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    雨生紅球藻軟膠囊安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)

    2018-11-08 03:20:56王彥武覃光球高玉秋王紹龍
    中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥 2018年29期
    關(guān)鍵詞:試物球藻玉米油

    王彥武 覃光球 何 勵(lì) 彭 亮 高玉秋 王紹龍

    廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心衛(wèi)生毒理所,廣西南寧 530028

    雨生紅球藻(haematococcus pluvialis)是目前已知自然界中蝦青素(Astaxanthin)含量最豐富的生物[1],可達(dá)干重的1.43%~3.51%[2],被看作是天然蝦青素的“濃縮品”。研究顯示,蝦青素具有抗氧化[3-4]、抗腫瘤[5-6]、抗輻射[7]、抗炎[8-9]、增強(qiáng)免疫力[10]、調(diào)節(jié)血糖[11]等作用,在食品、藥品、化妝品等領(lǐng)域應(yīng)用較廣[12]。2010年10月,我國(guó)原衛(wèi)生部批準(zhǔn)雨生紅球藻為新資源食品,隨后市場(chǎng)上涌現(xiàn)出國(guó)產(chǎn)雨生紅球藻的不同劑型保健產(chǎn)品。本實(shí)驗(yàn)對(duì)以雨生紅球藻為主要成分的某品牌雨生紅球藻軟膠囊進(jìn)行急性、遺傳毒性和大鼠30 d喂養(yǎng)試驗(yàn)研究,旨在為雨生紅球藻及其產(chǎn)品開(kāi)發(fā)提供安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)依據(jù)。

    1 材料與方法

    1.1 受試物

    北京某醫(yī)藥科技有限公司送檢的雨生紅球藻軟膠囊,內(nèi)容物為紫紅色油狀物,主要成分為雨生紅球藻油。人口服推薦用量為每人(成人)每日1次,每次1粒,成人體重按60 kg計(jì)算,折合劑量為6.7 mg/(kg·BW)。

    1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

    廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供的SPF級(jí)健康昆明種小鼠120只及SPF級(jí)健康SD種大鼠80只,動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)為SCXK(粵)2013-0002,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量合格證號(hào)為44007200014053(小鼠)、44007200015 232(大鼠)。動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)室屏障系統(tǒng)正常飼養(yǎng)3 d后使用,環(huán)境溫度為22~25℃,相對(duì)濕度為55%~70%。動(dòng)物試驗(yàn)倫理經(jīng)廣西疾病預(yù)防控制中心倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)。

    1.3 儀器

    全自動(dòng)生化儀(日本Olympus AU400),全自動(dòng)血球計(jì)數(shù)儀(日本Sysmex XT2000i),全自動(dòng)半薄切片機(jī)(德國(guó)Leica RM2265),全自動(dòng)染色機(jī)(德國(guó)Leica ST5020),顯微鏡(德國(guó)Leica DM3000)。

    1.4 方法

    急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)及大鼠30 d喂養(yǎng)試驗(yàn)均參照 《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序和方法》GB15193-2003的相關(guān)試驗(yàn)方法[13]進(jìn)行。采用最大耐受劑量法(MTD)進(jìn)行小鼠急性經(jīng)口毒性試驗(yàn),SPF級(jí)健康昆明種小鼠20只,雌雄各半。按該軟膠囊內(nèi)容物 0.9 g/ml比重計(jì)算,劑量為 18 000 mg/(kg·BW),觀察動(dòng)物的中毒表現(xiàn)和死亡情況;小鼠精子畸形試驗(yàn)和小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)均設(shè)10 000、5000、2500 mg/(kg·BW)3個(gè)劑量組和環(huán)磷酰胺陽(yáng)性對(duì)照組及陰性對(duì)照組,每組動(dòng)物10只。觀察小鼠精子畸形率及小鼠骨髓微核率,如出現(xiàn)明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,即確認(rèn)為陽(yáng)性結(jié)果;大鼠30 d喂養(yǎng)試驗(yàn)設(shè)670.0、335.0、167.5 mg/(kg·BW)3 個(gè)劑量組 (分別相當(dāng)于人體推薦劑量的100、50、25倍)和1個(gè)玉米油對(duì)照組,每組動(dòng)物20只,雌雄各半。分籠飼養(yǎng),記錄進(jìn)食量,灌胃量為 0.5 ml/(100 g·BW),連續(xù)灌胃 30 d 后試驗(yàn)結(jié)束。處死大鼠,觀察血常規(guī)、血清生化學(xué)指標(biāo)和病理檢查。病理組織學(xué)檢查時(shí)先對(duì)高劑量組和對(duì)照組動(dòng)物的主要臟器進(jìn)行,如果發(fā)現(xiàn)病變后需對(duì)較低劑量組相應(yīng)的器官及組織制片檢查。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,小鼠精子畸形試驗(yàn)數(shù)據(jù)采用秩和檢驗(yàn)分析,骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)數(shù)據(jù)采用泊松分布均數(shù)比較法分析,大鼠30 d喂養(yǎng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)采用單因素方差分析和組間比較。

    2 結(jié)果

    2.1 小鼠急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)

    給予受試物后連續(xù)觀察14 d,未見(jiàn)動(dòng)物死亡,提示該雨生紅球藻軟膠囊 MTD>18 000 mg/(kg·BW),急性經(jīng)口毒性分級(jí)屬無(wú)毒級(jí)。

    2.2 遺傳毒性試驗(yàn)

    2.2.1 小鼠精子畸形試驗(yàn) 受試物各劑量組與陰性對(duì)照組的小鼠精子畸形率在1.51%~1.72%之間,環(huán)磷酰胺陽(yáng)性對(duì)照組為5.28%,各劑量組動(dòng)物精子畸形率與陰性對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而陰性對(duì)照組與環(huán)磷酰胺陽(yáng)性對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),提示未見(jiàn)該受試物對(duì)雄性小鼠的精子產(chǎn)生致突變作用。

    2.2.2 骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn) 受試物各劑量組與陰性對(duì)照組的微核發(fā)生率在0.8‰~1.4‰之間,環(huán)磷酰胺陽(yáng)性對(duì)照組的微核發(fā)生率為24.4‰。各劑量組骨髓細(xì)胞微核率與陰性對(duì)照組相比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而陰性對(duì)照組與環(huán)磷酰胺陽(yáng)性對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),提示未見(jiàn)該受試物對(duì)小鼠的骨髓細(xì)胞有損傷和抑制作用。

    2.3 大鼠30 d喂養(yǎng)試驗(yàn)

    試驗(yàn)期間各組動(dòng)物未見(jiàn)明顯中毒表現(xiàn),大鼠生長(zhǎng)發(fā)育良好,試驗(yàn)結(jié)束時(shí),無(wú)動(dòng)物死亡。各劑量組大鼠終末體重、總增重、總進(jìn)食量、食物利用率、白細(xì)胞總數(shù)、血小板、紅細(xì)胞總數(shù)、血紅蛋白以及各項(xiàng)血清生化指標(biāo)與對(duì)照組比較接近,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1~4)。各劑量組大鼠臟器重和臟體比值在正常值范圍內(nèi),且與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表5)。

    表1 受試物對(duì)大鼠體重、總增重、進(jìn)食量、食物利用率的檢查結(jié)果比較(±s)

    表1 受試物對(duì)大鼠體重、總增重、進(jìn)食量、食物利用率的檢查結(jié)果比較(±s)

    組別 初重(g) 終末重(g) 總增重(g) 總進(jìn)食量(g)總食物利用率(%)雄性組(n=10)670.0 mg/kg 335.0 mg/kg 167.5 mg/kg玉米油對(duì)照組雌性組(n=10)670.0 mg/kg 335.0 mg/kg 167.5 mg/kg玉米油對(duì)照組75.7±4.4 75.8±5.3 75.7±6.3 75.9±4.8 331.8±19.6 333.2±14.5 335.1±14.6 337.7±17.1 256.1±17.3 257.4±13.9 259.4±10.4 261.8±15.4 705.5±52.5 713.6±47.8 714.7±72.2 715.9±63.9 36.4±2.4 36.1±1.8 36.6±3.1 36.7±2.0 74.2±5.7 74.1±7.1 74.1±6.8 74.3±4.7 232.2±18.5 235.4±16.7 231.4±13.3 233.3±14.8 158.0±14.3 161.3±11.0 157.3±10.2 159.0±13.6 594.2±37.6 601.2±45.5 593.2±43.6 596.1±58.7 26.6±1.1 26.9±1.0 26.6±1.8 26.8±2.3

    表2 受試物對(duì)大鼠血常規(guī)指標(biāo)的檢查結(jié)果比較(±s)

    表2 受試物對(duì)大鼠血常規(guī)指標(biāo)的檢查結(jié)果比較(±s)

    性別 白細(xì)胞總數(shù)(×109/L)血小板(×109/L)紅細(xì)胞總數(shù)(×1012/L)血紅蛋白(g/L)雄性組(n=10)670.0 mg/kg 335.0 mg/kg 167.5 mg/kg玉米油對(duì)照組雌性組(n=10)670.0 mg/kg 335.0 mg/kg 167.5 mg/kg玉米油對(duì)照組8.18±0.84 8.27±1.18 8.16±0.53 7.93±1.11 858.7±87.2 854.7±174.7 832.2±153.9 851.8±173.0 7.27±0.48 7.59±0.87 7.36±0.81 7.54±0.66 144.2±9.3 148.6±18.4 144.2±17.2 146.9±12.3 8.17±1.19 8.59±1.30 8.27±0.91 8.63±0.90 874.3±122.1 834.6±125.2 878.2±118.5 850.3±139.9 7.34±0.61 7.54±0.70 7.20±0.53 7.55±0.70 142.6±11.6 147.9±15.2 140.9±10.6 146.0±14.4

    2.4 病理學(xué)檢查

    所有動(dòng)物進(jìn)行大體檢查,均未發(fā)現(xiàn)明顯病變。對(duì)受試物的670.0 mg/(kg·BW)劑量組和陰性對(duì)照組動(dòng)物的主要臟器進(jìn)行組織病理學(xué)檢查,結(jié)果見(jiàn)圖1。大鼠的肝小葉組織可見(jiàn)肝細(xì)胞輕度脂肪變性(劑量組有3只、玉米油對(duì)照組有4只),可見(jiàn)肝細(xì)胞點(diǎn)狀壞死(劑量組有1只、玉米油對(duì)照組有1只),大鼠的肝臟匯管區(qū)可見(jiàn)少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)(劑量組有1只、玉米油對(duì)照組有2只);大鼠的腎臟皮質(zhì)部間質(zhì)可見(jiàn)少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)(劑量組有2只、玉米油對(duì)照組有2只)。以上兩組動(dòng)物組織病變輕且病程相似,故可以排除與受試物相關(guān)。動(dòng)物的其他臟器脾、胃、十二指腸、睪丸及卵巢等組織未見(jiàn)病理組織學(xué)改變,提示該受試物對(duì)大鼠的上述臟器組織無(wú)損害作用。

    表3 受試物對(duì)大鼠血液生化指標(biāo)的檢查結(jié)果比較(±s)

    表3 受試物對(duì)大鼠血液生化指標(biāo)的檢查結(jié)果比較(±s)

    性別 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(U/L)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(U/L)尿素氮(mmol/L)肌酐(μmol/L)雄性組(n=10)670.0 mg/kg 335.0 mg/kg 167.5 mg/kg玉米油對(duì)照組雌性組(n=10)670.0 mg/kg 335.0 mg/kg 167.5 mg/kg玉米油對(duì)照組130.0±13.4 128.7±13.1 134.7±9.0 133.9±10.3 44.0±5.1 47.8±3.4 42.5±6.6 47.2±9.1 6.21±0.52 6.14±0.61 6.12±0.74 5.98±0.89 43.5±5.0 43.9±3.9 44.2±4.3 41.1±5.1 133.4±14.5 136.9±14.4 137.2±14.0 131.6±15.4 45.3±6.4 46.1±8.3 44.9±4.3 44.7±5.8 5.96±0.64 6.13±0.50 6.10±0.61 6.05±0.30 45.6±5.2 41.7±7.0 43.3±5.3 45.1±6.5

    表4 受試物對(duì)大鼠血液生化指標(biāo)的檢查結(jié)果比較(±s)

    表4 受試物對(duì)大鼠血液生化指標(biāo)的檢查結(jié)果比較(±s)

    性別 膽固醇(mmol/L)三酰甘油(mmol/L)總蛋白(g/L)白蛋白(g/L)血糖(mmol/L)雄性組(n=10)670.0 mg/kg 335.0 mg/kg 167.5 mg/kg玉米油對(duì)照組雌性組(n=10)670.0 mg/kg 335.0 mg/kg 167.5 mg/kg玉米油對(duì)照組2.19±0.28 2.35±0.40 2.16±0.45 2.23±0.36 0.96±0.27 0.97±0.29 1.06±0.16 1.04±0.34 67.2±4.7 67.5±8.6 68.2±6.2 67.1±7.0 32.0±3.5 31.7±5.8 32.8±4.6 33.1±3.8 5.82±0.67 5.91±0.44 5.77±0.50 5.71±0.51 2.28±0.35 2.22±0.30 2.14±0.47 2.34±0.30 0.99±0.46 0.98±0.40 1.13±0.34 1.10±0.20 67.9±4.2 66.6±7.6 66.1±7.3 66.9±5.8 32.6±4.3 33.4±3.1 32.0±2.1 32.6±3.0 5.56±0.40 5.96±0.70 5.81±0.85 5.75±0.30

    表5 受試物對(duì)大鼠臟器重量和臟器/體重比的檢查結(jié)果(±s)

    表5 受試物對(duì)大鼠臟器重量和臟器/體重比的檢查結(jié)果(±s)

    性別 肝臟濕重(g) 肝體比(%)雄性組(n=10)670.0 mg/kg 335.0 mg/kg 167.5 mg/kg玉米油對(duì)照組雌性組(n=10)670.0 mg/kg 335.0 mg/kg 167.5 mg/kg玉米油對(duì)照組9.93±1.26 9.79±0.95 9.88±0.89 9.99±1.08 3.10±0.44 3.03±0.28 3.04±0.29 3.05±0.37 6.86±0.38 7.13±0.46 7.02±0.52 6.98±0.72 3.07±0.33 3.14±0.33 3.14±0.27 3.09±0.28腎臟濕重(g) 腎體比(%)2.53±0.40 2.55±0.22 2.63±0.30 2.59±0.20 0.78±0.11 0.79±0.07 0.81±0.09 0.79±0.07 1.78±0.24 1.82±0.33 1.78±0.24 1.77±0.18 0.80±0.10 0.80±0.14 0.80±0.12 0.79±0.08脾臟濕重(g) 脾體比(%)0.75±0.07 0.72±0.08 0.74±0.09 0.73±0.08 0.23±0.03 0.22±0.02 0.23±0.03 0.22±0.03 0.51±0.04 0.50±0.05 0.53±0.06 0.51±0.05 0.23±0.03 0.22±0.03 0.24±0.03 0.23±0.02睪丸濕重(g) 睪體比(%)3.13±0.31 3.06±0.35 3.15±0.39 3.06±0.37 0.97±0.07 0.95±0.09 0.97±0.12 0.94±0.13

    圖1 大鼠的肝臟和腎臟組織病理學(xué)改變(HE染色)

    3 討論

    國(guó)內(nèi)外對(duì)紅球藻毒性研究報(bào)道中的劑型各有不同[14-18]。蝦青素是一種天然的類胡蘿卜素,分子式為C40H52O4與β-胡蘿卜素相似[19-20]。類胡蘿卜素不溶于水,溶于脂肪和脂肪溶劑,因此雨生紅球藻做成軟膠囊劑型的保健品,對(duì)人體吸收利用較為合理。

    本試驗(yàn)中,雨生紅球藻軟膠囊最大給藥劑量達(dá)18 000 mg/(kg·BW)下,未見(jiàn)動(dòng)物有中毒癥狀和死亡,急性經(jīng)口毒性為無(wú)毒級(jí),反映體內(nèi)生殖細(xì)胞和體細(xì)胞遺傳毒性試驗(yàn)的小鼠精子畸形試驗(yàn)和小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。30 d喂養(yǎng)試驗(yàn)中,大鼠生長(zhǎng)發(fā)育良好,總增重、進(jìn)食量、食物利用率、血常規(guī)和血液生化等指標(biāo)等均未受明顯影響。組織病理學(xué)檢查大體解剖正常,鏡下觀察到的病變屬動(dòng)物的自發(fā)輕型病變,提示該雨生紅球藻軟膠囊未見(jiàn)產(chǎn)生毒副作用。

    雨生紅球藻為新資源食品,遺傳毒性試驗(yàn)還應(yīng)兼顧原核和真核細(xì)胞、體內(nèi)和體外試驗(yàn)相結(jié)合的原則增加Ames試驗(yàn)、V79/HGPRT基因突變?cè)囼?yàn)、程序外DNA修復(fù)合成(UDS)試驗(yàn),為進(jìn)一步觀察其長(zhǎng)期毒性作用,可進(jìn)行90 d喂養(yǎng)試驗(yàn)、繁殖試驗(yàn)、代謝試驗(yàn)等研究。

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