用于治療痛風(fēng)類中藥方劑對比別嘌呤醇治療痛風(fēng)療效和安全性的系統(tǒng)評價

張紅陽　王洪玲　史亞夫　文樂　朱繼孝

中圖分類號 R453.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）03-0401-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.03.27

摘 要 目的：系統(tǒng)評價別嘌呤醇對比用于治療痛風(fēng)類中藥方劑治療痛風(fēng)的療效和安全性，為痛風(fēng)的臨床治療提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Medline、The Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，收集單用治療痛風(fēng)類中藥方劑或與別嘌呤醇聯(lián)用（試驗(yàn)組）對比單用別嘌呤醇（對照組）治療痛風(fēng)療效（總有效率、尿酸水平）和安全性（不良反應(yīng)發(fā)生情況）的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究進(jìn)行資料提取后，采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0進(jìn)行質(zhì)量評價，Rev Man 5.3 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入20項(xiàng)RCT，合計(jì)1 961例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率顯著高于對照組[OR=2.29，95%CI（1.84，2.84），P<0.001]，尿酸水平顯著低于對照組[MD=-27.99，95%CI（-33.04， -22.93），P<0.001]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)性意義（P<0.05）。結(jié)論：單用治療痛風(fēng)類中藥方劑或與別嘌呤醇聯(lián)用治療痛風(fēng)的療效和安全性優(yōu)于單用別嘌呤醇。

關(guān)鍵詞 別嘌呤醇；中藥方劑；痛風(fēng)；系統(tǒng)評價；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate therapeutic efficacy and safety of allopurinol versus （vs.） TCM prescription for gout in the treatment of gout， and to provide evidence-based reference for clinical treatment of gout. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Medline， The Cochrane library， Chinese Journal Full-text Database （CJFD）， China Scientific Journal Database （CSJD） and Wanfang database， randomized controlled trials （RCTs） about therapeutic efficacy （total response rate，level of uric acid） and safety （the occurrence of ADR） of TCM prescription for gout alone or combined with allopuinol （trial group） vs. allopurinol （control group） in the treatment of gout were collected. After data extraction of clinical studies meeting inclusion criteria， Cochrane system evaluator manual 5.1.0 was used to evaluate the quality of included studies， and Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： A total of 20 RCTs were included， involving 1 961 patients. Results of Meta-analysis showed that total response rate of trial group was significantly higher than that of control group [OR=2.29， 95% CI（1.84， 2.84）， P<0.001]， uric acid level was significantly lower control group [MD=-27.99， 95% CI（-33.04， -22.93）， P<0.001]， with statistical significance. The incidence of ADR in trial group was significantly lower than control group， with statistical significance （P<0.05）. CONCLUSIONS： Therapeutic efficacy and safety of TCM prescription are better than those of allopuinol for gout.

KEYWORDS Allopuinol； TCM prescriptions； Gout； Systematic review； Meta analysis

痛風(fēng)是由單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，早期適當(dāng)干預(yù)嘌呤代謝可延緩組織臟器損害。黃嘌呤氧化酶（XOD）是嘌呤核苷代謝途徑的限速酶，非嘌呤類前體物質(zhì)在體內(nèi)經(jīng)過一系列的轉(zhuǎn)化及XOD的連續(xù)氧化可生成尿酸。因此，XOD可直接調(diào)控體內(nèi)尿酸水平的高低。別嘌呤醇是以XOD作為作用靶點(diǎn)的XOD抑制藥，是目前用于臨床痛風(fēng)治療的一線藥物，但存在較多嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如嚴(yán)重的皮膚黏膜損害、肝功能損傷、血細(xì)胞減少、腎功能損傷等[1-2]。中國傳統(tǒng)植物藥物及復(fù)方來源的XOD抑制藥，來源廣泛且毒性低，在有效阻止和延緩?fù)达L(fēng)、高尿酸血癥等疾病方面顯示了廣闊的應(yīng)用前景。目前學(xué)者已研究了多種中草藥單方或復(fù)方的提取物及其不同部位對XOD的抑制活性[3]，此外，還報(bào)道了桑色素[4]、蘇木查爾酮、原蘇木素A[5]等大量化合物的體內(nèi)外XOD抑制活性。雖然關(guān)于中藥方劑臨床治療痛風(fēng)的文獻(xiàn)報(bào)道比較多，但大多數(shù)為經(jīng)驗(yàn)用藥，缺乏規(guī)范的試驗(yàn)設(shè)計(jì)及可信度，因此難以被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)廣泛認(rèn)可。因此，筆者在本研究中探究用于治療痛風(fēng)類中藥方劑治療痛風(fēng)的循證依據(jù)，對別嘌呤醇對比此中藥方劑治療痛風(fēng)的臨床療效及對尿酸水平的影響展開Meta分析，以期為臨床用藥提供參考，進(jìn)一步促進(jìn)中藥方劑對痛風(fēng)治療的研究。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 納入文獻(xiàn)類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），不限定是否采用盲法，語種限定為中、英文。

1.1.2 研究對象 納入的研究對象必須符合痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[《中藥新藥治療痛風(fēng)的臨床研究指導(dǎo)原則》《1977年美國風(fēng)濕學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)》《中藥新藥治療痛風(fēng)的臨床研究指導(dǎo)原則》《1977年美國風(fēng)濕學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)》《2004年中華風(fēng)濕病協(xié)會痛風(fēng)標(biāo)準(zhǔn)》和《內(nèi)科學(xué)》（第8版）等]，患者性別、種族和地域均不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組患者使用別嘌呤醇；試驗(yàn)組患者單用或在對照組治療基礎(chǔ)上加用用于治療痛風(fēng)類中藥方劑，包括中藥湯劑口服、中藥顆粒沖服或中成藥、中藥成分。部分患者含有控制飲食、限制飲酒和高嘌呤食物的攝入等基礎(chǔ)治療。

1.1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)局指標(biāo) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用美國風(fēng)濕病協(xié)會1997年公布的診斷標(biāo)準(zhǔn)或其他相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)則符合2016年版《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》。結(jié)局指標(biāo)至少包括以下的指標(biāo)之一：①總有效率；②血尿酸水平；③不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動物實(shí)驗(yàn)、專家經(jīng)驗(yàn)、個案報(bào)道、體外試驗(yàn)等研究；②無對照組的臨床研究或與除別嘌呤醇外其他西藥聯(lián)用的臨床研究；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④痛風(fēng)并發(fā)其他疾??；⑤年齡在18歲以下及70歲以上患者；⑥孕婦、準(zhǔn)備妊娠或準(zhǔn)備懷孕的婦女；⑦近一周內(nèi)服用過降尿酸藥物者；⑧原始研究不規(guī)范，有明顯錯誤的研究。

1.2 檢索策略

檢索年限為2000年1月1日-2016年9月30日。計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Medline、The Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CSTD）和萬方數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞：以包括“別嘌呤醇”或其別名“別嘌醇”為關(guān)鍵詞或者主題詞（#1），“痛風(fēng)”為關(guān)鍵詞或者主題詞（#2），“中藥”為關(guān)鍵詞或者主題詞（#3）；檢索策略為#1 and #2 and #3。英文檢索詞包括：“Allopuinol”and “Gout”，采取自由詞檢索，同時根據(jù)參考資料追蹤查閱相關(guān)文獻(xiàn)，并通過計(jì)算機(jī)檢索及人工粗篩原閱讀全文的方式獲取文獻(xiàn)。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

1.3.1 資料提取 由兩位研究者經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)后按規(guī)范的評價方法對納入研究分別獨(dú)立進(jìn)行資料提取及質(zhì)量評價，逐篇閱讀初選文獻(xiàn)。首先閱讀題目及摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)通讀全文，不能確定是否納入時，通過第三方核定后提取信息。提取的文獻(xiàn)信息包括原文題目、作者、研究對象、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)。如遇分歧與第三方討論解決。

1.3.2 質(zhì)量評價 采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0偏倚風(fēng)險評價工具評價納入研究的偏倚風(fēng)險，包括：①隨機(jī)方法；②分配隱藏；③對研究對象是否采用盲法及盲法是否恰當(dāng)；④干預(yù)實(shí)施者、結(jié)局測量者是否實(shí)施盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，失訪/退出及意向性分析；⑥選擇性報(bào)告研究結(jié)果：對于不良反應(yīng)、尿酸值等結(jié)果是否進(jìn)行報(bào)道；⑦其他偏倚來源：包括資金來源等。由兩位評價者獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，如遇分歧與第三方討論解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。二分類資料采用比值比（OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量；計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間（CI）。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。若各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異致性（P>0.05，I 2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照相應(yīng)檢索方法進(jìn)行檢索后，初檢出相關(guān)文獻(xiàn) 8 766篇，剔重8 599篇，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀題目、摘要并進(jìn)一步閱讀全文后，最終共納入20篇（項(xiàng)）RCT[6-25]，合計(jì)1 961例患者。納入的20項(xiàng)研究均為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

2.2 納入研究基本信息及方法學(xué)評價結(jié)果

納入研究基本信息詳見表1。

20項(xiàng)RCT中，1項(xiàng)采用隨機(jī)編碼法[7]，2項(xiàng)采用隨機(jī)數(shù)字表法[18，23]，其他研究均未提及隨機(jī)分組方法。所有研究均未提及分配隱藏。所有研究均對研究對象采用盲法，僅1項(xiàng)研究[7]對試驗(yàn)人員采用盲法，其他研究未提及。僅2項(xiàng)研究結(jié)果數(shù)據(jù)完整[6，19]，有失訪調(diào)查。所有研究均未提及資金來源，因此存在測量偏倚的可能。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 18項(xiàng)研究（1 755例患者）報(bào)道了總有效率[6-9，11-13，15-25]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.18，I 2=23%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組（Experimental）患者總有效率顯著高于對照組（Control），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.29，95%CI（1.84，2.84），P<0.001]，詳見圖2。

根據(jù)中藥方劑的主要功效不同進(jìn)行亞組分析，分別為四妙散及其類方組、祛邪泄?jié)犷惙絼┙M、扶正祛邪類方劑組。其總有效率的Meta分析結(jié)果見表2。

2.3.2 尿酸水平 14項(xiàng)研究（1 403例患者）報(bào)道了尿酸水平[6-10，12，15-21，24]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001， I 2=85%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者尿酸水平顯著低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-27.99，95%CI （-33.04，-22.93），P<0.001]，詳見圖3。

按“2.3.1”項(xiàng)下方法進(jìn)行亞組分析，結(jié)果見表3。

2.4 安全性分析

共14項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)[6-7，9-10，13-15，17-18，20-21，23-25]，其余研究未報(bào)道。結(jié)果，對照組出現(xiàn)24例胃腸道反應(yīng)、16例藥疹、11例腹瀉、8例肝功能異常、3例神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、3例痛風(fēng)急性發(fā)作、2例腹痛、2例血壓升高、1例尿潛血、1例脂肪肝、1例腎臟損傷，試驗(yàn)組出現(xiàn)4例轉(zhuǎn)氨酶升高、3例胃腸道反應(yīng)、2例藥疹、2例痛風(fēng)急性發(fā)作、2例腹痛、1例尿等待、1例咯血、1例血壓升高及目赤、1例咽炎。結(jié)果試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為2.2%（23/1 025），對照組為9.1%（80/876），經(jīng)χ2檢驗(yàn)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.5 發(fā)表偏倚分析

20項(xiàng)研究經(jīng)敏感性分析后未提示明顯差別，由此可見其結(jié)論較為穩(wěn)定、可靠。選取總有效率為指標(biāo)，繪制倒漏斗圖，結(jié)果提示總有效率的分布顯示基本對稱，提示發(fā)表偏倚較小，詳見圖4。

3 討論

在中醫(yī)學(xué)中，痛風(fēng)屬于痹癥的范疇。中醫(yī)藥主張辨證論治和整體觀念，其不僅能有效緩解痛風(fēng)發(fā)作時患者受到的痛苦，而且還可對機(jī)體內(nèi)在平衡進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而達(dá)到降低血尿酸的目的。

Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率顯著高于對照組，尿酸水平顯著低于對照組；不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組。這些數(shù)據(jù)表明，與別嘌呤醇治療痛風(fēng)相比，單用或加用中藥方劑的療效更為顯著，且不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。提示應(yīng)加大對中藥方劑治療痛風(fēng)的重視力度，并根據(jù)患者的實(shí)際情況針對性地選用不同的方劑。

近年來研制的新型非嘌呤類選擇性XOD抑制藥非布司他（Febuxostat），可快速降低血尿酸水平，比別嘌呤醇具有更高的XOD選擇性，療效優(yōu)于相同劑量的別嘌呤醇，對別嘌呤醇耐受者的療效也很好，但血清尿酸水平較高的患者使用非布司他療效不佳[26]。筆者在預(yù)試驗(yàn)中也對其現(xiàn)有研究進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果表明中藥方劑對比非布司他治療痛風(fēng)總體療效的合并效應(yīng)量[RR=4.10，95% CI為（1.67，10.05），P<0.001]，試驗(yàn)組患者尿酸降低水平較對照組多50.12 μmol/L，其試驗(yàn)組（中藥方劑）不良反應(yīng)發(fā)生率為4.5%（4/89），對照組（非布司他）為3.5%（3/89）。但由于該新藥上市時間不長，已發(fā)表的與中藥方劑相關(guān)的臨床研究較少，存在較大偏倚，故本次研究未納入非布司他對比中藥方劑治療痛風(fēng)的系統(tǒng)評價和Meta分析。

此外，本次研究還存在一定的局限性。其一，納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低，屬于低質(zhì)量研究。這些隨機(jī)試驗(yàn)對研究設(shè)計(jì)、隨機(jī)化方法、分配方案、盲法及安慰劑的描述較少，提示中醫(yī)藥的隨機(jī)對照試驗(yàn)仍不太規(guī)范，需加強(qiáng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的規(guī)范。其二，漏斗圖分析結(jié)果顯示左右基本對稱，存稍有不對稱的主要原因?yàn)闃颖玖枯^少、文章發(fā)表出現(xiàn)偏倚以及采用了質(zhì)量不高的方法學(xué)，表明可能還未發(fā)表陰性結(jié)果的相關(guān)試驗(yàn)，提示研究人員需加大對中醫(yī)藥的研究，重視陰性結(jié)果。其三，納入研究療程較短。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎易復(fù)發(fā)，但只有少數(shù)研究報(bào)道了中藥方劑長期療效的治療。因此RCT的設(shè)計(jì)應(yīng)納入長期療效的治療結(jié)果。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)單用或加用用于治療痛風(fēng)類中藥方劑能使痛風(fēng)臨床癥狀緩解，同時能降低尿酸水平，療效較采用別嘌呤醇好，且避免了化學(xué)藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)，具有較好的安全性，適合臨床推廣使用，但該結(jié)論仍需繼續(xù)進(jìn)行大樣本雙盲RCT加以驗(yàn)證。

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（收稿日期：2017-03-07 修回日期：2017-11-19）

（編輯：劉明偉）