同期行經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)與房間交通封堵術(shù)的臨床研究

王建銘 崔春生 盛曉棠 王琦光 張端珍 李 昊 朱鮮陽

對于禁忌或無法耐受口服抗凝藥物的非瓣膜性心房顫動（atrial brillation，AF）患者，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)（left atrial appendage closure， LAAC）已成為預(yù)防栓塞事件新的治療策略［1］。對于存在卵圓孔未閉（patent foramen ovale， PFO）或房間隔缺損（atrial septal defect， ASD）的先天性心臟缺損患者，靜脈系統(tǒng)栓子通過房間異常通道進(jìn)入動脈系統(tǒng)而出現(xiàn)矛盾性血栓，是發(fā)生卒中的獨立高風(fēng)險因素［2］。房間交通異常的血流動力學(xué)變化，可引起左心房重塑，AF發(fā)生率遠(yuǎn)高于正常人群，最終導(dǎo)致右心衰竭［3］。左心耳是AF患者最主要的栓子形成位置及來源，因此對于存在房間交通的非瓣膜性心臟病所致的AF患者，同期封堵左心耳及房間交通可能是預(yù)防卒中和右心衰竭的有效措施。本研究旨在探索此類患者同期左心耳與房間交通介入封堵治療的可行性、安全性、有效性及短中期隨訪結(jié)果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

篩選合并先天性房間交通的非瓣膜性AF患者18例，平均年齡（56.3 ± 6.9）歲，平均體重指數(shù)（body mass index， BMI）（24.4±1.9）kg/m2。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲的非瓣膜性AF患者，卒中風(fēng)險評分系統(tǒng)CHA2DS2VASc評分≥1分；（2）有華法林應(yīng)用禁忌證或無法長期服用華法林，出血風(fēng)險HASBLED評分≥3分；（3）同時符合房間交通介入封堵適應(yīng)證；（4）術(shù)后可口服阿司匹林和氯吡格雷。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）必須長期服用華法林抗凝；（2）瓣膜性心臟病、初發(fā)AF、發(fā)生有明確原因的陣發(fā)性AF；（3）心臟內(nèi)存在明確血栓；（4）NYHA心功能分級 級，左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜30%；（5）合并感染、腫瘤、出血或腦血管意外；（6）存在經(jīng)食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography ，TEE）禁忌證，如食管病變、麻醉藥過敏等。

1.2 LAAC 并同期房間交通封堵

1.2.1 LAAC與房間交通封堵器選擇 （1）ACP2左心耳封堵器［4］為美國AGA公司生產(chǎn)的第二代左心耳封堵器，框架由自膨式、鎳鈦合金絲編織而成，遠(yuǎn)端柱狀結(jié)構(gòu)和近端盤面由中央腰部相連，在柱狀體邊緣設(shè)計有倒鉤（圖1A）。ACP2 左心耳封堵器第一代封堵器遠(yuǎn)端柱狀體更寬，腰部更長，鎳鈦合金框架更加穩(wěn)定，并增大了封堵器的盤片直徑，更多倒鉤設(shè)計，腰部直徑大小從18～32 mm。（2）LACBES左心耳封堵器［5］為上海普實醫(yī)療器械科技有限公司生產(chǎn)的新型左心耳封堵器，框架由自膨式、鎳鈦合金絲編織而成，由錨定柱結(jié)構(gòu)和密封盤面兩部分構(gòu)成，錨定柱邊緣設(shè)計有倒鉤，密封盤面填充聚酯纖維（圖1B）。錨定柱結(jié)構(gòu)在左心耳著陸區(qū)釋放，為封堵器提供整體支撐固定效果，密封盤面覆蓋左心耳開口。特定不銹鋼環(huán)將錨定柱與密封盤連接，兩部分結(jié)構(gòu)可延伸彎曲，使封堵器置入后形狀與左心耳更匹配。錨定柱局部集成9～12枚微型倒鉤，由一體化技術(shù)塑形。密封盤向內(nèi)彎曲，直徑比錨定柱直徑大4～6 mm。封堵器尺寸根據(jù)錨定柱腰部直徑大小從16～34 mm，需要9～14 F輸送鞘。國產(chǎn)新型LACBES左心耳封堵器相關(guān)臨床試驗由中國人民解放軍沈陽軍區(qū)總醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)及中國人民解放軍沈陽軍區(qū)總醫(yī)院先心內(nèi)科完成，通過中國人民解放軍沈陽軍區(qū)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核。（3）SHSMA ASD/PFO封堵器為上海形狀記憶合金材料有限公司生產(chǎn)，已在臨床廣泛應(yīng)用的房間交通封堵器。SHSMA ASD/PFO封堵器呈雙盤狀，由腰部連接，具有自膨性。ASD封堵器和PFO封堵器外形相似，本研究用于封閉房間交通，ASD封堵器尺寸大小為22～52號，PFO封堵器為34號。

圖1 左心耳封堵器 A.ACP2左心耳封堵器，錨定柱更多倒鉤設(shè)計；B.國產(chǎn)LACBES左心耳封堵器，錨定柱微型倒鉤一體化技術(shù)塑形，密封盤面向內(nèi)彎曲

1.2.2 同期左心耳與房間交通封堵術(shù)及術(shù)后隨訪左心耳及先心病介入封堵術(shù)在全身麻醉下進(jìn)行。常規(guī)消毒后鋪洞巾，穿刺右側(cè)股靜脈，置入內(nèi)外鞘管。如果患者年齡≥50歲，需行冠狀動脈造影檢查，穿刺右橈動脈，送入6 F多功能造影導(dǎo)管，行常規(guī)冠狀動脈造影。靜脈內(nèi)送入端孔導(dǎo)管，行右心導(dǎo)管檢查。導(dǎo)管經(jīng)房間交通至左心房→左肺上靜脈至末端，導(dǎo)入0.035 in（1 in=2.54 cm）260 cm加硬鋼絲，沿導(dǎo)絲送入合適尺寸輸送鞘管至左心房，于鞘內(nèi)送入6 F豬尾導(dǎo)管至左心耳，分別行右前斜20°+頭20°、右前斜20°及右前斜20°+足20°三個體位造影，測量左心耳開口直徑及著陸區(qū)直徑，結(jié)合術(shù)中TEE測量值選用比著陸區(qū)直徑大1～2 mm左心耳封堵器，在輸送鞘管導(dǎo)引下，用金屬傳送器將其送到左心耳處，首先釋放錨定柱部分，使其錨定于著陸區(qū)，在左心耳開口內(nèi)1～1.5 cm展開密封盤，稍微向外牽拉使其覆蓋左心耳開口，行牽拉試驗封堵器無移動后，經(jīng)TEE和鞘管內(nèi)手推對比劑，再次確認(rèn)左心耳封堵器位置良好后釋放封堵器。其后，根據(jù)ASD/PFO大小選用相應(yīng)型號的封堵器，封閉房間交通。經(jīng)胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）/TEE監(jiān)測未見房間殘余分流，對周圍組織無影響，釋放封堵器，最后撤出輸送鞘管，傷口壓迫止血，等待麻醉蘇醒。術(shù)中使用肝素100 U/kg，術(shù)后予皮下注射低分子肝素4100 U/12 h、每日2次。預(yù)防性應(yīng)用抗生素，口服氯吡格雷 75 mg、每日1次，阿司匹林100 mg、每日1次，連續(xù)6個月，其后長期口服阿司匹林 100 mg、每日1次。術(shù)后應(yīng)用TEE即刻評價封堵療效，測量LAAC放置后壓縮率，觀察封堵器邊緣有無殘余血流信號，血流束＞3 mm認(rèn)為存在殘余分流。圍術(shù)期、術(shù)后30 d、90 d 應(yīng)用TTE復(fù)查，術(shù)后180 d用TEE觀察左心耳封堵器位置，有無血栓形成以及殘余分流情況。隨訪記錄卒中等并發(fā)癥發(fā)生情況。心電圖檢查有無持續(xù)傳導(dǎo)系統(tǒng)異常等情況。嚴(yán)重不良事件定義包括死亡、卒中、心臟壓塞、心功能惡化再住院。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量以±s或中位數(shù)表示，離散變量采用頻數(shù)或百分比表示。離散變量采用chi-square 檢驗及Fisher精確概率法檢驗；離散變量分析采用單尾、雙尾t檢驗，或方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般臨床資料

2016年3月至2017年3月，經(jīng)TTE檢查篩選18例先天性房間交通合并AF患者（表1）。其中ASD 15例，PFO 3例。術(shù)前1周對患者行TEE檢查，分別采用0°、45°、90°和135°切面觀察左心耳形態(tài)，測量左心耳開口直徑。術(shù)中TEE全程引導(dǎo)監(jiān)測。AF卒中風(fēng)險評分系統(tǒng)CHA2DS2VASc評分（2.4±0.8）分，出血風(fēng)險HASBLED評分（3.1±0.5）分。左心耳形態(tài)和大小均符合LAAC適應(yīng)證，患者知情后同意接受LAAC并同期房間交通封堵治療。心腦血管疾病合并癥包括充血性心力衰竭15例（83.3%），高血壓病5例（27.8%），糖尿病2例（11.1%），腦栓塞或短暫性腦缺血發(fā)作史2例（11.1%）。

2.2 患者 LAAC并同期房間交通封堵結(jié)果

18例患者（ASD 15例，PFO 3例），根據(jù)術(shù)中造影，結(jié)合術(shù)中TEE及術(shù)前心臟大血管CT血管造影（CTA，7例）（圖2）結(jié)果選取型號適合的左心耳封堵器。其中16例（ASD 13例，PFO 3例）應(yīng)用LACBES左心耳封堵器，2例ASD 患者應(yīng)用ACP2左心耳封堵器，即刻封堵成功率為100%，左心耳封堵器平均壓縮率為11.8%（表2，圖3）。1例因選取左心耳封堵器型號不滿意，在著陸區(qū)釋放后，經(jīng)輕微牽拉封堵器移位，成功撤回并重新選擇合適封堵器，牽拉試驗無移位后釋放，經(jīng)反復(fù)操作未見心臟壓塞等并發(fā)癥發(fā)生。所有患者均在LAAC后成功置入房間封堵器。1例57歲ASD女性患者經(jīng)右心導(dǎo)管監(jiān)測平均肺動脈壓50.7 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），肺總阻力4.9 Woods，左心室舒張末期容積指數(shù) 29.3 ml/m2，選用46號國產(chǎn)ASD封堵器，人工制作1 cm孔洞，成功置入后，復(fù)測平均肺動脈壓26.7 mmHg，給予靜脈泵入米力農(nóng)強心、口服波生坦降低肺動脈壓力后順利出院。術(shù)中和術(shù)后即刻經(jīng)TEE監(jiān)測無氣栓、心包積液、血栓、出血相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。

表 1 納入研究的18例患者的一般臨床資料

圖2 左心耳封堵器選擇依據(jù) A.TEE 90°左心耳開口直徑、著陸區(qū)及深度測量（白、綠色）； B.多普勒超聲顯示左心耳內(nèi)血流情況（黑色）；C.心臟及大血管CTA下左心耳形態(tài)及解剖位置觀察（黑色箭頭）；D.CTA下多角度測量左心耳開口直徑、著陸區(qū)及深度（黑色實線）

表2 LAAC同期房間交通封堵術(shù)結(jié)果

2.3 患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況

圍術(shù)期封堵成功率為94.4%。1例47歲男性ASD患者，應(yīng)用32號LACBES左心耳封堵器，52號SHSMA ASD封堵器，術(shù)中操作順利，無重復(fù)釋放左心耳封堵器，術(shù)后30 h突然出現(xiàn)心臟壓塞，床旁TTE見大量心包積液，即刻局麻下行心包穿刺術(shù)，放置引流管。動態(tài)觀察TTE見仍有心包積液，間斷性抽出1250 ml血性心包積液，于術(shù)后第5天轉(zhuǎn)至心外科行手術(shù)治療。術(shù)中證實左心房與左上肺靜脈交界部的左心耳封堵器置入處破裂出血，術(shù)后恢復(fù)良好，于外科術(shù)后第9天出院。其余17例患者于封堵術(shù)后第3天TTE復(fù)查示封堵器位置滿意、固定良好、無殘余分流，心電圖較術(shù)前無明顯變化，順利出院。

圖3 LAAC并同期房間交通介入封堵過程 A.經(jīng)房間交通，送入豬尾導(dǎo)管行左心耳造影，可見左心耳呈分葉型；B.左心耳封堵器完全釋放后，手推對比劑造影及TEE檢測左心耳封堵器位置及殘余分流情況；C.應(yīng)用國產(chǎn)LACBES左心耳封堵器行LAAC 并同期行ASD封堵術(shù)后透視觀察封堵器形態(tài)及位置；D.應(yīng)用ACP2左心耳封堵器行LAAC 并同期行ASD封堵術(shù)后X線前后位圖像；E.應(yīng)用國產(chǎn)LACBES左心耳封堵器行LAAC并同期行PFO封堵術(shù)后X線左側(cè)位圖像

2.4 患者術(shù)后隨訪結(jié)果

17例納入隨訪研究，隨訪完成率94.4%，中位隨訪時間為12.3（6～19.2）個月。圍術(shù)期及隨訪期間嚴(yán)重不良事件3例，發(fā)生率為16.7%。1例患者應(yīng)用26號LACBES左心耳封堵器和46號SHSMA ASD封堵器，于術(shù)后第17天出現(xiàn)惡性心律失常猝死，其余患者在平均隨訪時間（11.8±3.0）個月內(nèi)無新發(fā)心臟壓塞、腦血管或外周血管栓塞、出血相關(guān)并發(fā)癥。16例（88.9%）完成術(shù)后30 d、90 d TTE及術(shù)后180 d TEE隨訪，顯示封堵器形態(tài)良好，位置固定，表面均未見血栓形成，封堵器邊緣未見殘余分流束（圖4）。16例中術(shù)前9例NYHA心功能分級 級，其中6例心功能改善至 級，2例心功能改善至 級，1例隨訪心功能未見明顯改善，于術(shù)后140 d 因充血性心力衰竭再入院治療。隨訪期間LVEF較術(shù)前，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=0.82，P=0.52，圖5）。

圖4 術(shù)后180 d 經(jīng)食管超聲心動圖隨訪 A.房間隔缺損封堵器（黑色箭頭）表面無血栓形成，無殘余分流；B.LACBES左心耳封堵器（紅色箭頭）形態(tài)良好，位置固定，表面均無血栓形成，封堵器邊緣未見殘余分流束

3 討論

圖5 隨訪術(shù)后心功能改變 A.16例中15例（93.8%）NYHA分級水平得到改善；B.左心室射血分?jǐn)?shù)變化柱狀圖，左心室射血分?jǐn)?shù)較術(shù)前差異無統(tǒng)計學(xué)意義

2002年Sievert等［6］首次報道LAAC預(yù)防AF患者血栓栓塞事件的可行性。PROTECT AF研究［7］發(fā)布了該技術(shù)的長期隨訪結(jié)果，LAAC在預(yù)防栓塞的有效性方面不劣于甚至優(yōu)于華法林藥物治療，相較于傳統(tǒng)藥物治療可顯著降低致死性腦血管意外的相對風(fēng)險度。既往研究提示，房間交通是靜脈系統(tǒng)與體循環(huán)之間的異常通道，容易造成矛盾性血栓［6-7］。而房間交通是卒中的獨立風(fēng)險因素，在非瓣膜性AF患者中存在房間交通將顯著加大卒中風(fēng)險。AF是房間交通最常見的并發(fā)疾病，隨著患者年齡增大，特別是ASD可引發(fā)右心系統(tǒng)增大重構(gòu)，左心房血容量增多，心房壁間質(zhì)纖維化，繼而導(dǎo)致發(fā)生心房的電學(xué)解剖重構(gòu)，更易于發(fā)生AF，在年齡≥60歲ASD患者中AF檢出率高達(dá)52%［5］。抗凝藥物預(yù)防AF相關(guān)卒中是目前臨床上廣泛應(yīng)用的治療策略，但傳統(tǒng)抗凝藥物華法林的治療窗窄，只有50%～60%患者可維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）在治療范圍，嚴(yán)重出血并發(fā)癥發(fā)生率較高，而新型口服抗凝藥物患者服用依從性較差，且增加遠(yuǎn)期出血風(fēng)險。因此，對于存在房間交通且無法耐受抗凝治療的非瓣膜AF患者，同期封堵左心耳及房間交通是預(yù)防卒中和糾正異常血流動力學(xué)的有效措施。

本研究中通過房間交通徑路的LAAC成功率達(dá)100%，有效避免房間隔穿刺相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。盡管既往在介入手術(shù)中房間隔穿刺并發(fā)癥發(fā)生率較低，但心臟穿孔、心血管破裂、氣栓、血栓等并發(fā)癥將嚴(yán)重影響預(yù)后。利用房間交通的手術(shù)操作成功率較高，不會因為房間隔穿刺無法完成而被迫終止手術(shù)，因此PFO/ASD提供了安全有效的房間交通徑路。此外，利用房間隔路徑的另一優(yōu)勢就是不會造成醫(yī)源性ASD。Koermendy 等［8］報道因房間隔穿刺造成的醫(yī)源性ASD，在術(shù)后6個月TEE觀察下仍有5%患者存在持續(xù)的左向右分流，研究還顯示這種醫(yī)源性缺損趨向于自發(fā)愈合，最大22 F輸送鞘造成醫(yī)源性ASD在18個月后80%患者可自發(fā)閉合［9］。雖然相較PFO這種醫(yī)源性ASD往往微不足道，但仍有矛盾性血栓發(fā)生的概率，肺動脈高壓及右心功能不全的潛在風(fēng)險。與經(jīng)房間隔穿刺入徑相比，本研究18例經(jīng)房間交通入徑手術(shù)時間更短，有效避免房間隔穿刺潛在并發(fā)癥的發(fā)生。但經(jīng)房間交通入徑同期封堵術(shù)可使手術(shù)操作難度增大，對于較大的ASD，輸送鞘管難以固定，容易移動造成重復(fù)操作。由于房間隔上PFO位置相對較高，偏向頭側(cè)，左心耳輸送鞘管通過房間交通達(dá)到合適的左心耳位置操作難度相對較大，研究中3例PFO均成功封堵，提示經(jīng)PFO行LAAC的可行性。同期先行LAAC再行ASD/PFO封堵可較好地利用房間交通的解剖優(yōu)勢而簡化手術(shù)操作，但需注意LAAC后即刻行ASD/PFO封堵，如果出現(xiàn)左心耳封堵器脫落則無法通過房間交通快速介入取傘，因此建議LAAC完成后觀察10～15 min后再行ASD/PFO封堵。

Gafoor等［10］回顧了ASD/PFO伴AF患者行LAAC的臨床經(jīng)驗。主要并發(fā)癥：在先行LAAC擇期再行ASD/PFO封堵組出現(xiàn)2例心臟壓塞，行心包穿刺引流后好轉(zhuǎn)；同期行LAAC和ASD/PFO封堵組1例穿刺位點出血。本研究中1例ASD患者，術(shù)后30 h因左心耳封堵器致使左心房與左上肺靜脈交界處磨損破裂，出現(xiàn)心臟壓塞后轉(zhuǎn)外科手術(shù)。因此，封堵器釋放后及時造影觀察對比劑充盈情況以及封堵器形態(tài)，TEE監(jiān)測以及術(shù)后的嚴(yán)密觀察至關(guān)重要。1例患者術(shù)前合并肺動脈高壓、心力衰竭及心律失常等疾病，出院前復(fù)查示封堵器位置正常，無殘余分流，情況良好，但于術(shù)后第17天猝死，根據(jù)當(dāng)時搶救記錄，考慮該受試者死于肺動脈高壓危象、急性心力衰竭致惡性心律失?？赡苄暂^大。同期手術(shù)的潛在弊端是一旦術(shù)后出現(xiàn)感染性心內(nèi)膜炎，感染源較難判斷。新近對于較大ASD伴有左心房內(nèi)徑增大的非AF患者，Kuwata等［11］報道行房間交通封堵術(shù)的同時預(yù)防性行LAAC 的探索。中期隨訪結(jié)果顯示無不良事件發(fā)生，無主要終點事件發(fā)生，所有患者術(shù)后均未出現(xiàn)AF，是否應(yīng)該在左心房增大的先天性房間交通患者中擴大LAAC的適應(yīng)證仍存在爭議。

本研究應(yīng)用的新型國產(chǎn)LACBES封堵器在結(jié)構(gòu)上與前期應(yīng)用的國外ACP2左心耳封堵器類似［12］。區(qū)別在于LACBES封堵器的錨定柱與密封盤采用不同硬度的鎳鈦合金編制而成，錨定柱硬度強于密封盤。這種設(shè)計能使錨定柱在著陸區(qū)穩(wěn)定置入，而密封盤覆蓋開口彈性更大以盡可能減少對左心房或左心耳壁的損傷。密封盤面塑形上微向內(nèi)凹，降低盤面邊緣的直接剪切力對周圍組織損傷，盡可能避免磨蝕現(xiàn)象，降低相關(guān)風(fēng)險。微型倒鉤在錨定柱上一體化塑形，保證封堵器多次完全撤回和釋放不會影響封堵器結(jié)構(gòu)與功能。本研究中涉及的封堵器反復(fù)釋放回撤等重復(fù)操作未見相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，左心耳封堵器位置滿意，無殘余分流，可獲得較高的完全封堵率，短期隨訪未見血栓形成，顯示出新型國產(chǎn)左心耳封堵器的優(yōu)勢。

本研究充分驗證了先天性房間交通伴有AF患者經(jīng)房間交通行LAAC成功率高，操作安全可行，同期行房間交通介入治療的短中期隨訪結(jié)果良好。嚴(yán)格的病例篩選、謹(jǐn)慎規(guī)范化操作、圍術(shù)期及隨訪期的嚴(yán)密監(jiān)護對于實施同期一站式介入封堵至關(guān)重要。