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    中醫(yī)藥延緩慢性腎衰竭研究進(jìn)展

    2018-10-21 11:23馬放李平占永立
    世界中醫(yī)藥 2018年6期
    關(guān)鍵詞:慢性腎衰竭辨證論治文獻(xiàn)綜述

    馬放 李平 占永立

    摘要 慢性腎衰竭是危害人類健康的重大常見慢性疾病。臨床實踐證明中醫(yī)藥在延緩CRF病程進(jìn)展、緩解臨床癥狀、提高生命質(zhì)量等方面取得較好的療效。本文通過對近年來相關(guān)文獻(xiàn)整理分析,總結(jié)CRF的中醫(yī)病因病機、辨證分型論治、專病專方、單味藥、中成藥治療、中醫(yī)外治法等研究進(jìn)展,并對今后CRF研究提出建議和設(shè)想。

    關(guān)鍵詞 慢性腎衰竭;中醫(yī)藥;辨證論治;文獻(xiàn)綜述

    AbstractChronicrenalfailure(CRF)samajorchronicdiseasewhichendangershumanhealthterribly.ClinicalpracticehasprovedthattraditionalChinesemedicinehasobviouscurativeeffectconcerningalleviatingclinicalsymptoms,protectingkidneyfunctionanddelayingtheprogressionofkidneydisease,whichhasgreatlyimprovedthequalityoflifeofpatientswithCRF.Throughtheanalysisofrelevantliteratureinrecentyears,theetiologyandpathogenesisofchronicrenalfailure,syndromedifferentiationandtreatment,specificprescriptionofTCMforCRF,singleChineseherbsandChinesepatentmedicine,andtheexternaltreatmentofTCMweresummarized.Moreover,suggestionsandconceptionsforfurtherresearchofCRFweremade.

    KeyWordsChronicrenalfailure;TraditionalChinesemedicine;Syndromedifferentiation;Literaturereview

    中圖分類號:R2-03文獻(xiàn)標(biāo)識碼:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.001

    慢性腎衰竭(ChronicRenalFailure,CRF)是指慢性腎臟病引起的腎小球濾過率下降及與此相關(guān)的代謝紊亂和臨床癥狀組成的綜合征,CRF是危害人類健康的重大疾病[1]。據(jù)其臨床表現(xiàn),CRF多屬于中醫(yī)癃閉、關(guān)格、溺毒、虛勞、水腫等病范疇。臨床實踐證明,中醫(yī)藥在在延緩病程進(jìn)展、緩解CRF臨床癥狀、提高生命質(zhì)量等方面有較好的療效,現(xiàn)將近年來中醫(yī)藥延緩CRF的研究進(jìn)展報道如下。

    1分類綜述

    1.1病因病機CRF多因先天不足、飲食失常、七情內(nèi)傷、久病失治、房勞過度等導(dǎo)致臟腑虧虛,濕濁瘀血內(nèi)阻,氣機失調(diào)。其病因病機以本虛標(biāo)實為主,后期濁毒、瘀血更加突出。

    1.2臟腑虧虛CRF的發(fā)生發(fā)展源于本虛。鄒燕勤[2]認(rèn)為,本病以腎元衰竭為本,因虛致實,而后導(dǎo)致水濕潴留、濁毒壅塞。呂仁和[3]認(rèn)為,脾腎虛損貫穿疾病始末,累及五臟,舊病致虛,脾失健運,腎失氣化,在此基礎(chǔ)上又產(chǎn)生瘀血、痰濁等實邪。時振聲教授[4]將腎臟虛衰歸為素因,腎虛則氣化失司,濕濁潴留于內(nèi),久而化毒,溺毒入血可引發(fā)相關(guān)癥狀。肖相如[5]認(rèn)為,CRF早期腎陽虛弱,“腎虛不能制水,則水不歸源”,氣化無力不能蒸化津液以滋養(yǎng)全身,繼則加重出現(xiàn)氣不化水,濕濁停留,臨床表現(xiàn)為水腫、小便不利、濕濁停留等諸多癥狀。

    1.3水濕濁毒丁德經(jīng)等[6]認(rèn)為,CRF的發(fā)病是由風(fēng)濕毒邪侵襲腎臟,繼則內(nèi)化為濕熱邪毒長期蘊結(jié)傷腎,當(dāng)以清熱利濕法貫穿于治療始終。唐雪薇等[7]認(rèn)為,CRF以脾腎衰敗為本,濁邪壅塞為標(biāo),而濁邪又可郁化為熱毒、溺毒入血,犯胃、侵肺、攻心、上腦、動風(fēng)而出現(xiàn)各種尿毒證候,據(jù)此提出“治濁四法”。鄭麗英[8]認(rèn)為脾腎衰敗、濕濁瘀毒潴留是CRF中醫(yī)病機之關(guān)鍵,水濕內(nèi)蘊化濁,濁腐成毒,毒滯成瘀,濕、毒、瘀既源于正虛,又阻礙氣血的生成而加重正虛,如此形成惡性循環(huán)。

    1.4瘀血內(nèi)阻“久病氣血推行不利,血絡(luò)中必有瘀凝”,腎病日久,邪實正虛,腎絡(luò)瘀阻,臟腑失和。趙宇等[9]對460例CRF患者進(jìn)行中醫(yī)證型分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)瘀血證在邪實證中占首位。劉寶厚[10]認(rèn)為“瘀血不去,腎氣難復(fù)”,血瘀是腎衰竭進(jìn)展的重要影響因素:瘀血內(nèi)阻于腎,氣化失司,水道不利,發(fā)為水腫;日久可生濕化濁,聚而成毒,進(jìn)一步加重腎臟損傷。王耀獻(xiàn)[11]認(rèn)為,腎絡(luò)的微型癥瘕的形成是由于腎絡(luò)的聚散消長失衡造成的,血行不暢是病理實質(zhì),絡(luò)脈失養(yǎng)是物質(zhì)基礎(chǔ),最終導(dǎo)致晚期階段的絡(luò)毒蘊結(jié)。

    1.5氣機失調(diào)薛伯壽[12]認(rèn)為正氣虛弱,臟腑功能失調(diào),氣機升降失常是產(chǎn)生水濕瘀濁諸邪的本源;治療時,扶正固本,調(diào)補脾腎,改善臟腑功能,糾正氣機逆亂,重建升清降濁之機,是阻斷諸邪產(chǎn)生的主要法則。宋立群[13]認(rèn)為,“升降反作”是CRF發(fā)生的根本所在:腎陽虧虛,蒸騰無力,則濁陰不降;腎陰不足,虛火內(nèi)灼,陰虛陽亢;加之邪實聚集,會進(jìn)一步影響臟腑升降,使病情趨向惡化。

    1.6辨證論治CRF病程遷延纏綿,病情迥異,累及全身各臟,中醫(yī)辨證論治可針對不同病因病機及臨床癥候,在緩解臨床癥狀和延緩腎功能進(jìn)展上有極大幫助。臨床醫(yī)家對于本病的辨證分型治療各有體會,或分期辨證,或臟腑辨證,亦或本虛標(biāo)實辨證。

    聶莉芳[14]將CRF分為虛損期和關(guān)格期兩期。虛損期以正氣虛衰為主,治以扶助正氣,分為氣陰兩虛證、肺脾氣虛證、肝腎陰虛證和脾腎陽虛證。關(guān)格期為本病終末階段,以濕濁、濕熱中阻為主,治以救治脾胃,可分為寒濕中阻證、濕熱中阻證、濕濁上凌心肺證。何立群[15]認(rèn)為,CRF可分為初、中、后3期:初期正虛為主,泄?jié)岵簧?;中期正虛漸甚,泄?jié)醿?nèi)蘊漸重,在初期正虛基礎(chǔ)上可兼數(shù)種邪實,如濕濁、水濕、濕熱、瘀血等;后期脾腎衰敗,濕濁水毒潴留可牽涉眾多臟器,如上犯脾胃、蒙蔽心竅、引動肝風(fēng)、入營動血、水氣凌心射肺等嚴(yán)重病癥。CRF中西醫(yī)結(jié)合診療指南[16]提出常見證型多元組合的新思路,包括基本證型和復(fù)合證型,基本證型包括正虛(氣虛、血虛、陰虛、陽虛)和邪實(水濕、濕熱、血瘀、溺毒)兩方面,復(fù)合證型多由2種或2種以上的基本證型構(gòu)成。CRF早期多見氣虛、陰虛和陽虛證夾雜水濕證;中期常見氣陰兩虛、陰陽兩虛夾雜濕熱證和血瘀證;晚期多見氣血陰陽俱虛證夾雜溺毒證,治療原則根據(jù)復(fù)合證型決定。肖相如提出CRF整體功能代償療法,認(rèn)為本病主要是人體氣化功能逐漸減退或完全喪失,導(dǎo)致水濕、濕濁、濁毒潴留體內(nèi),最終毒入血分而發(fā)病。各臟腑按脾、肺、肝、心的順序參與CRF機體代償,治療時應(yīng)重視整體,維護(hù)腎功能包括滋養(yǎng)腎陰、溫補腎陽、益氣養(yǎng)陰,增強脾的代償功能包括益氣健脾、化濁降逆、通腹泄?jié)?、升陽益胃,增強肺的代償功能包括宣肺、清肺、益肺、瀉肺,增強肝的代償功能包括疏肝解郁、平肝潛陽、滋陰養(yǎng)肝,增強心的代償功能包括溫陽利水、開竅醒神。占永立[17]認(rèn)為,肺、脾、腎受累是CRF發(fā)病的主要因素,以此三臟辯治入手:從肺論治,重視祛邪,以益氣清熱解毒法為主;從脾論治,注重和解,以通降開瀉、運脾和胃為主;從腎論治,治病求本,以補腎氣、滋腎陰、溫腎陽為主。王億平[18]認(rèn)為,瘀和濕貫穿本病病程的始終,治療上重在治其標(biāo),治標(biāo)當(dāng)抓瘀濁,同時兼顧補益脾腎。常以解毒降濁法來祛除彌漫三焦的穢濁邪毒,降濁又分為瀉濁和化濁,以生大黃等藥物瀉濁解毒,用白豆蔻、砂仁等品化濕祛濁。劉寶厚[10]采用辨證論治活血化瘀的治法,將因虛致瘀者分為氣虛血瘀、陽虛寒瘀、氣陰兩虛血瘀,因?qū)嵵吗龇譃闈駸嵫?、水阻血瘀、濕濁血瘀。戴希文[19]以小柴胡湯加減治療CRF取得較好的臨床療效,建立以中醫(yī)“和”法延緩CRF的理論基礎(chǔ),早中期采用益氣活血、利濕降濁法(補瀉同劑),后期使用大柴胡湯或大黃附子瀉心湯加減(寒溫并用、攻補兼施)的中醫(yī)特色治療方法。

    1.7專病專方姚樹錦[20]根據(jù)“補臟通腑”的理論,自擬扶正固腎湯合益氣活血解毒散治療CRF,組方為生黃芪、薏苡仁、人參、茯苓、白術(shù)、防風(fēng)、澤瀉、車前子、白茅根、丹參、川芎、杜仲、續(xù)斷、骨碎補、木蝴蝶、甘草等,臨床研究表明該方可明顯改善患者臨床癥狀,延緩腎衰竭進(jìn)程,糾正脂質(zhì)紊亂和腎性貧血。魯科達(dá)等使用消瘀瀉濁飲(由生黃芪、制大黃、川牛膝、桃仁、地龍、車前草組成)治療CRF脾腎氣虛夾瘀濁的病證,結(jié)果顯示該方不但可以降低血肌酐和尿素氮,還能減少肌肉組織的降解從而改善CRF營養(yǎng)不良狀態(tài)。于俊生[21]提出和解三法治療CRF,由此組方的和絡(luò)寧風(fēng)顆粒(組成為當(dāng)歸,川芎,白芍,白術(shù),土茯苓,制大黃,黃芪,黨參,防風(fēng),淫羊藿,熟地黃)可有效改善CRF患者的臨床癥狀,糾正鈣磷代謝紊亂,改善患者貧血和營養(yǎng)狀態(tài)。

    1.8單味藥治療

    1.8.1大黃長期以來,大黃作為治療CRF的要藥被廣泛應(yīng)用,其有效性在大量的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中得到了充分的證實。Cochrane數(shù)據(jù)庫的系統(tǒng)評價表明[22],大黃治療可降低CRF患者血清肌酐、尿素氮水平。藥理學(xué)研究表明,其作用機制包括:抑制腎間質(zhì)纖維化以保護(hù)殘腎功能,減輕腎臟肥大、改善胰島素敏感性、糾正脂質(zhì)代謝紊亂,抑制細(xì)胞外基質(zhì)聚集以改善腎臟炎性反應(yīng)狀態(tài),清除與蛋白質(zhì)結(jié)合型代謝毒素,通過AMPK/mTOR信號通路誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞自噬,調(diào)節(jié)胃腸激素水平以增加體內(nèi)對代謝產(chǎn)物的排除等。

    1.8.2丹參丹參具有活血化瘀、調(diào)經(jīng)止痛、養(yǎng)血安神的功效。臨床研究發(fā)現(xiàn),丹參多酚酸鹽可治療CRF,丹參可有效減低尿素氮和血肌酐,提高內(nèi)生肌酐清除率,降低血清胱抑素C水平[23]。實驗研究提示丹參的腎臟保護(hù)作用機制包括:拮抗TGF-β1的致纖維化作用從而改善大鼠腎臟纖維化程度、抑制促炎因子釋放和氧化應(yīng)激反應(yīng)、降低全血黏度、血漿黏度和纖維蛋白原以改善血液流變學(xué)異常、抑制腎小管上皮細(xì)胞的間質(zhì)轉(zhuǎn)化、改善腸道菌群多樣性等[24]。

    1.8.3黃芪黃芪是治療CRF的常用藥,具有很好的益衛(wèi)固表、補氣升陽的作用。研究表明,黃芪可提高機體免疫力、清除自由基、降低蛋白尿、抗纖維化、改善腎小管空泡變性和炎性壞死、改善腎功能等。宮仁豪等通過研究CRF大鼠發(fā)現(xiàn),黃芪可調(diào)節(jié)胃腸激素分泌,恢復(fù)胃腸運動,增加體內(nèi)對代謝毒物的排除;還可改善腸黏膜損傷,降低腸黏膜通透性,抑制內(nèi)毒素和腸道菌群移位;當(dāng)與大黃配比給藥時,上述作用更為顯著。

    1.9中成藥治療

    1.9.1百令膠囊百令膠囊的主要成份為蟲草菌絲體干粉,具有冬蟲夏草補肺腎、益精氣的作用。劉澤輝[25]通過系統(tǒng)評價,收集17項RCT、涉及1570名CRF患者的資料,結(jié)果表明基于當(dāng)前證據(jù),使用百令膠囊治療CRF確實有一定療效,可改善尿素氮水平。熊有明等[26]臨床實驗表明,百令膠囊可降低CRF患者血清中的TGF-β1和Col-IV,延緩腎臟纖維化進(jìn)程,保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞。張立群等[27]的研究提示,百令膠囊可有效改善CRF患者微炎癥狀態(tài),其作用機制可能與下調(diào)血清CRP水平、抑制IL-6分泌有關(guān)。

    1.9.2金水寶膠囊金水寶膠囊為冬蟲夏草菌的發(fā)酵制品,功能與百令膠囊類似,可填精補虛、秘精益氣。實驗研究表明[28],金水寶膠囊能舒張血管、松弛血管平滑肌、保護(hù)動脈血管壁、促進(jìn)正氮平衡,還可抑制間質(zhì)纖維化、減輕腎小球病理損傷。魏曉娜臨床研究表明,金水寶膠囊能升高CRF患者血清IgG和CD3,提高細(xì)胞免疫;調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞因子ET和NO的動態(tài)平衡,緩解腎小球血流動力學(xué)異常。系統(tǒng)評價結(jié)果顯示[29],綜合現(xiàn)有研究在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合金水寶膠囊可有效延緩CRF患者腎功能進(jìn)展,不良反應(yīng)較小,但缺乏高質(zhì)量RCT研究,對其有效性和安全性的全面肯定的評價有待進(jìn)一步研究。

    1.9.3海昆腎喜膠囊海昆腎喜膠囊的主要成為是褐藻多糖硫酸酯,是從海帶中提取的生物活性物質(zhì),可吸附毒素并排出體外,具有利水消腫、化濁排毒之效。研究發(fā)現(xiàn)[30],海昆腎喜膠囊具有降低血脂和血糖水平、調(diào)節(jié)免疫功能、抗血小板凝聚、降低血清尿素氮和血肌酐水平等多種功能。其作用可能是通過抑制腎組織TGF及其mRNA表達(dá)上調(diào),減輕腎纖維化的病程進(jìn)展。臨床研究表明[31],海昆腎喜膠囊可提高超氧化物歧化酶(SOD),降低晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)、丙二醛(MDA)和超前氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP),通過改善CRF患者氧化應(yīng)激狀態(tài),以此發(fā)揮臨床療效。同時,海昆腎喜膠囊還可抑制補體的過度激活,有效清除體內(nèi)過量的氧自由基,進(jìn)而防止免疫介導(dǎo)的腎臟損傷。

    1.9.4尿毒清顆粒尿毒清顆粒具有健脾利濕、活血化瘀之功效,主要適合于中醫(yī)辨證屬脾腎虧虛、濕濁血瘀證者。Meta分析[32]結(jié)果顯示,尿毒清顆粒聯(lián)合常規(guī)藥物治療能明顯降低CRF患者血肌酐和尿素氮水平,升高內(nèi)生肌酐清除率,改善患者癥狀和體征的總有效率,表明尿毒清顆??赡苁且环N相對安全和有效的治療CRF藥物;但缺乏終點指標(biāo),無法判斷整體療效和遠(yuǎn)期療效。舒嶠[33]臨床研究對尿毒清顆粒和海昆腎喜膠囊的療效進(jìn)行比較,結(jié)果顯示,兩者均可降低血肌酐和尿素氮,但尿毒清顆粒保護(hù)腎功能有效率更高,且在糾正脂質(zhì)代謝異常方面更有優(yōu)勢。此外,尿毒清顆粒還可改善患者促紅細(xì)胞生成素抵抗現(xiàn)象,減輕機體的微炎癥狀態(tài)。動物實驗[34]表明尿毒清可抑制腎小球系膜細(xì)胞和上皮細(xì)胞TGF-β1、下調(diào)下游基因mRNA的表達(dá)、減輕足細(xì)胞足突融合、維持足細(xì)胞裂孔膜蛋白的正常分布表達(dá),發(fā)揮延緩腎小球及間質(zhì)纖維化的作用。

    1.9.5腎衰寧膠囊腎衰寧膠囊是治療CRF的??朴盟?,可益氣健脾、通腑降濁、補肝強腎。崔瑞昭等[35]綜合現(xiàn)有的眾多臨床試驗進(jìn)行系統(tǒng)評價,提示腎衰寧膠囊對于治療CRF在一定程度上改善了患者的病情且相對安全,但由于納入研究的質(zhì)量不高,尚不能對腎衰寧膠囊的療效作出肯定的評價。孫順輝等[36]研究表明,腎衰寧膠囊可明顯改善早中期CRF患者的臨床癥狀,調(diào)節(jié)腎臟血液循環(huán),促進(jìn)毒素排出,降低血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和同型半胱氨酸(Hcy)水平,緩解氧化應(yīng)激和微炎癥狀態(tài),發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

    1.10中醫(yī)外治法

    1.10.1保留灌腸根據(jù)“清陽出上竅,濁陰出下竅”的理論,中藥保留灌腸可促進(jìn)腸管組織向周圍分泌毒素并排出體外,同時減少腸道內(nèi)含氮廢物的潴留和吸收,從而減輕腎臟負(fù)擔(dān)。于洋等Meta分析表明中藥灌腸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可降低血肌酐、尿素氮水平,改善CRF患者病情,灌腸方多為含大黃、制附片、煅牡蠣等藥物的自擬方。有針對CKD3-4期患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)[37],中藥灌腸聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療不但能夠降低血肌酐、尿素氮等小分子尿毒癥毒素,還對β2-微球蛋白、血清胱抑素C等中大分子物質(zhì)也有排出作用;評分量表結(jié)果表明聯(lián)合灌腸治療患者在活力、社會功能、情感角色和心理衛(wèi)生四項指標(biāo)均有提升,總體健康狀態(tài)有所提高。鄒川研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)腸治療可對CRF患者的腸道菌群產(chǎn)生影響,益生菌包括乳酸菌和雙歧桿菌較治療前升高,致病菌如大腸桿菌有所下降。中藥灌腸聯(lián)合血液透析治療CRF的研究表明[38],聯(lián)合治療具有更好的改善血肌酐和尿素氮的作用,可降低血清CRP、脂聯(lián)素、炎性反應(yīng)因子水平,延長透析間隔時間,改善患者營養(yǎng)狀態(tài)。

    1.10.2中藥藥浴如《醫(yī)宗金鑒》中所言“借濕以通竅,干則藥氣不入”,中藥藥浴可以疏導(dǎo)湊理、通調(diào)水道,促進(jìn)毒素排出。王春芳[39]采用西醫(yī)基礎(chǔ)治療配合中藥藥浴療法,結(jié)果表明中藥藥浴可減輕水腫、改善腎功能、糾正鈣磷代謝紊亂、明顯改善皮膚瘙癢癥狀,對iPTH無明顯改變趨勢。蘭祝飚等[40]研究發(fā)現(xiàn)血液透析聯(lián)合藥浴可有效減少代謝毒素蓄積,改善患者肌肉酸痛、肌肉痙攣、乏力等癥狀,提高患者生命質(zhì)量。

    1.10.3針灸療法針灸療法可通過疏通經(jīng)絡(luò)來達(dá)到調(diào)和氣血、升陽益氣、活血化瘀、升清降濁之效。邵俊等[41]在對癥治療的基礎(chǔ)上加用針灸治療,選穴太溪、腎俞、三陰交、脾俞、氣海、關(guān)元、神闕、中脘、足三里、內(nèi)關(guān)、胃俞、氣海俞、大腸俞、陰陵泉、水分、血海和豐隆,共奏補腎健脾、祛瘀化濁之功,可有效降低2h尿蛋白、血肌酐、尿素氮;配合溫針灸的方法,可有效治療CRF并發(fā)消化道功能紊亂。動物實驗[42]表明,電針可明顯改善CRF大鼠功能和腎臟病理損傷,可能與降低腎組織中β-catenin的表達(dá),抑制Wnt/β-catenin信號通路有關(guān)。

    2小結(jié)

    中醫(yī)藥治療CRF雖然取得較大進(jìn)展,但仍存在許多問題,如缺乏相對統(tǒng)一的臨床辨證分型和治療手段,尚無標(biāo)準(zhǔn)化和客觀化的臨床評價療效的標(biāo)準(zhǔn)、針對不同慢性腎臟病分期、不同特征人群的高質(zhì)量隨機對照研究較少等。今后的研究中,應(yīng)在中醫(yī)辨證論治思想的指導(dǎo)下,與現(xiàn)代科技相結(jié)合,應(yīng)積極開展設(shè)計更為嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的臨床和實驗研究,為中醫(yī)藥治療CRF提供科學(xué)依據(jù)。

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