對特發(fā)性間質(zhì)性肺炎重新修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)[6]，將CTD-ILD患者的HRCT表現(xiàn)分為尋常型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonis，UIP）、非特異性間質(zhì)性肺炎（fibrotic non-specific interstitial pneumonia，NSIP）及未定型3種類型。

1.3.1 UIP型 （1）病變主要位于胸膜下及肺基底部；（2）網(wǎng)狀影；（3）蜂窩影，伴或不伴牽引性支氣管擴(kuò)張；（4）無不符合UIP型的任何一項(xiàng)。出現(xiàn)下列任何一項(xiàng)時即為不符合 UIP型：（1）病變主要分布于上、中肺；（2）病變主要沿血管支氣管束分布；（3）廣泛的磨玻璃影（范圍超過網(wǎng)狀影）；（4）豐富的微結(jié)節(jié)影（兩側(cè)，以上葉分布為主）；（5）散在的囊狀影（多發(fā)、雙側(cè)、遠(yuǎn)離蜂窩肺區(qū)域）；（6）彌漫性馬賽克征/空氣潴留（雙側(cè)、3個肺葉或更多肺葉受累）；（7）支氣管肺段/肺葉實(shí)變。

1.3.2 NSIP型 NSIP患者HRCT表現(xiàn)為兩肺磨玻璃影，最常表現(xiàn)為兩側(cè)胸膜下對稱性改變，約1/3的患者唯一表現(xiàn)是兩肺磨玻璃影。75%的患者可見不規(guī)則網(wǎng)狀影伴牽引性支氣管擴(kuò)張或細(xì)支氣管擴(kuò)張，而胸膜下相對正常的表現(xiàn)有助于與UIP型鑒別。蜂窩影罕見。

1.3.3 未定型 缺乏ATS-ERS各型分型的特征表現(xiàn)或多種病變混和存在者。

1.4 CTD-ILD影像學(xué)分級 按日本公共福利部門彌漫性肺部疾病項(xiàng)目組的標(biāo)準(zhǔn)將CTD-ILD患者的HRCT表現(xiàn)分為3級[7]，Ⅰ級：病變僅分布在下肺外帶，Ⅱ級：病變范圍從下肺外帶擴(kuò)展至中帶，Ⅲ級：病變范圍從下肺外帶擴(kuò)展至內(nèi)帶。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。將不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料進(jìn)行l(wèi)og轉(zhuǎn)換后符合正態(tài)分布，以表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)。相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清KL-6水平比較 CTD-ILD組血清KL-6水平為（2.79±0.53）U/ml，高于對照組的（2.29±0.02）U/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.2 不同影像學(xué)分型患者血清KL-6水平比較 根據(jù)ATS-ERS分類標(biāo)準(zhǔn)，CTD-ILD患者中UIP型11例，NSIP型8例，未定型17例。不同影像學(xué)分型患者血清KL-6水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。UIP型患者血清KL-6水平均高于NSIP型和未定型患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；而NSIP型和未定型患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 不同影像學(xué)分型患者血清KL-6水平比較

2.3 不同影像學(xué)分級患者血清KL-6水平比較 按日本公共福利部門彌漫性肺部疾病項(xiàng)目組的標(biāo)準(zhǔn)將CTD-ILD患者分為3級，Ⅰ級17例，Ⅱ級4例，Ⅲ級15例。不同影像學(xué)分級患者血清KL-6水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。Ⅲ級患者血清KL-6水平均高于Ⅰ級和Ⅱ級患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；而Ⅰ級和Ⅱ級患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 不同影像學(xué)分級患者血清KL-6水平比較

2.4 不同性別CTD-ILD患者血清KL-6水平比較 男性 CTD-ILD 患者血清 KL-6水平為（2.86±0.52）U/ml，女性為（2.75±0.54）U/ml，不同性別 CTD-ILD 患者血清KL-6水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.6 CTD中各類疾病相關(guān)ILD患者和對照組血清KL-6水平比較 CTD中各類疾病相關(guān)ILD患者和對照組血清KL-6水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表3 CTD中各類疾病相關(guān)ILD患者和對照組血清KL-6水平比較

2.5 血清 KL-6 水平與 CRP、LDH、ESR、DD、補(bǔ)體 3、補(bǔ)體4的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析顯示血清KL-6水平與LDH和補(bǔ)體4均呈正相關(guān)（r=0.373和0.513，均P＜0.05），與 CRP、ESR、DD、補(bǔ)體 3 均無相關(guān)性（r=0.080、0.013、-0.103 和 0.008，均P＞0.05）。

3 討論

CTD這類疾病幾乎可累及機(jī)體的每一個器官，而肺臟是最常受累的器官。ILD不僅是CTD中多種疾病的常見并發(fā)癥，也是影響預(yù)后的危險因素[8]。盡管2013年ATS-ERS再次對特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的分類進(jìn)行了重新修訂，提高了特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的診斷水平，但CTD-ILD的臨床表現(xiàn)較隱匿，影像分型及病理類型復(fù)雜多變，使其診斷仍然困難。有報道稱ILD患者血清KL-6水平較無ILD患者高[9]。盧昕等[10]研究了CTD中各類疾病與血清KL-6水平的關(guān)系，結(jié)果顯示合并ILD的多肌炎/皮肌炎（PM/DM）患者血清 KL-6水平明顯升高，而未合并ILD的PM/DM患者與肺部感染者無明顯差異，提示血清KL-6水平可以幫助鑒別PM/DM患者肺部病變是ILD還是肺部感染所致。也有研究表明血清KL-6水平的升高與系統(tǒng)性硬化引起的ILD的嚴(yán)重程度相關(guān)，且對治療有反應(yīng)。血清KL-6水平不僅對系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴發(fā)的ILD與肺部感染的鑒別很有幫助[5]，也在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征等伴發(fā)的ILD中表達(dá)升高[11]。本研究將CTD中各類疾病集中統(tǒng)一分析，盡管因疾病類型過多致使每種類型的數(shù)據(jù)并不豐富，但對CTD-ILD與KL-6的關(guān)系有了一個全局的認(rèn)識。研究表明CTD-ILD患者血清KL-6水平明顯高于對照組，影像學(xué)分型中UIP型患者血清KL-6水平均高于NSIP型和未定型患者，影像學(xué)分級中Ⅲ級患者血清KL-6水平明顯高于Ⅰ、Ⅱ級患者，說明檢測血清KL-6水平對CTD-ILD患者病情診斷及嚴(yán)重程度有借鑒意義。血清KL-6水平與LDH和補(bǔ)體4均呈正相關(guān)，可見血清KL-6水平與CTD的疾病活動指標(biāo)有一定程度的相關(guān)性。肺功能為ILD的另一個重要診斷手段。對于同一位ILD患者而言，治療前后肺功能變化反映了療效及生存期（即治療后肺功能改善越明顯，生存期越長），所以臨床常借此來判斷患者的預(yù)后及評估治療反應(yīng)。由于樣本量少，且多數(shù)患者未行肺功能檢測，在今后研究中，將增加肺功能參數(shù)與KL-6關(guān)系的對比分析。

總之，血清KL-6水平對反映CTD-ILD病情的嚴(yán)重程度有很大意義，UIP型患者血清KL-6水平均高于NSIP型和未定型患者，血清KL-6水平與LDH和補(bǔ)體4均呈正相關(guān)，檢測血清KL-6水平對評價CTD-ILD的病情及指導(dǎo)治療有實(shí)用價值。