GLOBAL LEADERS研究解讀

龔艷君 霍勇

抗血小板治療是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后藥物治療的基石。目前各國頒布了相關(guān)的指南或共識(shí)指導(dǎo)PCI術(shù)后的抗血小板治療［1-2］，但臨床實(shí)踐中仍有部分患者發(fā)生缺血或者出血事件。制定更合適的抗血小板治療方案是心血管學(xué)科一直關(guān)注的問題。GLOBAL LEADERS研究［3］旨在探索該問題，研究結(jié)果在2018年8月歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)公布，同期在《LANCET》雜志發(fā)表。本文就該研究進(jìn)行簡單介紹及相關(guān)解讀。

1 GLOBAL LEADERS研究背景介紹

冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架（drug eluting stent，DES）置入后理想的雙聯(lián)抗血小板治療療程并不明確。在GLOBAL LEADERS研究設(shè)計(jì)之初，2014年ESC/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）心肌血運(yùn)重建指南［4］推薦急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者在DES置入后雙聯(lián)抗血小板治療至少12個(gè)月，穩(wěn)定性冠心病患者在DES置入后至少6個(gè)月；而2011年美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（American College of Cardiology Foundation， ACCF）/美 國 心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA） /美國心血管造影和介入學(xué)會(huì)（Society for Cardiovascular Angiography and Interventions，SCAI）PCI指南［5］推薦，不管是ACS還是穩(wěn)定性冠心病患者在DES置入后雙聯(lián)抗血小板治療均需至少12個(gè)月。但ACS患者雙聯(lián)抗血小板治療至少12個(gè)月的臨床證據(jù)并不充分。一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果提示，ACS患者雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間從6個(gè)月延長至12個(gè)月， 明顯增加出血風(fēng)險(xiǎn)，從而削弱了其抗缺血的作用［6-8］。

自1998年氯吡格雷上市以來，雙聯(lián)抗血小板治療主要方案是阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷。但氯吡格雷由于其本身藥物特性，存在起效慢及反應(yīng)不一致現(xiàn)象［9-10］。而強(qiáng)效的P2Y12抑制劑替格瑞洛起效快，藥物作用確切，與氯吡格雷相比可以更好地保護(hù)行PCI的ACS患者降低缺血事件的發(fā)生率，但增加自發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)［11-12］。

在GLOBAL LEADERS研究設(shè)計(jì)之初，替格瑞洛尚未在穩(wěn)定性冠心病行擇期PCI的患者中應(yīng)用，也未作為單聯(lián)抗血小板藥物使用。阿司匹林通過抑制環(huán)氧化酶1減少血栓素A2的產(chǎn)生，起到抑制血小板聚集的作用，作為一種被最廣泛使用的抗血小板藥物，其在心血管疾病預(yù)防中的地位一直很高，不管是單聯(lián)還是雙聯(lián)抗血小板治療，都離不開阿司匹林。但隨著研究的深入，研究者們逐漸發(fā)現(xiàn)阿司匹林的作用是有限的，尤其在一級(jí)預(yù)防領(lǐng)域，部分人群的獲益和風(fēng)險(xiǎn)相互抵銷后，凈獲益并不顯著［13］。而先前關(guān)于阿司匹林聯(lián)合P2Y12抑制劑用于PCI術(shù)后的研究大部分聯(lián)合的是弱效P2Y12抑制劑。隨著強(qiáng)效P2Y12抑制劑的出現(xiàn)，有研究者發(fā)現(xiàn)強(qiáng)效P2Y12抑制劑對(duì)血栓素A2通路同時(shí)存在一定抑制作用，而且在已經(jīng)使用強(qiáng)效P2Y12抑制劑時(shí)，加用阿司匹林并不額外增加對(duì)血小板的抑制作用（不管是腺苷二磷酸還是血栓素A2通路）［14］?；谏鲜鲅“骞δ軐W(xué)的研究，設(shè)想替格瑞洛單藥抗血小板治療與替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療相比有可能既保持了其抗缺血的有效性又提高了安全性［15］。所以，GLOBAL LEADERS研究設(shè)計(jì)對(duì)ACS和穩(wěn)定性冠心病患者行PCI術(shù)后將雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間壓縮至1個(gè)月，之后一直用替格瑞洛單藥抗血小板治療至術(shù)后24個(gè)月，與首先進(jìn)行12個(gè)月雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林加一種P2Y12抑制劑）后再給予阿司匹林單藥抗血小板治療至術(shù)后24個(gè)月的方案進(jìn)行比較。

2 GLOBAL LEADERS研究方案介紹［16］

GLOBAL LEADERS研究是一項(xiàng)大型多國家（歐洲、亞洲多國及巴西、澳大利亞、加拿大共18個(gè)國家）、多中心（130個(gè)中心）、開放標(biāo)簽、優(yōu)效性隨機(jī)臨床試驗(yàn)。入選標(biāo)準(zhǔn)主要包括：年齡≥18歲、有PCI適應(yīng)證、1支或多支冠狀動(dòng)脈原位或橋血管狹窄≥50%及參考血管直徑≥2.25 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)主要包括：對(duì)阿司匹林、P2Y12抑制劑、比伐蘆定、不銹鋼或biolimus洗脫生物可降解聚合物涂層支架不耐受者，已知服用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑者，PCI術(shù)前24 h內(nèi)進(jìn)行了溶栓治療患者，嚴(yán)重肝損傷患者，計(jì)劃在此次PCI術(shù)后12個(gè)月內(nèi)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）患者，計(jì)劃在PCI術(shù)后12個(gè)月內(nèi)行外科手術(shù)患者（排除圍術(shù)期可繼續(xù)雙聯(lián)抗血小板治療），需口服抗凝藥物治療患者，此次為已知支架內(nèi)血栓形成行PCI患者，有活動(dòng)出血者；30 d內(nèi)缺血性或未知原因的卒中患者，已知顱內(nèi)出血病史患者。根據(jù)入選中心和臨床表現(xiàn)（穩(wěn)定性冠心病或ACS）分層1 ∶ 1網(wǎng)絡(luò)隨機(jī)分組（圖1）。該研究主要有效性終點(diǎn)為24個(gè)月全因死亡或非致死性新發(fā)Q波心肌梗死的復(fù)合終點(diǎn)。主要安全性終點(diǎn)為出血學(xué)術(shù)研究會(huì)（BARC）定義3級(jí)或5級(jí)出血。其他終點(diǎn)包括：研究報(bào)告的非致死性卒中、心肌梗死、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建及確定的支架內(nèi)血栓形成。

圖1 GLOBAL LEADERS研究流程圖

3 GLOBAL LEADERS研究結(jié)果介紹［3］

GLOBAL LEADERS研究于2013年6月至2015年11月共成功入選15 968例患者，試驗(yàn)組7980例，對(duì)照組7988例。其中穩(wěn)定性冠心病占53.2%，ACS占46.8%。研究結(jié)果按照意向性治療分析集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析（表1）。結(jié)果顯示，24個(gè)月在主要終點(diǎn)及次要終點(diǎn)方面，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），也就是說該研究未證實(shí)試驗(yàn)組的抗血小板治療方案優(yōu)于目前的傳統(tǒng)治療方案。按照疾病類型（ACS和穩(wěn)定性冠心?。⒛挲g（75歲為界）、糖尿病（是/否）、區(qū)域（西歐、東歐、其他地區(qū)）等進(jìn)行亞組分析，結(jié)果相似。12個(gè)月結(jié)果分析顯示，試驗(yàn)組主要終點(diǎn)（全因死亡或新發(fā)Q波心肌梗死）發(fā)生率為1.95%低于對(duì)照組的2.47%，風(fēng)險(xiǎn)比為0.79（0.64～0.98），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.028），但兩組患者在出血方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 GLOBAL LEADERS研究局限性

GLOBAL LEADERS研究是至今最大的比較1個(gè)月雙聯(lián)抗血小板治療后替格瑞洛繼續(xù)單聯(lián)抗血小板治療23個(gè)月與常規(guī)12個(gè)月雙聯(lián)抗血小板治療后再阿司匹林單聯(lián)抗血小板治療12個(gè)月的療效的隨機(jī)試驗(yàn)。但該研究仍存在一定局限性：（1）該研究是開放標(biāo)簽研究，患者知道自己服用的藥物種類，可能會(huì)導(dǎo)致依從性不佳的問題。在實(shí)際依從性方面，試驗(yàn)組24個(gè)月依從性僅為78%，而對(duì)照組為93%。究其原因，試驗(yàn)組患者中替格瑞洛導(dǎo)致呼吸困難是依從性差的原因之一，而患者對(duì)阿司匹林根深蒂固的認(rèn)可，是試驗(yàn)組患者依從性差的另一個(gè)原因。（2）研究主要結(jié)果是按照意向性治療分析集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的，但由于多種原因試驗(yàn)組患者用藥依從性在3個(gè)月為86%，12個(gè)月為82%，24個(gè)月低至78%。也就是說近1/5的試驗(yàn)組患者并未按照方案服藥，但這部分患者在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)仍然歸為試驗(yàn)組，對(duì)解讀研究結(jié)果會(huì)產(chǎn)生一定偏差。（3）該研究中涉及的終點(diǎn)事件，未設(shè)立獨(dú)立的臨床事件判定委員會(huì)，均為研究者報(bào)告結(jié)果。死亡設(shè)定為硬終點(diǎn)，只要報(bào)告即為確定；心電圖均經(jīng)過中心實(shí)驗(yàn)室判定，確定Q波心肌梗死。其他事件均為研究者自行報(bào)告，雖然有7次的實(shí)地監(jiān)察，但僅有20%報(bào)告的事件是溯源核實(shí)的。（4）該研究為了減少干擾因素，規(guī)定了支架使用的種類和PCI術(shù)中的抗凝方案。這種研究設(shè)計(jì)在結(jié)果分析時(shí)具有一定優(yōu)勢，但是同時(shí)也限制了其推廣的普遍性。（5）該研究在設(shè)計(jì)之初計(jì)算樣本量時(shí)，參考了LEADERS研究［17］，按照預(yù)計(jì)5%的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率進(jìn)行了相應(yīng)計(jì)算，得出此次試驗(yàn)的樣本量。但實(shí)際研究結(jié)果中，試驗(yàn)組的主要終點(diǎn)發(fā)生率僅3.81%，所以該樣本量無法得出陽性優(yōu)效性結(jié)果，如果擴(kuò)大樣本量，可能差異會(huì)更加明顯。

表1 兩組患者24個(gè)月主要終點(diǎn)及次要終點(diǎn)發(fā)生情況比較［例（%）］

5 GLOBAL LEADERS研究結(jié)果對(duì)目前臨床實(shí)踐的意義

該研究雖未達(dá)到既定的24個(gè)月優(yōu)效性結(jié)果，但至少證實(shí)了替格瑞洛單藥抗血小板治療的有效性和安全性。12個(gè)月結(jié)果雖然不是既定的主要觀察時(shí)間結(jié)點(diǎn)，但卻更具有臨床實(shí)際意義。其結(jié)果提示，患者PCI術(shù)后相對(duì)事件最高發(fā)的第1年，1個(gè)月雙聯(lián)抗血小板治療后替格瑞洛單聯(lián)抗血小板治療至12個(gè)月優(yōu)于目前臨床傳統(tǒng)的雙聯(lián)抗血小板治療12個(gè)月方案。在目前相關(guān)指南未更新的情況下，對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高的行PCI術(shù)后的ACS患者，可以在1個(gè)月雙聯(lián)抗血小板治療后改成替格瑞洛單聯(lián)抗血小板治療。12個(gè)月后替格瑞洛單聯(lián)抗血小板治療方案目前未被證實(shí)優(yōu)于阿司匹林單聯(lián)抗血小板治療，而且從我國國情出發(fā)，由于替格瑞洛的費(fèi)用明顯高于阿司匹林，目前并不適合推廣12個(gè)月后的替格瑞洛使用方案。

6 GLOBAL LEADERS研究的延伸意義

GLOBAL LEADERS研究使ACS或穩(wěn)定性冠心病患者PCI后傳統(tǒng)雙聯(lián)抗血小板治療方案（阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12抑制劑）受到挑戰(zhàn)，目前有多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行P2Y12抑制劑單藥治療的多中心隨機(jī)對(duì)照研究，這些研究均將雙聯(lián)抗血小板治療的時(shí)間縮短至1～3個(gè)月，如STOPDAPT研究（臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：NCT02619760）、TWILIGHT研究（臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：NCT02270242）、TICO研究（臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：NCT02494895）、SMART-CHOICE研究（臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：NCT02079194）。雖然GLOBAL LEADERS研究不是一個(gè)陽性結(jié)果，但這是一個(gè)很有意義的探索過程，有其不可估量的延伸意義，新的優(yōu)化抗血栓治療方案值得進(jìn)一步研究。（1）一個(gè)更佳的抗栓治療方案應(yīng)該是強(qiáng)效抗缺血的同時(shí)安全性良好，如果強(qiáng)效的單藥既能降低出血風(fēng)險(xiǎn)，又不削弱抗缺血效力，則不失為一個(gè)好的治療策略。（2）替格瑞洛或者普拉格雷等強(qiáng)效P2Y12抑制劑單藥抗血小板治療是一個(gè)研究方向，但研究其對(duì)不同人群（尤其東亞人群）的合適劑量，具有很高的臨床價(jià)值。（3）如果以強(qiáng)效P2Y12抑制劑為PCI術(shù)后抗栓治療的基石，雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間1個(gè)月、3個(gè)月或者幾個(gè)月為更佳，是值得探討的。（4）為了避免冠心病患者血栓事件的發(fā)生，除了抗血小板治療外，抗凝治療也是值得研究的另一途徑。COMPASS研究［18］提示，對(duì)于穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病患者，與阿司匹林單藥治療相比，小劑量利伐沙班聯(lián)合阿司匹林治療可改善患者的預(yù)后，降低缺血事件發(fā)生率和死亡率，具有良好的臨床凈獲益。（5）冠心病患者是否發(fā)生缺血或者出血事件，雖然不能完全預(yù)測，但仍有一些指標(biāo)或者模型可以實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的危險(xiǎn)分層。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度不同制定不同的治療方案，這種分層治療的有效性和安全性更值得研究。

總之，GLOBAL LEADERS研究是一個(gè)具有實(shí)際臨床意義的研究，對(duì)現(xiàn)行抗血小板治療策略產(chǎn)生一定影響，阿司匹林的基石地位受到一定的挑戰(zhàn)。期待開展更多相關(guān)的抗栓治療研究，為廣大PCI術(shù)后患者探索更佳的抗栓策略。