• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    GLOBAL LEADERS研究解讀

    2018-11-09 02:23:58龔艷君霍勇
    關(guān)鍵詞:冠心病研究

    龔艷君 霍勇

    抗血小板治療是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)后藥物治療的基石。目前各國(guó)頒布了相關(guān)的指南或共識(shí)指導(dǎo)PCI術(shù)后的抗血小板治療[1-2],但臨床實(shí)踐中仍有部分患者發(fā)生缺血或者出血事件。制定更合適的抗血小板治療方案是心血管學(xué)科一直關(guān)注的問題。GLOBAL LEADERS研究[3]旨在探索該問題,研究結(jié)果在2018年8月歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)年會(huì)公布,同期在《LANCET》雜志發(fā)表。本文就該研究進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹及相關(guān)解讀。

    1 GLOBAL LEADERS研究背景介紹

    冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架(drug eluting stent,DES)置入后理想的雙聯(lián)抗血小板治療療程并不明確。在GLOBAL LEADERS研究設(shè)計(jì)之初,2014年ESC/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)(European Association for Cardio-Thoracic Surgery,EACTS)心肌血運(yùn)重建指南[4]推薦急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)患者在DES置入后雙聯(lián)抗血小板治療至少12個(gè)月,穩(wěn)定性冠心病患者在DES置入后至少6個(gè)月;而2011年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)(American College of Cardiology Foundation, ACCF)/美 國(guó) 心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association,AHA) /美國(guó)心血管造影和介入學(xué)會(huì)(Society for Cardiovascular Angiography and Interventions,SCAI)PCI指南[5]推薦,不管是ACS還是穩(wěn)定性冠心病患者在DES置入后雙聯(lián)抗血小板治療均需至少12個(gè)月。但ACS患者雙聯(lián)抗血小板治療至少12個(gè)月的臨床證據(jù)并不充分。一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果提示,ACS患者雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間從6個(gè)月延長(zhǎng)至12個(gè)月, 明顯增加出血風(fēng)險(xiǎn),從而削弱了其抗缺血的作用[6-8]。

    自1998年氯吡格雷上市以來,雙聯(lián)抗血小板治療主要方案是阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷。但氯吡格雷由于其本身藥物特性,存在起效慢及反應(yīng)不一致現(xiàn)象[9-10]。而強(qiáng)效的P2Y12抑制劑替格瑞洛起效快,藥物作用確切,與氯吡格雷相比可以更好地保護(hù)行PCI的ACS患者降低缺血事件的發(fā)生率,但增加自發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。

    在GLOBAL LEADERS研究設(shè)計(jì)之初,替格瑞洛尚未在穩(wěn)定性冠心病行擇期PCI的患者中應(yīng)用,也未作為單聯(lián)抗血小板藥物使用。阿司匹林通過抑制環(huán)氧化酶1減少血栓素A2的產(chǎn)生,起到抑制血小板聚集的作用,作為一種被最廣泛使用的抗血小板藥物,其在心血管疾病預(yù)防中的地位一直很高,不管是單聯(lián)還是雙聯(lián)抗血小板治療,都離不開阿司匹林。但隨著研究的深入,研究者們逐漸發(fā)現(xiàn)阿司匹林的作用是有限的,尤其在一級(jí)預(yù)防領(lǐng)域,部分人群的獲益和風(fēng)險(xiǎn)相互抵銷后,凈獲益并不顯著[13]。而先前關(guān)于阿司匹林聯(lián)合P2Y12抑制劑用于PCI術(shù)后的研究大部分聯(lián)合的是弱效P2Y12抑制劑。隨著強(qiáng)效P2Y12抑制劑的出現(xiàn),有研究者發(fā)現(xiàn)強(qiáng)效P2Y12抑制劑對(duì)血栓素A2通路同時(shí)存在一定抑制作用,而且在已經(jīng)使用強(qiáng)效P2Y12抑制劑時(shí),加用阿司匹林并不額外增加對(duì)血小板的抑制作用(不管是腺苷二磷酸還是血栓素A2通路)[14]?;谏鲜鲅“骞δ軐W(xué)的研究,設(shè)想替格瑞洛單藥抗血小板治療與替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療相比有可能既保持了其抗缺血的有效性又提高了安全性[15]。所以,GLOBAL LEADERS研究設(shè)計(jì)對(duì)ACS和穩(wěn)定性冠心病患者行PCI術(shù)后將雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間壓縮至1個(gè)月,之后一直用替格瑞洛單藥抗血小板治療至術(shù)后24個(gè)月,與首先進(jìn)行12個(gè)月雙聯(lián)抗血小板治療(阿司匹林加一種P2Y12抑制劑)后再給予阿司匹林單藥抗血小板治療至術(shù)后24個(gè)月的方案進(jìn)行比較。

    2 GLOBAL LEADERS研究方案介紹[16]

    GLOBAL LEADERS研究是一項(xiàng)大型多國(guó)家(歐洲、亞洲多國(guó)及巴西、澳大利亞、加拿大共18個(gè)國(guó)家)、多中心(130個(gè)中心)、開放標(biāo)簽、優(yōu)效性隨機(jī)臨床試驗(yàn)。入選標(biāo)準(zhǔn)主要包括:年齡≥18歲、有PCI適應(yīng)證、1支或多支冠狀動(dòng)脈原位或橋血管狹窄≥50%及參考血管直徑≥2.25 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)主要包括:對(duì)阿司匹林、P2Y12抑制劑、比伐蘆定、不銹鋼或biolimus洗脫生物可降解聚合物涂層支架不耐受者,已知服用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑者,PCI術(shù)前24 h內(nèi)進(jìn)行了溶栓治療患者,嚴(yán)重肝損傷患者,計(jì)劃在此次PCI術(shù)后12個(gè)月內(nèi)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting,CABG)患者,計(jì)劃在PCI術(shù)后12個(gè)月內(nèi)行外科手術(shù)患者(排除圍術(shù)期可繼續(xù)雙聯(lián)抗血小板治療),需口服抗凝藥物治療患者,此次為已知支架內(nèi)血栓形成行PCI患者,有活動(dòng)出血者;30 d內(nèi)缺血性或未知原因的卒中患者,已知顱內(nèi)出血病史患者。根據(jù)入選中心和臨床表現(xiàn)(穩(wěn)定性冠心病或ACS)分層1 ∶ 1網(wǎng)絡(luò)隨機(jī)分組(圖1)。該研究主要有效性終點(diǎn)為24個(gè)月全因死亡或非致死性新發(fā)Q波心肌梗死的復(fù)合終點(diǎn)。主要安全性終點(diǎn)為出血學(xué)術(shù)研究會(huì)(BARC)定義3級(jí)或5級(jí)出血。其他終點(diǎn)包括:研究報(bào)告的非致死性卒中、心肌梗死、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建及確定的支架內(nèi)血栓形成。

    圖1 GLOBAL LEADERS研究流程圖

    3 GLOBAL LEADERS研究結(jié)果介紹[3]

    GLOBAL LEADERS研究于2013年6月至2015年11月共成功入選15 968例患者,試驗(yàn)組7980例,對(duì)照組7988例。其中穩(wěn)定性冠心病占53.2%,ACS占46.8%。研究結(jié)果按照意向性治療分析集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析(表1)。結(jié)果顯示,24個(gè)月在主要終點(diǎn)及次要終點(diǎn)方面,試驗(yàn)組與對(duì)照組比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),也就是說該研究未證實(shí)試驗(yàn)組的抗血小板治療方案優(yōu)于目前的傳統(tǒng)治療方案。按照疾病類型(ACS和穩(wěn)定性冠心?。?、年齡(75歲為界)、糖尿?。ㄊ?否)、區(qū)域(西歐、東歐、其他地區(qū))等進(jìn)行亞組分析,結(jié)果相似。12個(gè)月結(jié)果分析顯示,試驗(yàn)組主要終點(diǎn)(全因死亡或新發(fā)Q波心肌梗死)發(fā)生率為1.95%低于對(duì)照組的2.47%,風(fēng)險(xiǎn)比為0.79(0.64~0.98),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.028),但兩組患者在出血方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    4 GLOBAL LEADERS研究局限性

    GLOBAL LEADERS研究是至今最大的比較1個(gè)月雙聯(lián)抗血小板治療后替格瑞洛繼續(xù)單聯(lián)抗血小板治療23個(gè)月與常規(guī)12個(gè)月雙聯(lián)抗血小板治療后再阿司匹林單聯(lián)抗血小板治療12個(gè)月的療效的隨機(jī)試驗(yàn)。但該研究仍存在一定局限性:(1)該研究是開放標(biāo)簽研究,患者知道自己服用的藥物種類,可能會(huì)導(dǎo)致依從性不佳的問題。在實(shí)際依從性方面,試驗(yàn)組24個(gè)月依從性僅為78%,而對(duì)照組為93%。究其原因,試驗(yàn)組患者中替格瑞洛導(dǎo)致呼吸困難是依從性差的原因之一,而患者對(duì)阿司匹林根深蒂固的認(rèn)可,是試驗(yàn)組患者依從性差的另一個(gè)原因。(2)研究主要結(jié)果是按照意向性治療分析集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的,但由于多種原因試驗(yàn)組患者用藥依從性在3個(gè)月為86%,12個(gè)月為82%,24個(gè)月低至78%。也就是說近1/5的試驗(yàn)組患者并未按照方案服藥,但這部分患者在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)仍然歸為試驗(yàn)組,對(duì)解讀研究結(jié)果會(huì)產(chǎn)生一定偏差。(3)該研究中涉及的終點(diǎn)事件,未設(shè)立獨(dú)立的臨床事件判定委員會(huì),均為研究者報(bào)告結(jié)果。死亡設(shè)定為硬終點(diǎn),只要報(bào)告即為確定;心電圖均經(jīng)過中心實(shí)驗(yàn)室判定,確定Q波心肌梗死。其他事件均為研究者自行報(bào)告,雖然有7次的實(shí)地監(jiān)察,但僅有20%報(bào)告的事件是溯源核實(shí)的。(4)該研究為了減少干擾因素,規(guī)定了支架使用的種類和PCI術(shù)中的抗凝方案。這種研究設(shè)計(jì)在結(jié)果分析時(shí)具有一定優(yōu)勢(shì),但是同時(shí)也限制了其推廣的普遍性。(5)該研究在設(shè)計(jì)之初計(jì)算樣本量時(shí),參考了LEADERS研究[17],按照預(yù)計(jì)5%的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率進(jìn)行了相應(yīng)計(jì)算,得出此次試驗(yàn)的樣本量。但實(shí)際研究結(jié)果中,試驗(yàn)組的主要終點(diǎn)發(fā)生率僅3.81%,所以該樣本量無法得出陽性優(yōu)效性結(jié)果,如果擴(kuò)大樣本量,可能差異會(huì)更加明顯。

    表1 兩組患者24個(gè)月主要終點(diǎn)及次要終點(diǎn)發(fā)生情況比較[例(%)]

    5 GLOBAL LEADERS研究結(jié)果對(duì)目前臨床實(shí)踐的意義

    該研究雖未達(dá)到既定的24個(gè)月優(yōu)效性結(jié)果,但至少證實(shí)了替格瑞洛單藥抗血小板治療的有效性和安全性。12個(gè)月結(jié)果雖然不是既定的主要觀察時(shí)間結(jié)點(diǎn),但卻更具有臨床實(shí)際意義。其結(jié)果提示,患者PCI術(shù)后相對(duì)事件最高發(fā)的第1年,1個(gè)月雙聯(lián)抗血小板治療后替格瑞洛單聯(lián)抗血小板治療至12個(gè)月優(yōu)于目前臨床傳統(tǒng)的雙聯(lián)抗血小板治療12個(gè)月方案。在目前相關(guān)指南未更新的情況下,對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高的行PCI術(shù)后的ACS患者,可以在1個(gè)月雙聯(lián)抗血小板治療后改成替格瑞洛單聯(lián)抗血小板治療。12個(gè)月后替格瑞洛單聯(lián)抗血小板治療方案目前未被證實(shí)優(yōu)于阿司匹林單聯(lián)抗血小板治療,而且從我國(guó)國(guó)情出發(fā),由于替格瑞洛的費(fèi)用明顯高于阿司匹林,目前并不適合推廣12個(gè)月后的替格瑞洛使用方案。

    6 GLOBAL LEADERS研究的延伸意義

    GLOBAL LEADERS研究使ACS或穩(wěn)定性冠心病患者PCI后傳統(tǒng)雙聯(lián)抗血小板治療方案(阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12抑制劑)受到挑戰(zhàn),目前有多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行P2Y12抑制劑單藥治療的多中心隨機(jī)對(duì)照研究,這些研究均將雙聯(lián)抗血小板治療的時(shí)間縮短至1~3個(gè)月,如STOPDAPT研究(臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào):NCT02619760)、TWILIGHT研究(臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào):NCT02270242)、TICO研究(臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào):NCT02494895)、SMART-CHOICE研究(臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào):NCT02079194)。雖然GLOBAL LEADERS研究不是一個(gè)陽性結(jié)果,但這是一個(gè)很有意義的探索過程,有其不可估量的延伸意義,新的優(yōu)化抗血栓治療方案值得進(jìn)一步研究。(1)一個(gè)更佳的抗栓治療方案應(yīng)該是強(qiáng)效抗缺血的同時(shí)安全性良好,如果強(qiáng)效的單藥既能降低出血風(fēng)險(xiǎn),又不削弱抗缺血效力,則不失為一個(gè)好的治療策略。(2)替格瑞洛或者普拉格雷等強(qiáng)效P2Y12抑制劑單藥抗血小板治療是一個(gè)研究方向,但研究其對(duì)不同人群(尤其東亞人群)的合適劑量,具有很高的臨床價(jià)值。(3)如果以強(qiáng)效P2Y12抑制劑為PCI術(shù)后抗栓治療的基石,雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間1個(gè)月、3個(gè)月或者幾個(gè)月為更佳,是值得探討的。(4)為了避免冠心病患者血栓事件的發(fā)生,除了抗血小板治療外,抗凝治療也是值得研究的另一途徑。COMPASS研究[18]提示,對(duì)于穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病患者,與阿司匹林單藥治療相比,小劑量利伐沙班聯(lián)合阿司匹林治療可改善患者的預(yù)后,降低缺血事件發(fā)生率和死亡率,具有良好的臨床凈獲益。(5)冠心病患者是否發(fā)生缺血或者出血事件,雖然不能完全預(yù)測(cè),但仍有一些指標(biāo)或者模型可以實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的危險(xiǎn)分層。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度不同制定不同的治療方案,這種分層治療的有效性和安全性更值得研究。

    總之,GLOBAL LEADERS研究是一個(gè)具有實(shí)際臨床意義的研究,對(duì)現(xiàn)行抗血小板治療策略產(chǎn)生一定影響,阿司匹林的基石地位受到一定的挑戰(zhàn)。期待開展更多相關(guān)的抗栓治療研究,為廣大PCI術(shù)后患者探索更佳的抗栓策略。

    猜你喜歡
    冠心病研究
    FMS與YBT相關(guān)性的實(shí)證研究
    ADAMTs-1、 CF6、 CARP在冠心病合并慢性心力衰竭中的意義
    2020年國(guó)內(nèi)翻譯研究述評(píng)
    遼代千人邑研究述論
    茶、汁、飲治療冠心病
    警惕冠心病
    智慧健康(2019年36期)2020-01-14 15:22:58
    視錯(cuò)覺在平面設(shè)計(jì)中的應(yīng)用與研究
    科技傳播(2019年22期)2020-01-14 03:06:54
    EMA伺服控制系統(tǒng)研究
    新版C-NCAP側(cè)面碰撞假人損傷研究
    冠心病室性早搏的中醫(yī)治療探析
    最近手机中文字幕大全| 久久久久久久久久久丰满| 午夜日韩欧美国产| 高清午夜精品一区二区三区 | 国内揄拍国产精品人妻在线| 嫩草影院精品99| 春色校园在线视频观看| 内地一区二区视频在线| 18+在线观看网站| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 麻豆国产av国片精品| 午夜久久久久精精品| 黄色配什么色好看| 国产三级在线视频| 成人特级av手机在线观看| 欧美色视频一区免费| 亚洲天堂国产精品一区在线| 国语自产精品视频在线第100页| 免费看a级黄色片| 国国产精品蜜臀av免费| 午夜福利视频1000在线观看| 色尼玛亚洲综合影院| 伊人久久精品亚洲午夜| ponron亚洲| 国产成年人精品一区二区| 国模一区二区三区四区视频| 中文字幕免费在线视频6| 搡老熟女国产l中国老女人| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产黄a三级三级三级人| 久久九九热精品免费| 级片在线观看| 婷婷精品国产亚洲av| 精品久久久久久久久亚洲| 深爱激情五月婷婷| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 少妇的逼水好多| 成年女人看的毛片在线观看| 91麻豆精品激情在线观看国产| av在线播放精品| 成人二区视频| 欧美人与善性xxx| 亚洲精品一区av在线观看| 亚洲无线在线观看| 一进一出抽搐动态| 激情 狠狠 欧美| 亚洲人与动物交配视频| 国产av麻豆久久久久久久| 三级国产精品欧美在线观看| 国产成年人精品一区二区| 亚洲最大成人手机在线| 丝袜喷水一区| 高清午夜精品一区二区三区 | 男人的好看免费观看在线视频| 直男gayav资源| 国产精品1区2区在线观看.| 国产不卡一卡二| 69人妻影院| 99热6这里只有精品| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 一区二区三区高清视频在线| 哪里可以看免费的av片| 亚洲国产精品成人久久小说 | 一区二区三区高清视频在线| 精品久久久久久久久av| 国产淫片久久久久久久久| 联通29元200g的流量卡| 91久久精品电影网| 亚洲国产欧美人成| 最近的中文字幕免费完整| 看片在线看免费视频| 日韩一本色道免费dvd| 国产精品日韩av在线免费观看| 精品人妻熟女av久视频| 赤兔流量卡办理| 97碰自拍视频| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 久久99热6这里只有精品| 亚洲性久久影院| 色在线成人网| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产精品久久久久久久久免| 久久鲁丝午夜福利片| 亚洲成人中文字幕在线播放| 亚洲性夜色夜夜综合| 韩国av在线不卡| 午夜a级毛片| 一区二区三区四区激情视频 | 亚洲,欧美,日韩| 亚洲欧美日韩无卡精品| av视频在线观看入口| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 亚洲国产精品合色在线| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 亚洲18禁久久av| 日本一二三区视频观看| 久久欧美精品欧美久久欧美| av免费在线看不卡| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 少妇丰满av| 日韩国内少妇激情av| 可以在线观看毛片的网站| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 波多野结衣巨乳人妻| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 亚洲第一电影网av| av在线老鸭窝| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产单亲对白刺激| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 午夜激情福利司机影院| 久久午夜亚洲精品久久| 国产人妻一区二区三区在| 国产中年淑女户外野战色| 精品午夜福利视频在线观看一区| av黄色大香蕉| 午夜福利成人在线免费观看| 久久午夜福利片| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 99在线视频只有这里精品首页| 午夜福利视频1000在线观看| 亚洲成人久久爱视频| 性欧美人与动物交配| 成熟少妇高潮喷水视频| 久久久久性生活片| 国产精品久久久久久久久免| 亚洲图色成人| 亚洲在线自拍视频| 久久久久久久久久久丰满| 51国产日韩欧美| 毛片女人毛片| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 色视频www国产| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 午夜老司机福利剧场| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 最近视频中文字幕2019在线8| 超碰av人人做人人爽久久| 久久久久久国产a免费观看| 我的女老师完整版在线观看| 国产 一区精品| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 两个人的视频大全免费| 精品熟女少妇av免费看| 国产黄片美女视频| 国产精品乱码一区二三区的特点| 中文字幕av在线有码专区| 精品久久久久久久久久免费视频| 亚洲美女搞黄在线观看 | 中国美白少妇内射xxxbb| 国产在线男女| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 国产大屁股一区二区在线视频| 亚洲人成网站在线播| 欧美中文日本在线观看视频| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 精品人妻熟女av久视频| 禁无遮挡网站| 最后的刺客免费高清国语| 六月丁香七月| 69av精品久久久久久| 免费观看人在逋| 久久综合国产亚洲精品| 乱人视频在线观看| or卡值多少钱| 日本免费a在线| 俄罗斯特黄特色一大片| 成人特级av手机在线观看| 日韩av在线大香蕉| 男人和女人高潮做爰伦理| 99久国产av精品| 久久久a久久爽久久v久久| 看黄色毛片网站| 黄色一级大片看看| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 99久久成人亚洲精品观看| 久久久久久久久中文| 国产精品亚洲一级av第二区| 看十八女毛片水多多多| 精品不卡国产一区二区三区| 国产毛片a区久久久久| 免费无遮挡裸体视频| 午夜福利高清视频| 亚洲精品亚洲一区二区| av中文乱码字幕在线| 午夜福利18| 国产不卡一卡二| 午夜福利高清视频| 日本 av在线| 国产精品福利在线免费观看| 悠悠久久av| 男插女下体视频免费在线播放| 国产欧美日韩一区二区精品| 老司机影院成人| 欧美中文日本在线观看视频| 久久久久久久亚洲中文字幕| a级一级毛片免费在线观看| 亚洲色图av天堂| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲av中文av极速乱| 国产高清激情床上av| 97在线视频观看| 午夜老司机福利剧场| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲成人久久爱视频| 99热6这里只有精品| 欧美极品一区二区三区四区| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 在线观看66精品国产| 寂寞人妻少妇视频99o| 欧美一区二区精品小视频在线| 最新中文字幕久久久久| 中国国产av一级| 99久久精品国产国产毛片| 最近在线观看免费完整版| 精品无人区乱码1区二区| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲欧美精品综合久久99| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产高清不卡午夜福利| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 午夜福利在线在线| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 九九热线精品视视频播放| 插阴视频在线观看视频| 女人被狂操c到高潮| 一本精品99久久精品77| 中文字幕久久专区| 在线播放无遮挡| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 成人亚洲欧美一区二区av| 一区二区三区高清视频在线| 午夜影院日韩av| 热99在线观看视频| 久久人人爽人人爽人人片va| 露出奶头的视频| 一个人免费在线观看电影| 一边摸一边抽搐一进一小说| 国产淫片久久久久久久久| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产av一区在线观看免费| 美女被艹到高潮喷水动态| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 在线观看66精品国产| 久久久久久九九精品二区国产| 亚洲精品一区av在线观看| 少妇丰满av| 99在线人妻在线中文字幕| 免费看美女性在线毛片视频| 一级毛片我不卡| 久久久久性生活片| 午夜久久久久精精品| 天天一区二区日本电影三级| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 久久久久久国产a免费观看| 精品欧美国产一区二区三| 一本精品99久久精品77| 成人亚洲欧美一区二区av| 热99在线观看视频| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产精品久久视频播放| 久久草成人影院| 麻豆一二三区av精品| 精品一区二区三区人妻视频| 丰满人妻一区二区三区视频av| 国产精品久久久久久av不卡| 最近2019中文字幕mv第一页| 亚洲成a人片在线一区二区| 日韩欧美国产在线观看| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 国产爱豆传媒在线观看| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 国国产精品蜜臀av免费| 激情 狠狠 欧美| 精品一区二区三区视频在线| 国产色爽女视频免费观看| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 国产黄色小视频在线观看| 久久午夜福利片| 老司机午夜福利在线观看视频| 久久久久久久久久成人| 国产高潮美女av| 国产一区亚洲一区在线观看| 一本一本综合久久| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 亚洲国产精品成人综合色| 成人性生交大片免费视频hd| 亚洲图色成人| av天堂中文字幕网| 我的女老师完整版在线观看| 成人无遮挡网站| 直男gayav资源| 久久久久久久亚洲中文字幕| 少妇高潮的动态图| av中文乱码字幕在线| 有码 亚洲区| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 黄色欧美视频在线观看| 日本黄色视频三级网站网址| 亚洲av.av天堂| 麻豆国产97在线/欧美| 国产亚洲精品久久久com| 天堂√8在线中文| 精品欧美国产一区二区三| 青春草视频在线免费观看| 91在线观看av| 日韩人妻高清精品专区| АⅤ资源中文在线天堂| 一本久久中文字幕| 久久久精品大字幕| 两个人的视频大全免费| 在线免费观看的www视频| 欧美在线一区亚洲| 国产精品一二三区在线看| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 亚洲av一区综合| 色视频www国产| 精品久久久久久久久久久久久| 欧美人与善性xxx| 男女啪啪激烈高潮av片| 黑人高潮一二区| 一区二区三区免费毛片| 国产精品久久久久久久久免| 在线播放无遮挡| 午夜福利高清视频| 高清日韩中文字幕在线| 男人和女人高潮做爰伦理| 国产探花在线观看一区二区| 大型黄色视频在线免费观看| 色综合站精品国产| 一级黄片播放器| 看黄色毛片网站| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 九九热线精品视视频播放| 在线看三级毛片| 看免费成人av毛片| 国产真实伦视频高清在线观看| 欧美一区二区亚洲| 欧美丝袜亚洲另类| 亚洲av成人精品一区久久| av福利片在线观看| 亚洲av.av天堂| 国产精品久久久久久av不卡| 性欧美人与动物交配| 国产精品电影一区二区三区| 欧美日韩综合久久久久久| 婷婷精品国产亚洲av在线| 国产精品久久久久久精品电影| 深爱激情五月婷婷| av卡一久久| 亚洲av不卡在线观看| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产精品无大码| 日韩欧美免费精品| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 国产精品野战在线观看| 国产视频一区二区在线看| 国产私拍福利视频在线观看| 亚洲七黄色美女视频| 免费在线观看成人毛片| 日韩大尺度精品在线看网址| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 国产高清激情床上av| 嫩草影院入口| 精品久久久久久久久久久久久| 黄色一级大片看看| 国产真实伦视频高清在线观看| 国产黄色小视频在线观看| 免费看日本二区| h日本视频在线播放| 草草在线视频免费看| 欧美一区二区亚洲| 亚洲高清免费不卡视频| 麻豆乱淫一区二区| 久久人妻av系列| 欧美激情国产日韩精品一区| 欧美日韩综合久久久久久| 久久亚洲精品不卡| 美女黄网站色视频| av视频在线观看入口| 晚上一个人看的免费电影| 久久久久国产网址| 欧美日韩精品成人综合77777| 丝袜美腿在线中文| 亚洲一区高清亚洲精品| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 在线观看免费视频日本深夜| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 性插视频无遮挡在线免费观看| 久久人妻av系列| 国内精品美女久久久久久| 亚洲成人中文字幕在线播放| 综合色av麻豆| 久久精品国产亚洲网站| 国产成人一区二区在线| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 丰满乱子伦码专区| 日本欧美国产在线视频| 内地一区二区视频在线| 久久鲁丝午夜福利片| 亚洲自拍偷在线| 亚洲精品国产成人久久av| 国产麻豆成人av免费视频| 国产aⅴ精品一区二区三区波| av福利片在线观看| 亚洲中文字幕日韩| 久久精品国产清高在天天线| 精品久久久久久久末码| 久久久久性生活片| 秋霞在线观看毛片| 人人妻人人看人人澡| 最好的美女福利视频网| 我要看日韩黄色一级片| 国产乱人偷精品视频| 男女啪啪激烈高潮av片| 六月丁香七月| 看黄色毛片网站| 久久这里只有精品中国| 午夜老司机福利剧场| 久久久精品大字幕| 日本五十路高清| av在线播放精品| 亚洲三级黄色毛片| 3wmmmm亚洲av在线观看| 可以在线观看的亚洲视频| 亚洲色图av天堂| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 日韩 亚洲 欧美在线| 伊人久久精品亚洲午夜| 国产高清三级在线| 97超碰精品成人国产| avwww免费| 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲专区国产一区二区| 亚洲av二区三区四区| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | h日本视频在线播放| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 欧美极品一区二区三区四区| 日本免费一区二区三区高清不卡| 精品免费久久久久久久清纯| 久久欧美精品欧美久久欧美| 成人av一区二区三区在线看| 日韩高清综合在线| 免费av观看视频| 午夜a级毛片| 麻豆av噜噜一区二区三区| 久久久午夜欧美精品| 在线免费十八禁| 亚洲欧美精品自产自拍| 午夜亚洲福利在线播放| 亚洲图色成人| 久久国产乱子免费精品| 亚洲四区av| 欧美日韩国产亚洲二区| 免费av毛片视频| 桃色一区二区三区在线观看| 亚洲一区二区三区色噜噜| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 赤兔流量卡办理| 久久99热这里只有精品18| 最近在线观看免费完整版| 看免费成人av毛片| 日韩强制内射视频| 国产综合懂色| 最新中文字幕久久久久| 国产日本99.免费观看| 亚洲中文字幕日韩| 校园人妻丝袜中文字幕| 欧美国产日韩亚洲一区| 精品人妻偷拍中文字幕| 春色校园在线视频观看| 少妇高潮的动态图| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 精品久久久久久久久久免费视频| 色噜噜av男人的天堂激情| 99热6这里只有精品| 国产成人精品久久久久久| 听说在线观看完整版免费高清| 国产 一区 欧美 日韩| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | av免费在线看不卡| 色av中文字幕| 午夜福利18| 国产成人aa在线观看| 国产成人freesex在线 | 蜜桃久久精品国产亚洲av| av在线蜜桃| 69人妻影院| 美女被艹到高潮喷水动态| 热99在线观看视频| 精品无人区乱码1区二区| 国产高清不卡午夜福利| 中文字幕熟女人妻在线| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 欧美日本亚洲视频在线播放| 禁无遮挡网站| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 久久人人爽人人爽人人片va| 成年av动漫网址| 午夜福利在线在线| 乱系列少妇在线播放| 1000部很黄的大片| 免费观看的影片在线观看| .国产精品久久| 久久6这里有精品| 搞女人的毛片| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 成人美女网站在线观看视频| 精品一区二区免费观看| 精品久久久久久成人av| www日本黄色视频网| 成年女人毛片免费观看观看9| 神马国产精品三级电影在线观看| 男人和女人高潮做爰伦理| 国产精品1区2区在线观看.| 一级毛片久久久久久久久女| 黄色欧美视频在线观看| 国产精品,欧美在线| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 欧美成人免费av一区二区三区| 精品人妻视频免费看| 99热这里只有是精品在线观看| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲欧美日韩高清专用| 高清午夜精品一区二区三区 | 精品午夜福利在线看| 亚洲国产精品久久男人天堂| 久久人人精品亚洲av| 一级黄片播放器| 国产男靠女视频免费网站| 久99久视频精品免费| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 99国产精品一区二区蜜桃av| 中文资源天堂在线| 国产一区二区激情短视频| 免费观看精品视频网站| 国产成年人精品一区二区| 中文在线观看免费www的网站| 久久精品国产清高在天天线| 亚洲国产精品久久男人天堂| 精品国产三级普通话版| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 亚洲专区国产一区二区| 欧美成人a在线观看| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 天美传媒精品一区二区| 中国美白少妇内射xxxbb| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 久久亚洲国产成人精品v| 中国国产av一级| 久久久久免费精品人妻一区二区| 男女边吃奶边做爰视频| 99热这里只有是精品50| 亚洲综合色惰| 国产精品永久免费网站| 精品一区二区免费观看| 别揉我奶头 嗯啊视频| 最新中文字幕久久久久| 国产精品伦人一区二区| 亚洲精品日韩av片在线观看| 久久鲁丝午夜福利片| 欧美在线一区亚洲| 一个人看的www免费观看视频| 美女内射精品一级片tv| 三级经典国产精品| 亚洲欧美清纯卡通| 亚洲中文字幕日韩| av女优亚洲男人天堂| 在线观看av片永久免费下载| 久久午夜亚洲精品久久| 国产成人精品久久久久久| 久久国内精品自在自线图片| 国产视频一区二区在线看| 精品久久久久久久末码| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 俺也久久电影网| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 老司机影院成人| 日韩精品青青久久久久久| 一级黄片播放器| 国产真实伦视频高清在线观看| 人妻久久中文字幕网| 3wmmmm亚洲av在线观看| 免费黄网站久久成人精品| 久久这里只有精品中国| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 香蕉av资源在线| 久久久精品大字幕| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 欧美一区二区亚洲| 黄色一级大片看看| 最后的刺客免费高清国语| 精品一区二区三区人妻视频| 国产麻豆成人av免费视频| 日本五十路高清| 日本黄色片子视频| 国产 一区精品| 男人狂女人下面高潮的视频| 婷婷色综合大香蕉| 免费黄网站久久成人精品| 国产私拍福利视频在线观看| 亚洲三级黄色毛片| 九九热线精品视视频播放|