應用隊列方法對呂仁和腎絡癥瘕辨證方法的有效性和安全性的研究

鄭時靜 李雪 聶春麗 彭博 高彤彤 王世長 劉強 李靖

摘要 目的：對呂仁和教授診治慢性腎臟病慢性腎炎“腎絡癥瘕”辨證方法的有效性及安全性進行驗證。方法：選取2013年2月至2016年5月在東直門醫(yī)院腎病科門診和病房就診的原發(fā)性慢性腎小球腎炎患者310例，采取前瞻性隊列研究方法，依據(jù)治療方法確定暴露因素，形成腎絡癥瘕證隊列（1組）：呂仁和教授及其傳承人根據(jù)腎絡癥瘕證辨證論治予以口服湯藥治療，常規(guī)辨證隊列（2組）：非呂仁和教授繼承人按照常規(guī)的辨證論治方法給予口服湯藥治療，每2～4周微調(diào)中藥及劑量，至少就診3個診次，療程至少為8周，8周后據(jù)情況給藥，隨訪1年。結(jié)果：腎絡癥瘕隊列第8周和第12個月腎小球濾過率增高值和增高率均高于常規(guī)辨證隊列，采用協(xié)方差分析提示第8周和第12個月組間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）；腎絡癥瘕隊列中醫(yī)證候積分呈下降趨勢；腎絡癥瘕辨證隊列肌酐水平第8周比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.029，P<0.05），第12個月比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.025，P<0.05）均顯著低于常規(guī)辨證隊列。腎絡癥瘕辨證隊列尿素氮水平第8周（P=0.04，P<0.01）和第12個月（P=0.028，P<0.05）均顯著低于常規(guī)辨證隊列，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。腎絡癥瘕辨證隊列24h尿蛋白定量第6個月顯著低于常規(guī)辨證隊列，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.005，P<0.01）。結(jié)論：呂仁和腎絡癥瘕辨證方法對原發(fā)性慢性腎小球腎炎的療效優(yōu)于常規(guī)辨證方法。

關鍵詞 慢性腎炎；辨證方法；名老中醫(yī)；傳承研究；觀察性研究；隊列研究；腎絡癥瘕；@呂仁和

AbstractObjective：ToverifytheefficacyandsafetyofthediagnosisandtreatmentofLyuRenhe′srenalcollateralsyndrome（RCC）inpatientswithchronicrenaldisease.Methods：Thisstudyadoptedthemethodofprospectivecohortstudy.Atotalof310withprimarychronicglomerulonephritiswhovisitedtheNephrologyClinicandWardofDongzhimenHospitalfromFebruary2013toMay2016wereselected.Theexposurefactorwasformedbasedonthetreatmentmethod，andformedrenalcollateralsremovelumpqueue，（group1）：Prof.LyuRenheandhisinheritorstreatedpatientswithoraladmonitionofdecoctionbasedonsyndromedifferentiationoftherenalcollateralsremovelump；conventionalsyndromedifferentiationqueue（group2）：notProf.LyuRenhe′sinheritorstreatedpatientswithoraladmonitionofdecoctionbasedonsyndromedifferentiationoftherenalcollateralsremovelump.ThedosesofChineseherbaldecoctionwereadjustedevery2-4weekswithatleastthreeclinicaldoctorvisits.Thecourseoftreatmentwasatleasteightweeks.Decoctionsweregivenafter8weeksaccordingtotheconditionswith1year′sfollowup.Results：Theglomerularfiltrationrateandincreaserateofrenalcollateralsremovelumpqueueat8weeksand12monthswerehigherthanconventionalsyndromedifferentiationqueue.Byusinganalysisofcovariancetips，thedifferencesbetween8weeksand12monthswereextremelysignificant（P<0.001）；TheTCMsyndromescoresofrenalcollateralsremovelumpqueuewasdecreasing.Thecreatininelevelofrenalcollateralsremovelumpqueueat8thweek（P=0.029，P<0.05）andthe12thmonth（P=0.025，P<0.05）weresignificantlylowerthanthatofconventionalsyndromedifferentiation.Theureanitrogenofrenalcollateralsremovelumpqueueatthe8thweek（P=0.04，P<0.01）andthe12thmonth（P=0.028，P<0.05）wassignificantlylowerthanthatofconventionalsyndromedifferentiation.The24hurineproteinofrenalcollateralsremovelumpqueueatthe6thmonth（P=0.005，P<0.01）wassignificantlylowerthantheconventionalsyndromedifferentiation.Conclusion：LyuRenhe′ssyndromedifferentialofrenalcollateralsremovelumpmethodisbetterthantheconventionalsyndromedifferentiationmethodforprimarychronicglomerulonephritis.

KeyWordsChronicnephritis；Dialecticalmethod；OldfamousTCMdoctor；Inheritanceresearch；Observationalstudies；Cohortstudy；Renalcollateralsremovelump；@LyuRenhe

中圖分類號：R249.2/.7文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.009

慢性腎炎起病緩慢，隱匿，因病理類型不同其病情進展程度各不相同，病情遷延可致腎功能損害，最終可發(fā)展成為腎功能不全，甚至尿毒癥。數(shù)據(jù)顯示原發(fā)性腎小球疾病目前仍是腎臟病癥中最主要的一大類疾病[1]。同時，研究表明北京市進入血液透析的首位病因是原發(fā)性慢性腎小球腎炎[2]。因此，慢性腎炎是是臨床上常見但難治的慢性疾病。中醫(yī)藥治療慢性腎炎具有優(yōu)勢。基于Meta分析的中西醫(yī)結(jié)合治療慢性腎小球腎炎的系統(tǒng)評價[3]表明，中西醫(yī)結(jié)合治療較單純西藥治療總體療效好[OR=3.88，95%CI（2.83，5.34）]，采用中西醫(yī)結(jié)合治療慢性腎小球腎炎的方法，較單純采用西醫(yī)常規(guī)治療方法可更好緩解病情、改善癥狀，降低24h尿蛋白量和血肌酐、保護腎臟功能。

中醫(yī)療效的保障在于準確的辨證，但是目前慢性腎炎的中醫(yī)辨證標準，缺乏嚴格的方法學設計，同時未進行臨床驗證評價，無客觀依據(jù)指導臨床應用，在臨床中難以推廣。多年來全國腎臟病大會反復對慢性腎炎的辨證標準進行修訂，但是由于其主要形式是組織臨床專家進行撰寫，以中醫(yī)界內(nèi)部專家共識意見[4]的形式為主，缺乏研究證據(jù)支持，使得慢性腎炎的辨證標準存在的潛在偏倚較多。而且，現(xiàn)有的慢性腎炎辨證診斷標準大多內(nèi)容復雜，條目繁多，宏觀和微觀指標層次不夠清晰，證候診斷特異性不足[14]，可操作性差，影響了臨床推廣應用。

隨機對照臨床試驗，屬于評價、驗證性研究，不能直接傳承，這種適宜于單一干預療效評價的方法，較難評價具有辨證論治、復雜干預特點的中醫(yī)藥療效[5]。前瞻性隊列研究是一種判斷暴露因素與疾病之間的關系的觀察性研究方法，臨床治療可以被看作為暴露因素，更接近于臨床實際，能體現(xiàn)中醫(yī)特有的辨證論治特點，其循證醫(yī)學的證據(jù)等級僅次于隨機對照臨床試驗[6]。

因此，前瞻性隊列研究適用于名老中醫(yī)辨證方法或獨特治則治法的傳承應用。

國醫(yī)大師呂仁和教授是我國著名的腎臟病專家，在40余年對慢性腎炎診治經(jīng)驗的基礎上提出“腎絡微型癥瘕”的病理假說，形成了對慢性腎炎的獨特辨證方法，在臨床應用中取得了良好的療效。名老中醫(yī)的獨特辨證方法是其卓越臨床療效的保障，因此展開對呂仁和慢性腎炎“腎絡癥瘕”獨特辨證方法的傳承研究，對其有效性和安全性進行驗證，為臨床應用提供客觀依據(jù)，形成一套科學的、規(guī)范的和具有臨床適用性的呂仁和慢性腎炎辨證方法的應用規(guī)范，使中醫(yī)、中西醫(yī)、西醫(yī)以及基層醫(yī)生能廣泛應用，從而提高臨床中慢性腎炎的診療水平，為名老中醫(yī)經(jīng)驗的轉(zhuǎn)化和傳承研究成果的推廣應用做出貢獻。

1資料與方法

1.1一般資料選取2013年2月至2016年5月東直門醫(yī)院腎病科門診和病房收治的原發(fā)性慢性腎小球腎炎患者310例。其中有208例患者納入腎絡癥瘕辨證隊列（1組），102例患者納入常規(guī)辨證隊列（2組）。腎絡癥瘕辨證隊列中完成6個月隨訪者202例，完成12個月隨訪者88例；常規(guī)辨證隊列中完成6個月隨訪者77例，完成12個月隨訪者65例。1組中女128例（61.54%），男80例（38.46%），2組中女61例（59.8%），男41例（40.2%）。1組人群的平均年齡（45.50±14.85）歲，平均身高（165.17±13.11）cm，平均體重（66.44±12.84）kg；2組人群的平均年齡（49.17±15.14）歲，平均身高（165.57±9.28）cm，平均體重（65.54±11.31）kg。1組患者的平均病程（67.54±135.35）個月，病程最長達1680個月；2組患者的平均病程（52.02±82.00）個月，病程最長達546個月。見表1。

1.2診斷標準原發(fā)性慢性腎小球腎炎西醫(yī)診斷標準：采用中華中醫(yī)藥學會腎病分會2006年制定的慢性腎小球腎炎的診斷、辨證分型及療效評定（試行方案）[7]的標準。中醫(yī)辨證標準：腎絡癥瘕辨證隊列：采用呂仁和腎絡癥瘕辨證標準（證型：腎氣陰虛、腎氣陽虛、腎氣陰陽俱虛；證候：肝郁氣滯候、血脈瘀阻候、痰濕內(nèi)停候、熱毒內(nèi)蘊候）；常規(guī)辨證隊列參照：參照1986年第二屆全國中醫(yī)腎病專題學術討論會（南京會議）通過的《慢性原發(fā)性腎小球疾病中醫(yī)辨證分型試行方案》[8]、1996年第十二屆全國中醫(yī)腎病學術討論會（無錫會議）專題討論稿[9]或《中藥新藥臨床研究指導原則》中慢性腎炎中醫(yī)證候診斷標準[10]。

1.3納入標準1）簽署知情同意書；2）年齡為18～70歲間；3）臨床診斷符合原發(fā)性慢性腎小球腎炎納入標準的全部病例；4）根據(jù)K/DOQI關于慢性腎臟病分期標準中GFR≥30mL/（min·1.73m2）。

1.4排除標準1）排除腎病綜合征、急性腎炎、急進性腎炎及繼發(fā)性和遺傳性腎小球疾?。?）存在嚴重的心、腦、肝疾病或合并感染、癌癥；3）存在精神疾病不能合作者；4）妊娠、哺乳期婦女及近期有妊娠打算者。

1.5研究方法

1.5.1分組方法本研究方案采用觀察性研究，運用前瞻性隊列研究方法，依據(jù)治療方法確定暴露因素，選擇呂仁和及其傳承人運用腎絡癥瘕辨證方法的患者進入腎絡癥瘕辨證隊列（1組），選擇其他腎病科醫(yī)生運用常規(guī)辨證方法的患者進入常規(guī)辨證隊列（2組）。

1.5.2治療方法腎絡癥瘕證隊列（1組）：呂仁和教授及其傳承人根據(jù)腎絡癥瘕辨證方法辨別證型癥候，確定主方，予以口服湯藥治療，每2～4周依據(jù)證候的變化，在主方的基礎是進行藥物及劑量的加減，至少就診3個診次，療程至少為8周，8周后據(jù)情況給藥，隨訪1年。

常規(guī)辨證隊列（2組）：非呂仁和教授繼承人按照常規(guī)的辨證論治方法確定證候，依據(jù)證候給予口服湯藥治療，每2～4周微調(diào)中藥及劑量，至少就診3個診次，療程至少為8周，8周后據(jù)情況給藥，隨訪1年。

1.6觀察指標與終點事件1）主要觀察指標為：腎小球濾過率、中醫(yī)證候積分；2）次要觀察指標為：腎功能（Scr，BUN）、尿常規(guī)、24h尿蛋白定量、肝功能、血常規(guī)；3）終點事件：患者出現(xiàn)肌酐倍增或進入血液透析。

1.7療效判定標準參照衛(wèi)生部2002年制定發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]：1）完全緩解：自覺癥狀、體征消失，尿蛋白持續(xù)陰性，尿紅細胞持續(xù)消失，腎功能正常；2）顯著緩解：自覺癥狀、體征緩解，尿蛋白持續(xù)減少≥50%，尿紅細胞持續(xù)減少≥50%，腎功能正常；3）好轉(zhuǎn)：臨床癥狀與體征減輕，尿蛋白持續(xù)減少≥25%，尿紅細胞持續(xù)減少≥25%，腎功能基本正常；4）無效：自覺癥狀與體征無好轉(zhuǎn)或加重，尿蛋白、尿紅細胞無減少，腎功能無好轉(zhuǎn)甚至加重。

1.8統(tǒng)計學方法采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計量資料描述性統(tǒng)計內(nèi)容應包括均值±標準差（±s）；計數(shù)資料描述性統(tǒng)計報告每一計數(shù)項的頻數(shù)和頻率數(shù)據(jù)處理。均數(shù)比較用單因素方差分析，率的比較用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.12組隊列腎小球濾過改善比較本研究納入人群腎絡癥瘕隊列第8周和第12個月腎小球濾過率增高值和增高率均高于常規(guī)辨證隊列，但組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。考慮到基線不齊，以基線腎小球濾過率為協(xié)變量，采用協(xié)方差分析對各時點腎小球濾過率進行分析，提示第8周和第12個月組間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）。見表2、表3。

2.2中醫(yī)證候積分組間比較運用呂仁和腎絡癥瘕證辨證方法辨證治療的患者在治療8周、6個月、12個月后與入組時基線比較，腎氣陰虛型、腎氣陽虛型、腎氣陰陽俱虛型的總積分呈持續(xù)下降趨勢，說明腎絡癥瘕證辨證方法對改善患者腎陽虛、腎陰虛的癥狀方面具有較好療效，改善慢性腎臟病的預后。肝郁氣滯候、血脈瘀阻候、痰濕內(nèi)停候、熱毒內(nèi)蘊候等證候的總分亦整體呈下降趨勢，這些證候與疾病的進展及病程中疾病的復發(fā)相關，說明腎絡癥瘕證辨證方法對氣滯、血瘀、痰濕、熱毒等標實證療效較好，且可有效控制疾病的惡化與復發(fā)，提高慢性腎臟病患者的生存率。見表4。

2.3腎功能組間比較本研究納入人群2個隊列腎絡癥瘕辨證隊列肌酐水平第8周（P=0.029，P<0.05）和第12個月（P=0.025，P<0.05）均顯著低于常規(guī)辨證隊列，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。肌酐水平下降值和下降率第12個月（P=0.044，P<0.05；P=0.029，P<0.05）均顯著高于常規(guī)辨證隊列，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

腎絡癥瘕辨證隊列尿素氮水平第8周（P=0.04，P<0.01）和第12個月（P=0.028，P<0.05）均顯著低于常規(guī)辨證隊列。尿素氮水平下降值（P=0.045，P<0.05）和下降率（P=0.029，P<0.05）第6個月均顯著高于常規(guī)辨證隊列。見表5。

2.44h尿蛋白定量組間比較腎絡癥瘕辨證隊列24h尿蛋白定量第6個月（P=0.005，P<0.01）顯著低于常規(guī)辨證隊列，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。說明呂仁和腎絡癥瘕證辨證方法對尿蛋白有明顯療效。見表6。

2.5疾病療效組間比較應用腎絡癥瘕辨證方法治療6個月后有效105例（52%），顯效15例（7%），臨床控制6例（3%），總有效率63%。應用常規(guī)辨證方法治療6個月后有效26例（34%），顯效7例（9%），臨床控制4例（5%），總有效率48%。統(tǒng)計結(jié)果表明腎絡癥瘕辨證隊列的療效優(yōu)于常規(guī)辨證隊列。

2.6安全性評價在為期3年的觀察中腎絡癥瘕隊列未發(fā)生終點事件，常規(guī)辨證隊列有2例發(fā)生終點事件，其中1例基線肌酐70.4μmol到8周時升高到200.3μmol，另一例基線肌酐184.58μmol到12個月時上升達580.55μmol進入血液透析。

3討論

本研究通過前瞻性隊列研究，對208例利用呂仁和教授腎絡癥瘕辨證方法及102例未使用呂仁和教授獨特辨證方法原發(fā)性慢性腎炎患者的療效進行比較，統(tǒng)計分析結(jié)果顯示腎絡癥瘕辨證隊列在主要療效指標腎小球濾過率方面，第8周和第12個月組間差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.001），說明腎絡癥瘕辨證隊列相對常規(guī)辨證隊列治療效果更好，更能準確把握患者的病機特點。且隨著治療時間的延長，療效更顯著。中醫(yī)證候方面，各證候不論是本虛證還是標實證，隨著治療時間延長，積分均有明顯下降，說明經(jīng)過治療，患者的臨床癥狀得到了緩解，提高生命質(zhì)量。腎絡癥瘕辨證隊列肌酐和尿素氮水平及24h尿蛋白定量相對常規(guī)辨證隊列控制更好，可見呂仁和教授腎絡癥瘕辨證方法在降低肌酐、尿素氮值、尿血方面有一定療效，延緩患者進入終末期腎臟病階段的時間，提高慢性腎炎患者的生存率?？梢妳稳屎徒淌谀I絡癥瘕獨特辨證方法安全有效，優(yōu)于常規(guī)辨證方法，具有推廣的價值和意義。

呂老認為腎元虧虛是慢性腎炎的核心病機，其中先天稟賦不足，腎之元陽元陰不足是慢性腎病發(fā)生的潛在病機。慢性腎炎的發(fā)生是由于稟賦不足、飲食勞倦、情志失調(diào)或久病年邁等導致腎元虧虛，風、寒、濕、熱等外邪侵襲[11]，其中風邪為本病致病的主要因素，風邪夾雜寒、濕、熱等邪，侵襲機體，損耗陽氣，衛(wèi)表不固，營衛(wèi)失調(diào)，邪氣入絡，氣機阻滯，水液運行不暢聚濕生痰，久則損傷絡脈，凝而為瘀，絡脈瘀阻，致腎絡受損形成癥瘕，從而影響腎用，導致腎失封藏，腎主水失司，形成水腫、蛋白尿等。

因此，慢性腎臟病屬本虛標實證，根據(jù)中醫(yī)虛損勞衰理論，呂仁和教授將慢性腎臟病分為“虛損”“虛勞”“虛衰”[14]三期論治，久虛不復受損為虛損，該期病機特點為腎氣虧虛，風邪熱毒等傷腎，形成微型癥瘕，腎氣虧虛以腎氣不足為主，兼有氣陰兩虛或腎氣陽虛，運用益氣活血清熱等方法，以黃芪30g、當歸10g、丹參30g、牡丹皮20g、赤芍20g為主方補養(yǎng)腎氣，消散癥瘕；久損不復形成虛勞，該期腎氣虧虛進一步加重，出現(xiàn)氣滯、瘀血、痰濕等病理產(chǎn)物，形成小、中型癥瘕，腎氣虧虛在腎氣不足的基礎上，又出現(xiàn)腎陽不足或腎氣陰虛，治療在益氣活血的基礎上陽虛者狗脊10g、川續(xù)斷10g、川牛膝30g、巴戟天10g、鹿角10g等溫補腎陽，陰虛者以太子參30g、五味子10g、枸杞子10g、女貞子10g、山萸肉15g等滋養(yǎng)腎陰；久勞不復轉(zhuǎn)為虛衰，腎氣虧耗，氣滯、瘀血、痰濕等轉(zhuǎn)化為濁毒、熱毒等損傷腎臟，并影響全身其他臟腑功能，五臟倶損，中小型癥瘕轉(zhuǎn)化為大型癥瘕，此期腎氣陰陽俱虛，當重視調(diào)補陰陽，降濁解毒，以紅景天20g、靈芝30g、熟大黃10g，并且依據(jù)其氣虛與血瘀的程度，加大黃芪、丹參的用量，呂老黃芪、丹參均最大用到60g。

依據(jù)腎絡癥瘕的病理假說，呂老提出相應的辨證方法，將腎氣陽虛、腎氣陰虛、腎氣陰陽俱虛定為證型，將肝郁氣滯、血脈瘀阻、痰濕內(nèi)停、熱毒內(nèi)蘊定為證候，臨床中以本虛確定證型制定主方，以標實確定證候靈活調(diào)節(jié)加減用藥，取得了良好的臨床療效。氣滯者，加香附，烏藥，香櫞，佛手，蘇梗等理氣散結(jié)；血瘀者，加三七粉、桃仁、紅花、水紅花子、三棱、莪術等活血破瘀消癥，還常用丹參、牡丹皮、赤芍組成的對藥活血涼血；痰濕者，加豬苓、茯苓、澤蘭等利水消腫；熱毒內(nèi)蘊者，加倒扣草、葎草、白花蛇舌草、黃芩等清熱解毒。

本研究規(guī)范化的評價了呂仁和教授針對慢性腎炎的中醫(yī)辨證診療方法，為臨床中慢性腎炎的中醫(yī)辨證和療效評價提供更有力的支撐。呂仁和教授基于“腎絡癥瘕”慢性腎炎的臨床應用規(guī)范，適用于包含中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合、西醫(yī)以及基層的臨床廣泛應用，對減少誤診、漏診率，提高慢性腎炎的中醫(yī)療效，具有重要作用，為名老中醫(yī)經(jīng)驗的挖掘與轉(zhuǎn)化做出貢獻，使名老中醫(yī)傳承研究成果得以技術推廣和轉(zhuǎn)化應用。

該研究為單中心研究，可能存在抽樣誤差，下一步展開多中心研究進一步驗證呂仁和腎絡癥瘕辨證方法的有效性和安全性，同時綜合定性和定量研究，獲得數(shù)字化的辨證量表，對辨證量表進行信度效度[12]的校正，然后通過臨床實際運用對已形成的呂仁和腎絡微型癥瘕辨證方法的應用規(guī)范進行調(diào)整修正，對其進一步量化。從而使辨證量表較為精確、客觀、全面。并且對呂仁和腎絡微型癥瘕辨證方法的應用規(guī)范進行效度和信度的校驗，為臨床應用提供客觀依據(jù)。

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（2018-05-10收稿責任編輯：張文婷）