復(fù)方木尼孜其顆粒輔助治療黃褐斑療效與安全性的系統(tǒng)評價

余通　馮蕓　吳歡歡　何水英　張東寧　楊菁　尹海龍　尹強

中圖分類號 R751.05 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）03-0405-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.03.28

摘 要 目的：系統(tǒng)評價復(fù)方木尼孜其顆粒輔助治療黃褐斑的療效與安全性，為臨床治療提供循證參考。方法：計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、Medline和Embase，收集復(fù)方木尼孜其顆粒單獨或者聯(lián)合常規(guī)藥物（試驗組）對比常規(guī)藥物（對照組）治療黃褐斑療效[總有效率及痊愈率，血清雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）下降水平]與安全性（不良反應(yīng)發(fā)生情況）的隨機對照試驗（RCT），對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究進行資料提取，并按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0進行質(zhì)量評價后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入12項RCT，合計1 100 例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的總有效率[OR=2.84，95%CI（2.20，3.67），P<0.001]、痊愈率[OR=2.11，95%CI（1.59，2.79），P<0.001]、血清E2下降水平[OR=-98.64，95%CI（-110.84，-86.44），P<0.001]、FSH下降水平[OR=-1.85，95%CI（-2.58，-1.11），P<0.001]、LH下降水平[OR=-5.85，95%CI（-6.83，-4.87），P<0.001]均顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；試驗組少數(shù)患者出現(xiàn)月經(jīng)量增多、月經(jīng)量減少、暫時性色素沉著、一過性全身倦怠無力，均不影響治療。結(jié)論：復(fù)方木尼孜其顆粒輔助治療黃褐斑臨床療效確切，有效性較好，不良反應(yīng)輕微。

關(guān)鍵詞 復(fù)方木尼孜其顆粒；黃褐斑；療效；安全性；系統(tǒng)評價；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate therapeutic efficacy and safety of Compound muni ziqi granules in the adjuvant treatment of chloasma， and to provide evidence-based reference for clinical treatment. METHODS： Retrieved from Chinese Journal Full-text Database （CJFD）， China Scientific Journal Database （CSJD）， Wanfang database， Medline and Embase， randomized controlled trials （RCTs） about therapeutic efficacy （total response rate， cure rate， the decrease level of E2， FSH and LH in serum） and safety of Compound muni ziqi granules alone or combined with routine drug （trial group） vs. routine drug （control group） in the treatment of chloasma were collected. Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 statistical software after data extraction of clinical studies meeting inclusion criteria and quality evaluation with Cochrane systematic evaluator manual 5.1.0. RESULTS： Totally 12 RCTs were enrolled， involving 1 100 patients. Results of Meta-analysis showed that total response rate [OR=2.84， 95%CI（2.20， 3.67）， P<0.001]， cure rate [OR=2.11， 95%CI（1.59，2.79）， P<0.001]， decrease level of E2 [OR= -98.64， 95%CI （-110.84，-86.44）， P<0.001]， decrease level of FSH [OR=-1.85， 95%CI（-2.58， -1.11）， P<0.001] and decrease level of LH [OR=-5.85， 95%CI （-6.83，-4.87）， P<0.001] in trial group were significantly better than control group， with statistical significance. In trial group， a few patients suffered from the increase of menstruation， the decrease of menstruation， temporary pigmentation and transient burnout； but all symptoms did not affect the treatment. CONCLUSIONS： Compound muni ziqi granules show definite clinical efficacy and good response rate in the adjuvant treatment of chloasma with mild ADR.

KEYWORDS Compound muni ziqi granules； Chloasma； Therapeutic efficacy； Safety； Systematic review； Meta-analysis

黃褐斑是一種常見的面部色素沉著性疾病，多發(fā)于中青年女性。臨床上，該疾病多具有以下特征：顏色多為淡黃褐色或深刻啡色，形狀為圓形、蝴蝶型等不規(guī)則形狀，部位多位于上唇、鼻、前額等突出部位[1]。目前，該疾病的常規(guī)治療方法為化學(xué)藥物治療和物理治療；其中化學(xué)藥物有維生素類、還原型谷胱甘肽等；物理治療有激光、化學(xué)剝脫術(shù)等[2-3]。但是，由于常規(guī)治療效果欠佳，且發(fā)病時嚴重影響容貌，病因難于查明，又久治不愈，同時還會產(chǎn)生失眠、煩躁等情緒變化，進而影響患者內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂。因此，常規(guī)治療往往給患者造成了極大的心理影響。

復(fù)方木尼孜其顆粒是維吾爾醫(yī)學(xué)中常用的已上市復(fù)方制劑品種，臨床上多用來調(diào)節(jié)機體異常體液、平衡機體功能；同時，其具有增強免疫、抗炎及排除體內(nèi)毒素的作用[4]。目前，已有多項研究報道復(fù)方木尼孜其顆粒單獨或聯(lián)合常規(guī)方法治療黃褐斑顯示了較好的臨床效果，同時，也報道了治療后不良反應(yīng)的具體狀況，但由于不同的研究設(shè)計存在各自的局限，往往因研究樣本量較小、質(zhì)量不高，無法對臨床應(yīng)用起到很好的指導(dǎo)意義。因此本研究采用Meta的分析方法，系統(tǒng)評價了復(fù)方木尼孜其顆粒輔助治療黃褐斑的有效性和安全性，進而為復(fù)方木尼孜其顆粒的臨床應(yīng)用提供循證參考價值。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 符合中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會皮膚性病專業(yè)委員會色素病學(xué)組制定的《黃褐斑的臨床診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]。年齡、性別及病程不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組患者采用化學(xué)藥物維生素C，維生素E，還原型谷胱甘肽等或物理治療光子嫩膚技術(shù)等常規(guī)治療方法[6]，試驗組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用或單獨使用復(fù)方木尼孜其顆粒6 g，每日3次，治療的時間、療程、劑量、給藥途徑不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率及痊愈率；②實驗室指標(biāo)：血清雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）降低水平；③不良反應(yīng)發(fā)生情況?？傆行始叭蕵?biāo)準(zhǔn)參考中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會皮膚性病專業(yè)委員會色素病學(xué)組制定的《黃褐斑的臨床診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①試驗設(shè)計有明顯錯誤或缺陷，不嚴謹?shù)腞CT（如診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、樣本資料交代不清或試驗結(jié)果單一的研究）；②缺乏資料且經(jīng)查詢后仍不能獲取完整資料的研究；③未公開發(fā)表、只有摘要或研究數(shù)據(jù)不完整的研究。④無法得到全文、重復(fù)發(fā)表、無對照組、質(zhì)量差、報道信息太少的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、Medline和Embase，檢索時限均從各數(shù)據(jù)庫建庫起至2017年3月。中文檢索詞包括：“復(fù)方木尼孜其顆?！薄包S褐斑”；英文檢索詞包括：“Compound muniziqi granules”“Chloasma”。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價

由兩位研究者獨立閱讀文獻，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻、提取數(shù)據(jù)，通過交叉核對、討論或與第三位研究者協(xié)商解決可能的分歧。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0提供的評價標(biāo)準(zhǔn)進行質(zhì)量評價，具體包括以下幾個方面：（1）具體隨機分配方法；（2）分配方案是否隱藏；（3）是否采用盲法；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（5）是否選擇性報告研究結(jié)果；（6）其他偏倚來源。在所有條目中，回答“是”表明存在低偏倚風(fēng)險，回答“否”表明存在高偏倚風(fēng)險，回答“不清楚”表明不確定偏倚風(fēng)險。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）作為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，計量資料采用均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均給出其95%置信區(qū)間（CI）。首先采用χ2檢驗分析各研究結(jié)果間的異質(zhì)性，檢驗水準(zhǔn)設(shè)為α=0.1，同時結(jié)合I 2判斷異質(zhì)性的大小。若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P>0.1且 I 2<50%），則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；反之，若無明顯的臨床異質(zhì)性來源，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。分析異質(zhì)性來源時，若異質(zhì)性來源是由于受試者的特征（如疾病活動性）或干預(yù)措施（如藥物劑量、試驗時間）不同造成的，則行亞組分析；若異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，則行敏感性分析；若各組間異質(zhì)性過大時，則僅采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

按照相應(yīng)檢索式進行檢索，初檢出相關(guān)文獻209篇，通過閱讀文獻題目、摘要及全文后獲得70篇，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、不符合試驗設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)局指標(biāo)與本文不符、試驗數(shù)據(jù)重復(fù)報道的，最終納入12篇（項）RCT，合計1 100例患者[7-18]。納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果

12項研究均為RCT，所有研究兩組基線資料均具有可比性，12項RCT[7-18]均提及隨機，3項RCT[7，14，17]描述了具體的隨機方法，4項RCT[8-10，12]描述了具體的隨機化隱藏、盲法，其余均未提及；2項RCT[9-10]描述了失訪與退出的具體情況，但未描述失訪原因；納入研究質(zhì)量評價結(jié)果見圖1和圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 12項研究（1 100例患者）報道了總有效率[7-18]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.99，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者（Experimental，下同）總有效率顯著高于對照組（Control，下同），差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.84，95%CI（2.20，3.67），P<0.001]，詳見圖3。

2.3.2 痊愈率 12項研究（1 100例患者）報道了痊愈率[7-18]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=1.00，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者痊愈率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.11，95%CI（1.59，2.79），P<0.001]，詳見圖4。

2.3.3 血清E2下降水平 5項研究（534例患者）報道了血清E2下降水平[7-8，12，14，18]，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=89%），采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者血清E2下降水平顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=-98.64，95%CI=（-110.84，-86.44），P<0.001]，詳見圖5。

2.3.4 血清FSH下降水平 5項研究（534例患者）報道了血清FSH下降水平[7-8，12，14，18]，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=97%），采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者血清FSH水平降低情況顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR= -1.85，95%CI（-2.58，-1.11），P<0.001]，詳見圖6。

2.3.5 血清LH下降水平 5項研究（534例患者）報道了血清LH下降水平[7-8，12，14，18]，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=92%），采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者血清LH下降水平顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=-5.85，95%CI（-6.83，-4.87），P<0.001]，詳見圖7。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

9項研究（838例患者）報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況[7-13，15，17]，其中2項研究[7-8]報道兩組患者均未見不良反應(yīng)發(fā)生；5項研究[9-13]報道在治療期間，試驗組8例患者在治療第 1 個療程時出現(xiàn)月經(jīng)量增多，3例患者出現(xiàn)月經(jīng)量減少，均未予特殊處理，第2個療程即恢復(fù)正常；1項研究[17]報道在治療期間，試驗組有 2 例患者出現(xiàn)暫時性色素沉著；1項研究[15]報道在治療期間，試驗組有1例患者出現(xiàn)一過性全身倦怠無力，均不影響治療。

2.5 發(fā)表偏倚

以總有效率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖。結(jié)果顯示，文獻分布大致呈正錐形分布，左右分布對稱性稍有欠佳，提示有一定的發(fā)表偏倚。這可能與不同評分文獻數(shù)量分布及質(zhì)量文獻數(shù)量較多等因素有關(guān)，詳見圖8。

3 討論

根據(jù)維吾爾醫(yī)學(xué)理論，人的體液主要分為膽液質(zhì)、粘液質(zhì)、血液質(zhì)和黑膽質(zhì)。這4種體液隨著人體的活動，處于消耗和補充的動態(tài)平衡狀態(tài)，使得人體各項機能保持正常。 一旦平衡被破壞，人體機能就會失衡，外在表現(xiàn)為病理狀態(tài)。黃褐斑的發(fā)病機制為人體4種體液中的黑膽質(zhì)及黏液質(zhì)過于亢盛，從而導(dǎo)致體液平衡失調(diào)，引起血液質(zhì)異常變化，最終使得血液質(zhì)流動性變差，顏色加深，引起外部機能異常。臨床上多表現(xiàn)為皮膚積郁，且常見于面部。

復(fù)方木尼孜其顆粒是根據(jù)維吾爾醫(yī)學(xué)理論開發(fā)的上市復(fù)方制劑品種，在臨床上得到了廣泛推廣。本產(chǎn)品主要由香青蘭子、洋甘菊、黑種草子、茴芹果、香茅、駱駝蓬子、茴香根皮、菊苣子、蜀葵子以及甘草等維吾爾藥材組成，聯(lián)合組方使得其能夠平衡體內(nèi)4種體液，消除過于亢盛的黑膽質(zhì)及黏液質(zhì)等異常體液，從而使得機體功能正常，達到治療黃褐斑的目的。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，黃褐斑的治療通路主要通過抗氧化、抗炎、抑制黑色素受體等方面發(fā)揮作用。復(fù)方木尼孜其顆粒組成的藥材中，香青蘭子[20]具有抗炎、解毒的作用；洋甘菊具有抑制黑色素受體、減輕色素沉著的作用；而黑種草子[21]也有解毒的作用，這些初步闡明了其治療黃褐斑的機制。

本研究通過Meta分析的方法，共納人12項RCT，合計1 100例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率、痊愈率、血清E2、FSH、LH下降水平均顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。在不良反應(yīng)方面，試驗組少數(shù)患者出現(xiàn)月經(jīng)量增多、月經(jīng)量減少、暫時性色素沉著、一過性全身倦怠無力，均不影響治療。因此，復(fù)方木尼孜其顆粒輔助治療患者黃褐斑具有一定的療效，且治療后不良反應(yīng)發(fā)生率低。

但是，本次Meta分析仍具有一定的局限性：（1） 納入研究的檢索主題或關(guān)鍵詞與題名存在差異性，且各項研究結(jié)局指標(biāo)變化多樣，給數(shù)據(jù)的完整提取帶來困難和風(fēng)險；（2） 納入的研究文獻均為中文， 無外文文獻，且文獻質(zhì)量經(jīng)評價后，多為低質(zhì)量文獻，使得 Meta分析結(jié)果仍需要進一步論證；（3）不同的文獻采用的激素測量工具存在差異，可能導(dǎo)致指標(biāo)間存在異質(zhì)性的風(fēng)險。

綜上所述，復(fù)方木尼孜其顆粒輔助治療黃褐斑具有一定的療效，能改善患者血清激素水平，且不良反應(yīng)輕微。

參考文獻

[ 1 ] 朱文元.白癜風(fēng)與黃褐斑[M].南京：東南大學(xué)出版社，2002：260.

[ 2 ] 張麗超，周炳榮，駱丹.黃褐斑的治療進展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2015，14（3）：201-204.

[ 3 ] 趙思佳，王光平，賈虹.黃褐斑的治療進展[J].國際皮膚性病學(xué)雜志，2017，43（1）：17-20.

[ 4 ] 左明明，劉臘才，宋菲，等.維吾爾藥復(fù)方木尼孜其顆粒臨床應(yīng)用研究進展[J].中國藥業(yè)，2014，23（2）：95-96.

[ 5 ] 中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會皮膚性病專業(yè)委員會色素病學(xué)組.黃褐斑的臨床診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)（2003 年修訂稿）[J].中華皮膚科雜志，2004，37（7）：440.

[ 6 ] 中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會皮膚性病專業(yè)委員會色素病學(xué)組.中國黃褐斑治療專家共識（2015）[J].中華皮膚科雜志，2016，49（8）：529-532.

[ 7 ] 楊雪萍，王山而.復(fù)方木尼孜其顆粒治療黃褐斑臨床療效觀察及安全性評價[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2014，32（12）：3041-3043.

[ 8 ] 杜宇，許飏，黎昌強，等.復(fù)方木尼孜其顆粒治療黃褐斑臨床療效及機制研究[J].四川醫(yī)學(xué)，2010，31（6）：750-752.

[ 9 ] 馬玉宏，劉向萍，徐皓.復(fù)方木尼孜其顆粒治療女性黃褐斑療效觀察[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2012，21（3）：498.

[10] 賈虹，燕淑美，弓娟琴.復(fù)方木尼孜其顆粒治療女性黃褐斑臨床療效觀察[J].中華皮膚科雜志，2011，44（9）：669.

[11] 李洪武.復(fù)方木尼孜其顆粒治療女性黃褐斑臨床療效觀察[J].臨床皮膚科雜志，2010，39（9）：599-600.

[12] 牟韻竹，張正中，楊浩，等.復(fù)方木尼孜其顆粒聯(lián)合氫醌乳膏治療黃褐斑療效觀察[J].實用皮膚病學(xué)雜志，2016，9（5）：330-332.

[13] 蔣存火，吳波，陳前明，等.復(fù)方木尼孜其顆粒聯(lián)合氫醌乳膏治療女性黃褐斑療效觀察[J].四川醫(yī)學(xué)，2016，37（3）：290-292.

[14] 凌豐，沈納峰，葉巖.復(fù)方木尼孜其顆粒聯(lián)合維 A 酸乳膏治療黃褐斑的臨床療效及其機制分析 [J].中國生化藥物雜志，2015，35（9）：118-120.

[15] 張立，崔艷霞.復(fù)方木尼孜其顆粒聯(lián)合維A 酸軟膏治療黃褐斑療效觀察[J].中國麻風(fēng)皮膚病雜志，2013，29（6）：414.

[16] 孫士芳，張文娟，沈曉峰.還原型谷胱甘肽聯(lián)合復(fù)方木尼孜其顆粒治療黃褐斑的臨床療效及安全性觀察[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2015，15（69）：156-157.

[17] 朱愛珍.光子嫩膚技術(shù)聯(lián)合復(fù)方木尼孜其顆粒治療面部黃褐斑的臨床觀察[J].中國醫(yī)療美容，2015，5（3）：125-126.

[18] 劉維，張國慶，曹麗軍，等.復(fù)方木尼孜顆粒聯(lián)合谷胱甘肽治療黃褐斑的臨床療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2016，14（32）：19-20.

[19] 施偉偉，許惠娟，賈虹，等.黃褐斑的研究進展[J].中國麻風(fēng)皮膚病雜志，2010，26（1）：46-48.

[20] 馮長根，李瓊.香青蘭化學(xué)成分與藥理活性研究綜述[J].中成藥，2003，25（2）：155-156.

[21] 盛萍，孫秀梅.維吾爾藥材黑種草子的生物學(xué)鑒別[J].中國民族民間醫(yī)藥雜志，2002（59）：356-357.

（收稿日期：2017-04-04 修回日期：2017-11-24）

（編輯：劉明偉）