“PROTECT AF研究”和“PREVAIL研究”5年隨訪結(jié)果看左心耳封堵所面臨的質(zhì)疑與挑戰(zhàn)

江立生 何奔

左心耳封堵自2001年開(kāi)始臨床應(yīng)用至今已走過(guò)17個(gè)年頭，雖然該項(xiàng)技術(shù)在國(guó)內(nèi)外獲得了快速發(fā)展，但仍然受到不少的質(zhì)疑、甚至挑戰(zhàn)。經(jīng)過(guò)梳理發(fā)現(xiàn)，這些質(zhì)疑與挑戰(zhàn)主要集中在“理論上是否站得住腳”“技術(shù)上是否可行”和“遠(yuǎn)期效果如何”三個(gè)方面，筆者針對(duì)這三方面的質(zhì)疑與挑戰(zhàn)，根據(jù)公開(kāi)發(fā)表的臨床研究數(shù)據(jù)，尤其是新近合并發(fā)布的“PROTECT AF研究”和”P(pán)REVAIL研究” 的5年隨訪結(jié)果［1］談?wù)劰P者的看法。

1 左心耳封堵預(yù)防心房顫動(dòng)血栓理論上是否站得住腳？

1.1 心房顫動(dòng)引發(fā)血栓的機(jī)制

心房顫動(dòng)者左心房?jī)?nèi)皮容易受損，血小板激活和凝血亢進(jìn)，同時(shí)由于心房失去有效的規(guī)律收縮與舒張，左心房增大和左心室射血分?jǐn)?shù)降低等因素致使左心房?jī)?nèi)血流變得緩慢、淤滯，容易形成湍流和血栓［2-4］（圖1）。該機(jī)制不僅可以解釋心房顫動(dòng)患者容易發(fā)生缺血性卒中和其他系統(tǒng)性血栓事件的原因，同時(shí)也是心房顫動(dòng)抗凝治療的重要理論基礎(chǔ)。

1.2 左心耳是心房顫動(dòng)血栓形成的主要部位

左心耳系胚胎起源，是向左心房前側(cè)壁下緣延伸、靠近二尖瓣的盲端結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)極易導(dǎo)致左心房?jī)?nèi)緩慢、淤滯的血流或形成的小血栓進(jìn)入左心耳。此外，隨著心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)，左心耳容量和表面積增大，梳狀肌絕對(duì)和相對(duì)量減少，左心耳收縮和舒張功能比值（E/e’）受損，排空速度顯著減慢，導(dǎo)致進(jìn)入左心耳內(nèi)淤滯的血流或小血栓不易排出，日積月累就會(huì)形成大塊血栓。

左心耳是心房顫動(dòng)血栓形成的主要部位，研究顯示：心房顫動(dòng)患者中15%在左心耳內(nèi)探測(cè)到血栓［5］；非瓣膜性心房顫動(dòng)患者左心房?jī)?nèi)血栓90%以上位于左心耳，瓣膜性心房顫動(dòng)約有60%位于左心耳［6-8］。

左心耳是心房顫動(dòng)血栓形成的主要部位，是心房顫動(dòng)引起缺血性卒中和其他系統(tǒng)性血栓事件的主要源頭所在。這正是左心耳封堵預(yù)防心房顫動(dòng)相關(guān)性卒中和其他系統(tǒng)性血栓事件的理論基礎(chǔ)。

2 左心耳封堵操作復(fù)雜，技術(shù)上是否可行？

圖1 心房顫動(dòng)血栓形成的機(jī)制［4］

左心耳封堵技術(shù)并不十分復(fù)雜，以美國(guó)波科公司W(wǎng)atchman封堵器置入為例，規(guī)范的操作應(yīng)至少包括以下步驟：（1）靜息麻醉；（2）經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖和X線引導(dǎo)下進(jìn)行房間隔穿刺；（3）左心耳造影；（4）封堵器預(yù)釋放以及預(yù)釋放后經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)封堵效果；（5）牽拉試驗(yàn)，根據(jù)“PASS”原則決定是否完全釋放封堵器；（6）完全釋放后經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)。然而，任何技術(shù)從開(kāi)始臨床應(yīng)用到發(fā)展和成熟均需要一個(gè)過(guò)程，左心耳封堵也毫不例外。在左心耳封堵臨床應(yīng)用早期，由于許多研究者或術(shù)者都缺乏左心耳封堵的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)，其成功率較低、并發(fā)癥發(fā)生率較高，技術(shù)上受到質(zhì)疑也不足為怪。在左心耳封堵的早期臨床研究——PROTECT AF研究［9］（2005年至2009年）中，手術(shù)成功率僅為90.9%，而7 d圍術(shù)期的主要不良事件發(fā)生率則高達(dá)8.4%。然而，隨著手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累，技術(shù)的成熟和操作的規(guī)范化，手術(shù)成功率顯著提高，圍術(shù)期主要并發(fā)癥發(fā)生率大幅降低，到2010年至2014年開(kāi)展的PREVAIL研究［10］中，手術(shù)成功率提高到95.1%，7 d圍術(shù)期主要不良事件發(fā)生率則大幅降低到4.2%，到2016年發(fā)布的EWOLUTION多中心注冊(cè)研究中手術(shù)成功率更是提高到98.5%，而圍術(shù)期主要不良事件發(fā)生率則降低到2.7%［11］（圖2～3）。筆者認(rèn)為，上述數(shù)據(jù)足以提示左心耳封堵技術(shù)并不復(fù)雜，手術(shù)成功率高，圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率較低，技術(shù)上安全可行。

3 左心耳封堵對(duì)心房顫動(dòng)血栓事件和卒中預(yù)防的遠(yuǎn)期效果如何？

盡管2009年發(fā)表的PROTECT AF研究［9］和2014年發(fā)表的PREVAIL研究［10］兩個(gè)前瞻性、隨機(jī)化、對(duì)照研究的1～2年隨訪結(jié)果回答了左心耳封堵在預(yù)防卒中和其他系統(tǒng)性血栓事件方面不劣于華法林，但由于隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)，許多學(xué)者對(duì)其長(zhǎng)期療效仍然表示質(zhì)疑。最近陸續(xù)發(fā)布的PROTECT AF研究和PREVAIL研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果為我們提供了答案。

圖2 不同研究中左心耳封堵手術(shù)成功率

圖3 不同研究中左心耳封堵7 d圍術(shù)期嚴(yán)重不良事件發(fā)生率

2014年，美國(guó)JAMA雜志上公布的“PROTECT AF研究”3.8年的隨訪結(jié)果［12］，不僅再次證實(shí)左心耳封堵在預(yù)防卒中、系統(tǒng)性血栓事件、心血管死亡和其他不明原因死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率上不劣于華法林（2.3% 比 3.8%），而且統(tǒng)計(jì)學(xué)上還達(dá)到了優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)，在心血管病死亡、不明原因死亡和全因死亡方面也優(yōu)于華法林。

2017年12月19日，我們期待已久的左心耳封堵的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果在美國(guó)JACC雜志上發(fā)表，該研究聯(lián)合分析了PROTECT AF研究［9］和PREVAIL研究［10］兩個(gè)隨機(jī)化試驗(yàn)的5年隨訪數(shù)據(jù)［1］，研究結(jié)果對(duì)左心耳封堵替代抗凝治療進(jìn)一步提供了有說(shuō)服力的證據(jù)。該研究中，來(lái)自PROTECT AF研究的5年隨訪結(jié)果顯示，按每100例患者/年發(fā)生率計(jì)算，左心耳封堵組在卒中、系統(tǒng)性血栓、心血管病死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率上明顯低于華法林組（2.44% 比3.66%，P=0.04）；在全因卒中（1.46% 比2.15%，P=0.23）和缺血性卒中（1.35% 比1.07%，P=0.49）發(fā)生率上仍然不劣于華法林組；在出血性卒中（0.16% 比 1.06%，P=0.005）、心血管病死亡和不明原因死亡（1.03% 比2.32%，P=0.009）上明顯優(yōu)于華法林組［1］。然而，由于來(lái)自PREVAIL研究的華法林對(duì)照組樣本量很小，僅有138例，按每100例患者/年發(fā)生率計(jì)算，該組缺血性卒中發(fā)生率僅為0.73%［1］，明顯低于RELY研究［13］、ROCKET-AF 研究［14］、ARISTOTLE 研究［15］、ENGAG-AF 研究［16］和 PROTECT AF 研究［9］中所報(bào)道的缺血性卒中發(fā)生率（1.05%～1.63%），因此，在其5年隨訪結(jié)果中，左心耳封堵組與華法林組相比在卒中、系統(tǒng)性血栓栓塞、心血管病死亡及不明原因死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率上沒(méi)有達(dá)到非劣效性標(biāo)準(zhǔn)（3.65% 比2.94%，P=0.47）；盡管如此，左心耳封堵術(shù)后缺血性卒中和系統(tǒng)性血栓事件發(fā)生率則達(dá)到了非劣效性標(biāo)準(zhǔn)［1］（表1）。此外，該聯(lián)合研究還把PROTECT AF研究和PREVAIL研究?jī)蓚€(gè)RCT試驗(yàn)的5年隨訪結(jié)果合并起來(lái)進(jìn)行了Meta分析（包括1114 例患者，4343 例患者/年），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，按每100例患者/年發(fā)生率計(jì)算，左心耳封堵組在卒中、系統(tǒng)性血栓、心血管病死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件（2.8% 比 3.4%，P=0.27），以及全因卒中和系統(tǒng)性血栓事件（1.7% 比1.8%，P=0.87）發(fā)生率上仍然不劣于華法林組，而且在出血性卒中（0.17% 比 0.87%， P=0.0022）、致殘、致死性卒中（0.44% 比 1.0%，P=0.03）、心血管病死亡和不明原因死亡（1.3% 比 2.2%， P=0.027）、全因死亡（3.6%比 4.9%， P=0.035）和封堵術(shù)后主要出血事件（1.7% 比3.6%， P=0.0003）方面均優(yōu)于華法林（表2）。且左心耳封堵組與華法林組相比，出血性卒中減少了80%，致殘、致死性卒中減少了55%，心血管病死亡減少了41%，全因死亡減少了27%，死亡獲益80%來(lái)源于左心耳封堵組出血性卒中的降低。由于左心耳封堵組患者避免了長(zhǎng)期口服抗凝藥物，該組患者在封堵術(shù)后發(fā)生非程序相關(guān)性出血事件比華法林組減少了52%［1］。有趣的是，該研究亞組分析還發(fā)現(xiàn)， CHADS2評(píng)分≤3分，CHA2DS2-VASc評(píng)分≤4分，HAS-BLED評(píng)分＞2分時(shí)，左心耳封堵組在主要終點(diǎn)事件上似乎表現(xiàn)出某種優(yōu)于華法林的趨勢(shì)，盡管這一趨勢(shì)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［1］（圖 4）。

總之，PROTECT AF研究［9］和PREVAIL 研究［10］兩個(gè)RCT試驗(yàn)合并的隨訪5年結(jié)果［1］顯示，左心耳封堵組在卒中、系統(tǒng)性血栓、心血管病死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率上不劣于甚至優(yōu)于華法林組；在降低心血管病死亡、不明原因死亡、致殘、致死性卒中、出血性卒中和主要出血事件發(fā)生率上明顯優(yōu)于華法林。然而，上述研究是針對(duì)美國(guó)波科公司W(wǎng)atchman封堵器展開(kāi)的，研究結(jié)論不一定能擴(kuò)展到其他類型封堵器。

筆者認(rèn)為，左心耳封堵作為心房顫動(dòng)綜合治療的重要補(bǔ)充，不僅理論科學(xué)、技術(shù)可行，而且遠(yuǎn)期效果確切。然而，左心耳封堵在中國(guó)起步較晚，2014年才被中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于臨床，目前能夠獨(dú)立開(kāi)展該項(xiàng)技術(shù)的醫(yī)院還不多，仍然需要不斷地積累經(jīng)驗(yàn)和規(guī)范化操作。更重要的是，我們還要開(kāi)展自己的臨床研究，用我們中國(guó)人自己的數(shù)據(jù)對(duì)左心耳封堵這一前沿技術(shù)進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)。

圖4 “PROTECT AF研究”和“PREVAIL研究”研究5年隨訪結(jié)果主要有效性終點(diǎn)的亞組分析［1］

表1 “PROTECT AF研究”和“PREVAIL研究”研究主要終點(diǎn)事件的5年隨訪結(jié)果［1］

表2 “PROTECT AF研究”和“PREVAIL研究”研究5年隨訪結(jié)果的Meta分析［1］