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    色瑞替尼治療間變性淋巴瘤激酶陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的研究概況

    2018-10-19 15:42:34鄒子元郭文杰張小利范栗瑜許信杰陳雅婷羅鵬
    中國(guó)藥房 2018年3期
    關(guān)鍵詞:克唑替尼中位生存期

    鄒子元 郭文杰 張小利 范栗瑜 許信杰 陳雅婷 羅鵬

    中圖分類號(hào) R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408(2018)03-0424-05

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.03.32

    摘 要 目的:綜述色瑞替尼治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的研究概況。方法:以“非小細(xì)胞肺癌”“間變性淋巴瘤激酶抑制劑”“色瑞替尼”“Non-small cell lung cancer”“Ceritinib”作為關(guān)鍵詞,查閱中國(guó)知網(wǎng)、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)截止至2017年6月的文獻(xiàn),就色瑞替尼治療ALK陽(yáng)性NSCLC的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、臨床療效、安全性等的研究進(jìn)行整理分析和歸納總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論:共檢索到英文文獻(xiàn)1 464篇,中文文獻(xiàn)127篇,其中有效文獻(xiàn)27篇。色瑞替尼為ALK的高效抑制劑,能有效克服第一代ALK克唑替尼的部分耐藥突變;其多次給藥后呈非線性藥動(dòng)學(xué)特征,不建議與細(xì)胞色素P4503A的強(qiáng)抑制劑和誘導(dǎo)劑聯(lián)用。與化療和克唑替尼比較,色瑞替尼顯著延長(zhǎng)了患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期與總生存期,其透過(guò)顱內(nèi)濃度高于克唑替尼;最常報(bào)道的不良事件是腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛和食欲下降,通常為1~2級(jí),可通過(guò)降低劑量減少不良事件的發(fā)生,較少引起治療中止。色瑞替尼可作為ALK陽(yáng)性、經(jīng)克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或不能耐受的晚期NSCLC患者的治療方案。

    關(guān)鍵詞 色瑞替尼;間變性淋巴瘤激酶陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌;抑制劑

    2015年,我國(guó)肺癌發(fā)病及死亡人數(shù)分別為 73.33萬(wàn)、61.02萬(wàn),居全國(guó)癌癥發(fā)病率及病死率首位[1]。非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)約占肺癌的80%[2]。大部分NSCLC患者診斷時(shí)已達(dá)局部晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移,錯(cuò)失手術(shù)時(shí)機(jī),預(yù)后較差[3]。隨著腫瘤發(fā)病機(jī)制及分子生物學(xué)的研究進(jìn)展,腫瘤的藥物治療也漸趨呈現(xiàn)多樣化和個(gè)體化的趨勢(shì)。分子靶向藥物作為一種新型治療藥物,與傳統(tǒng)化療藥物相比,增強(qiáng)了對(duì)具有特定分子分型的腫瘤的殺傷力,并降低了對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用,已成為NSCLC藥物治療的研究熱點(diǎn)。間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase,ALK)是一種酪氨酸激酶,ALK在NSCLC患者中的陽(yáng)性率約為4%~5%[4]。第一代ALK抑制劑(ALK inhibitor,ALKi)克唑替尼是全球首個(gè)棘皮動(dòng)物微管樣蛋白4(Echinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4)-ALK融合基因抑制劑,然而受EML4-ALK的腺苷三磷酸(ATP)結(jié)合位點(diǎn)附近基因突變、基因擴(kuò)增、信號(hào)通路的旁路激活[如Hsp90、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、K-Ras等信號(hào)通路] 、肺癌腦轉(zhuǎn)移等因素影響,大部分患者在使用克唑替尼約 8 個(gè)月后出現(xiàn)耐藥[5],上述限制因素導(dǎo)致了第二、三代ALKi的研發(fā)與發(fā)展[6]。

    第二代ALKi色瑞替尼和艾樂(lè)替尼在克唑替尼原有治療效果上延長(zhǎng)了患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期,并對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)病灶具有良好的控制作用,已被美國(guó)FDA和歐洲藥品管理局(EMA)[7-8]批準(zhǔn)于2014年上市,用于治療ALK陽(yáng)性、經(jīng)克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或不能耐受的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者,目前該藥未在中國(guó)上市。鑒于此,筆者查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn),以“非小細(xì)胞肺癌”“間變性淋巴瘤激酶抑制劑”“色瑞替尼”“Non-small cell lung cancer”“Ceritinib”作為關(guān)鍵詞,查閱中國(guó)知網(wǎng)、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)截止至2017年6月的文獻(xiàn),共檢索到英文文獻(xiàn)1 464篇,中文文獻(xiàn)127篇,有效文獻(xiàn)27篇。本文就色瑞替尼治療ALK陽(yáng)性NSCLC的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、臨床療效、安全性的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)。

    1 藥效學(xué)

    1.1 色瑞替尼的作用機(jī)制

    色瑞替尼為ALK的高效抑制劑(競(jìng)爭(zhēng)性抑制ALK的ATP結(jié)合位點(diǎn)),體外試驗(yàn)中測(cè)得其半數(shù)抑制濃度僅200 pmol/L[9]。色瑞替尼的主要作用機(jī)制是抑制ALK及其參與細(xì)胞增殖調(diào)控的下游信號(hào)通路(如JAK-STAT3、MEK-ERK、mTOR和PI3K-AKT)相關(guān)蛋白(如STAT3、ERK、ribosomal S6和AKT)的磷酸化[7,10]。色瑞替尼顯著抑制表達(dá)融合蛋白EML4-ALK或NPM-ALK的ALK陽(yáng)性細(xì)胞系的增殖,但在由EGFR、HER2、KRAS或PI3K構(gòu)成致癌驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞系中無(wú)抑制活性[7-8,10]。體外激酶抑制研究結(jié)果表明,色瑞替尼對(duì)ALK的抑制活性約是克唑替尼的20倍。在一項(xiàng)鼠腫瘤異種移植實(shí)驗(yàn)中,色瑞替尼也對(duì)EML4-ALK陽(yáng)性腫瘤有抑制作用,并表現(xiàn)出劑量依賴性[9-10]。

    1.2 可被色瑞替尼抑制的ALK耐藥突變類型

    色瑞替尼可逆轉(zhuǎn)克唑替尼所致獲得性耐藥。體外研究表明,色瑞替尼能高效抑制在使用克唑替尼后發(fā)生了常見(jiàn)ALK耐藥突變(L1196M、G1269A、S1206Y、F1174L和V1180L)的細(xì)胞系,但對(duì)發(fā)生了罕見(jiàn)ALK耐藥突變(如C1156Y、G1202R、1151T-ins、L1152R和F1174C)的細(xì)胞系則無(wú)明顯作用,此結(jié)果在鼠腫瘤異種移植實(shí)驗(yàn)中也得到部分證實(shí)[10-11]。然而,也有相反的證據(jù),如在一項(xiàng)既往接受AKLi治療、AKL陽(yáng)性NSCLC患者參與的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(ASCEND-1)中,納入該研究前已發(fā)生 AKL耐藥突變的7例患者中有6例在接受色瑞替尼治療后有臨床獲益,這些患者的突變類型包括常見(jiàn)及罕見(jiàn)突變[12]。

    1.3 色瑞替尼所致獲得性耐藥突變類型

    色瑞替尼相比其他ALKi的優(yōu)勢(shì)在于能克服克唑替尼和艾樂(lè)替尼共有的ALK耐藥突變(I117IT和V1180L)[13]。與其他靶向藥物類似,臨床試驗(yàn)中檢測(cè)到色瑞替尼最終不可避免地引起ALK次級(jí)突變(主要為F1174和G1202)[10]。然而,在臨床前研究中未檢測(cè)到次級(jí)突變,因此旁路信號(hào)途徑的激活也可能是其主要的耐藥機(jī)制,特別是NRG1-HER3-EGFR軸的激活。NRG1是HER3的配體,可激活EGFR途徑,其在耐色瑞替尼的細(xì)胞系中有所增加[14]。另外,P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的過(guò)表達(dá)似乎也與色瑞替尼耐藥有關(guān)[15]。

    2 藥動(dòng)學(xué)

    色瑞替尼的口服吸收率≥25%,但尚無(wú)人體的絕對(duì)生物利用度數(shù)據(jù)[8]。在口服推薦劑量(750 mg)的NSCLC患者中,色瑞替尼達(dá)峰時(shí)間約為6 h,每日口服750 mg色瑞替尼15 d后血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài),給藥 3 周后血藥濃度的累積比為6.2[7-8]。在單次口服劑量50~750 mg范圍內(nèi),藥物峰濃度(cmax)的增加與劑量呈正相關(guān)[16]。另外,高脂飲食能增加色瑞替尼的生物利用度,在餐后立即服用500 mg或750 mg色瑞替尼的藥-時(shí)曲線下面積(AUC)相比禁食狀態(tài)下服藥大幅提高(AUC0→∞增加54%~73%)。因此,為降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),一般建議患者在空腹?fàn)顟B(tài)下服用色瑞替尼,且不推薦餐后2 h內(nèi)用藥[17]。

    色瑞替尼與人血漿蛋白結(jié)合率在體外試驗(yàn)中為97%,在全血與血漿中的濃度比為1.35[7-8]。單次口服 750 mg 色瑞替尼,表觀分布容積為4 230 L[7]。色瑞替尼在大鼠中的血-腦濃度比例約為15%,在人體中尚無(wú)此項(xiàng)數(shù)據(jù)[8]。單次口服750 mg色瑞替尼后,測(cè)得其在血漿中主要以原型藥物(82%)存在,另發(fā)現(xiàn)11種下游代謝物以低水平(均≤2.3%)存在,排泄數(shù)據(jù)表明92.3%的色瑞替尼經(jīng)糞便排泄,在糞便中檢測(cè)出占總給藥量68.0%的母體藥,另有1.3%隨尿液排泄[7-8]。同劑量給藥后的平均血漿半衰期為41 h,表觀清除率為88.5 L/h[7]。色瑞替尼多次給藥后血漿清除率較單次給藥降低,穩(wěn)態(tài)表觀清除率為33.2 L/h,呈現(xiàn)非線性藥動(dòng)學(xué)特征。

    色瑞替尼生物轉(zhuǎn)化的一相反應(yīng)主要涉及單加氧、O-脫烷基化或N-甲?;磻?yīng),二相反應(yīng)為葡糖醛酸化或脫氫反應(yīng),色瑞替尼的代謝清除主要通過(guò)細(xì)胞色素P450(CYP)3A[7-8]。

    群體藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果顯示,患者的年齡、性別、種群和體質(zhì)量對(duì)色瑞替尼的AUC并無(wú)影響,且對(duì)輕/中度腎損傷患者不需要調(diào)整起始劑量,可能與色瑞替尼主要通過(guò)肝代謝清除有關(guān),目前暫無(wú)重度腎損傷和中/重度肝損傷患者的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù),暫不推薦此類患者服用[7-8]。

    色瑞替尼是CYP3A的底物,因此不建議色瑞替尼與CYP3A的強(qiáng)抑制劑和誘導(dǎo)劑聯(lián)用,包括能抑制CYP3A4的葡萄柚汁液[7-8]。如因臨床需要無(wú)法避免與CYP3A4抑制劑聯(lián)用,則建議將色瑞替尼的給藥劑量降至正常劑量的1/3[7-8]。色瑞替尼的溶解度隨著pH的增加而減弱,與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合給藥,其生物利用度也將降低,然而質(zhì)子泵抑制劑在ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者亞組中并未產(chǎn)生有臨床意義的AUC減少[7]。色瑞替尼同樣也是P-gp的底物,若與P-gp抑制劑聯(lián)合給藥,色瑞替尼的濃度可能增加,故需監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)以控制給藥劑量[8]。 目前,臨床前數(shù)據(jù)表明,P-gp/ABCB1和BCRP/ABCG2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可能限制了色瑞替尼在大腦中的積累[18]。

    治療濃度的色瑞替尼能抑制CYP3A、CYP2C9、CYP2A6和CYP2E1,因此會(huì)減少上述酶的底物藥物的清除,若與色瑞替尼聯(lián)合給藥,會(huì)增加聯(lián)用藥物的AUC,故一般不建議與治療窗較窄的CYP3A和CYP2C9底物藥物聯(lián)用,若因臨床需要無(wú)法避免時(shí),建議調(diào)整聯(lián)用藥物的給藥劑量[7-8]。此外,色瑞替尼與口服避孕藥聯(lián)用時(shí),其血藥濃度和療效也會(huì)降低[8]。

    3 色瑞替尼治療NSCLC的臨床療效

    3.1 色瑞替尼的隨機(jī)臨床試驗(yàn)及其結(jié)局指標(biāo)

    ASCEND系列試驗(yàn)是色瑞替尼相關(guān)的全球多中心隨機(jī)試驗(yàn),其中ASCEND-1、ASCEND-2和ASCEND-3為單臂試驗(yàn)。ASCEND-1的受試人群按照是否接受過(guò)克唑替尼治療來(lái)分組,并確立了色瑞替尼的最大耐受劑量(750 mg/d)[19];ASCEND-2的招募對(duì)象為已接受過(guò)化療并發(fā)生克唑替尼耐藥事件的患者[20];ASCEND-3正式將色瑞替尼作為一線治療方案進(jìn)行研究[21];ASCEND-4[22]為對(duì)照試驗(yàn),比較色瑞替尼與化療(培美曲塞聯(lián)合鉑類)的療效與安全性。結(jié)合ASCEND系列試驗(yàn)以及另一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果[16],筆者統(tǒng)計(jì)了口服色瑞替尼(750 mg/d)患者的臨床結(jié)局指標(biāo):總反應(yīng)率(ORR)和疾病控制率(DCR)分別為33%~72%和74%~89%,而中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和中位總生存期(OS)分別為6.9~18.4個(gè)月和14.9個(gè)月至以上。

    3.2 色瑞替尼與化療的比較

    ASCEND-4將376名受試者隨機(jī)分至色瑞替尼組(n=189)和化療組(培美曲塞聯(lián)合鉑類,n=187)[22]。結(jié)果顯示,色瑞替尼的一線治療使得ALK陽(yáng)性NSCLC患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)(16.6個(gè)月 vs. 8.1個(gè)月);化療組的中位總生存期為26.2個(gè)月[95%置信區(qū)間(CI):大于22.8個(gè)月),而色瑞替尼組的隨訪期生存數(shù)據(jù)不足以計(jì)算中位總生存期(95%CI:大于29.3個(gè)月)。24個(gè)月時(shí),色瑞替尼組和化療組的總生存率分別為70.6%[95%CI(62.2,77.5)]和58.2%[95%CI:(47.6,67.5)]。其他次要結(jié)局指標(biāo)則反映了ALK陽(yáng)性NSCLC患者對(duì)色瑞替尼的響應(yīng)具有迅速、長(zhǎng)程的特點(diǎn),中位應(yīng)答時(shí)間(Time to response,TTR)在色瑞替尼組為6.1周[四分位距(IQR):(5.9,6.7);n=137],在化療組為13.4 周 (IQR:(11.1,29.7);n=50),且色瑞替尼組的中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間明顯長(zhǎng)于化療組,分別為23.9個(gè)月(95%CI:大于16.6個(gè)月)和11.1個(gè)月[95%CI(7.8個(gè)月,16.4個(gè)月)]。

    3.3 色瑞替尼對(duì)ALK陽(yáng)性NSCLC中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者的療效

    研究表明,ALK陽(yáng)性NSCLC患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system,CNS)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約為20%~50%,其中85%轉(zhuǎn)移至大腦,15%轉(zhuǎn)移至小腦,5%轉(zhuǎn)移至腦干[23]。肺癌CNS轉(zhuǎn)移患者中,10%~25%的患者在診斷時(shí)確診為腦轉(zhuǎn)移,40%~50%的患者則在疾病治療過(guò)程活檢時(shí)確診。色瑞替尼能夠透過(guò)血腦屏障,腦脊液中藥物濃度約占血漿濃度的15%,其對(duì)ALK陽(yáng)性NSCLC伴CNS轉(zhuǎn)移患者有顯著的療效,而克唑替尼透過(guò)血腦屏障的能力較弱,腦脊液濃度僅占血漿濃度的0.26%,導(dǎo)致其對(duì)ALK陽(yáng)性NSCLC的CNS轉(zhuǎn)移患者療效有限。

    在ASCEND-2、ASCEND-3和ASCEND-4中均報(bào)道了AKL陽(yáng)性伴CNS轉(zhuǎn)移NSCLC患者的臨床結(jié)局指標(biāo)。顱內(nèi)療效的主要結(jié)局指標(biāo)為顱內(nèi)總反應(yīng)率(OIRR)和顱內(nèi)疾病控制率(IDCR)。腦轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者在ASCEND-2、ASCEND-3和ASCEND-4中的OIRR分別為39.4%(22.9%~57.9%)、58.8%(32.9%~81.6%)和72.7%(49.8%~89.3%),在ASCEND-2、ASCEND-3和ASCEND-4中IDCR分別為84.8%、82.4%和86.3%[20-22]。OIRR在ASCEND-2中偏低的可能原因與受試者已接受過(guò)化療且對(duì)克唑替尼耐藥有關(guān)。

    在ASCEND-4中比較了色瑞替尼與化療在ALK陽(yáng)性NSCLC的CNS轉(zhuǎn)移患者中的療效。在CNS轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組中,總體色瑞替尼組的OIRR明顯高于化療組[72.7%(2例完全緩解,14例部分緩解) vs. 27.3%(2例完全緩解,4例部分緩解)],色瑞替尼組經(jīng)24周治療后的顱內(nèi)臨床獲益率為86.4%[95%CI:(65.1%,97.1%)],而化療組為50.0%[95%CI(28.2%,71.8%)],色瑞替尼對(duì)CNS轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者的療效和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間均優(yōu)于化療[22]。另外,在ASCEND-4中還比較了色瑞替尼與化療對(duì)未放療的CNS轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者的療效,以排除放療的干擾因素,結(jié)果在未接受過(guò)放療的CNS轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組中,色瑞替尼組的OIRR明顯高于化療亞組[69.2%(2例完全緩解,7例部分緩解) vs. 27.8%(2例完全緩解,3例部分緩解)][22]。

    3.4 色瑞替尼與克唑替尼的比較

    一項(xiàng)比較色瑞替尼與克唑替尼作為一線藥物的臨床試驗(yàn)(PROFILE 1014)結(jié)果顯示,色瑞替尼與克唑替尼的總反應(yīng)率基本相近(69.5% vs. 74.0%),但色瑞替尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng),這與色瑞替尼能夠抑制克唑替尼耐藥突變的作用機(jī)制吻合[24-25]。此外,色瑞替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移陽(yáng)性NSCLC患者的療效明顯優(yōu)于克唑替尼[26-27]。

    4 安全性

    4.1 色瑞替尼的不良反應(yīng)

    口服色瑞替尼在晚期NSCLC患者中的耐受性是可預(yù)測(cè)、可控的。在97%~100%的色瑞替尼受試者中出現(xiàn)過(guò)治療相關(guān)的不良事件[8]。在ASCEND-1、ASCEND-2和ASCEND-4中,色瑞替尼受試者中最常見(jiàn)不良事件(發(fā)生率>40%)為腹瀉(80%~87%)、惡心(69%~83%)、嘔吐(61%~66%);最常發(fā)生的3~4級(jí)不良事件(發(fā)生率≥5%)為轉(zhuǎn)氨酶升高[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT):17%~31%;天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST):5%~17%]、腹瀉(5%~6%)等[8]。與色瑞替尼相關(guān)的不良事件通常為1~2級(jí),可通過(guò)中斷或減少藥物的劑量來(lái)緩解,且較少(2%)引起治療中止[19-20,22]。

    在ASCEND-4中記錄了色瑞替尼組與化療組各不良事件的發(fā)生率,色瑞替尼組發(fā)生率較高的不良事件為腹瀉(85%)、惡心(69%)、嘔吐(66%)和轉(zhuǎn)氨酶(ALT:60%,AST:53%)升高,化療組發(fā)生率較高的不良事件為貧血(35%)[22]。

    4.2 不良反應(yīng)處理措施

    4.2.1 消化道反應(yīng) 與色瑞替尼相關(guān)的消化道不良事件導(dǎo)致約33%的患者劑量減少或中斷,且有消化道癥狀的患者中約85%的患者需要使用止吐藥或止瀉藥。然而,僅<1%的患者因消化道不良事件停用色瑞替尼[8]。因此,臨床應(yīng)采取給予止吐藥、止瀉藥、補(bǔ)液等處理措施,如癥狀未緩解應(yīng)暫停給藥至癥狀消失,再以150 mg的劑量恢復(fù)給藥[26]。

    4.2.2 肝功能不良反應(yīng) 與色瑞替尼相關(guān)的肝功能不良事件導(dǎo)致約33%的患者劑量減少或中斷[8]。當(dāng)ALT或AST大于3倍正常值上限、總膽紅素大于2倍正常值上限時(shí),應(yīng)停止給藥至上述指標(biāo)恢復(fù)至基線,由150 mg的劑量緩慢恢復(fù)至正常劑量;當(dāng)ALT或AST大于5倍正常值上限、總膽紅素大于3倍正常值上限時(shí),應(yīng)終止色瑞替尼治療[26]。

    4.2.3 QT間期延長(zhǎng) QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生與色瑞替尼有關(guān),會(huì)增加室性心動(dòng)過(guò)速和猝死的可能[8]。Meta分析顯示,6.5%的患者發(fā)生QT間期延長(zhǎng),但嚴(yán)重程度罕見(jiàn)達(dá)到3~4級(jí)(0.8%)者[8]。先天性QT間期延長(zhǎng)綜合征患者應(yīng)避免使用色瑞替尼,且在有相關(guān)心臟病、電解質(zhì)異常或服用QT間期延長(zhǎng)藥物的患者中,需進(jìn)行周期性心電圖和電解質(zhì)監(jiān)測(cè)[7-8]。另外,存在少數(shù)色瑞替尼受試者(1.9%)的QT間期延長(zhǎng)發(fā)展為心動(dòng)過(guò)緩(包括竇性心動(dòng)過(guò)緩)的現(xiàn)象,但嚴(yán)重程度均為1級(jí)[8]。因此,在色瑞替尼給藥期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者的血壓和心率,當(dāng)QT間期> 500 ms時(shí)應(yīng)停止給藥,直至QT間期恢復(fù)正?;?481 ms,然后由150 mg開(kāi)始恢復(fù)給藥。當(dāng)患者有充血性心力衰竭、緩慢性心律失常、電解質(zhì)異常時(shí),應(yīng)停止給藥或降低劑量[26]。

    4.2.4 肺炎或間質(zhì)性肺炎 色瑞替尼治療引起的肺炎或間質(zhì)性肺炎并不常見(jiàn),但存在死亡病例,故建議監(jiān)測(cè)色瑞替尼受試者的呼吸系統(tǒng)癥狀,一旦有任何等級(jí)的肺炎或間質(zhì)性肺炎發(fā)生均應(yīng)停止用藥[7-8]。

    4.2.5 高血糖 據(jù)研究顯示,服用色瑞替尼的受試者中伴發(fā)高血糖者<10%,且未排除服用糖皮質(zhì)激素引起高血糖的病例[8]。因此,在服用色瑞替尼和抗高血糖藥物之前應(yīng)定期監(jiān)測(cè)空腹血糖,如對(duì)高血糖癥患者采取降糖治療后血糖仍>13.9 mmol/L,則應(yīng)停藥至血糖恢復(fù),再以150 mg的劑量恢復(fù)給藥[7-8,26]。此外,約4.6%的色瑞替尼受試者發(fā)生了消化酶增加,其中0.4%的患者最終進(jìn)展為胰腺炎[7-8],因此在接受色瑞替尼治療前,還應(yīng)監(jiān)測(cè)受試者脂肪酶和淀粉酶水平。

    4.3 色瑞替尼的用量

    對(duì)于ALK陽(yáng)性、發(fā)生過(guò)腫瘤進(jìn)展或轉(zhuǎn)移且以前接受過(guò)克唑替尼但發(fā)生不耐受或耐藥的成年患者,推薦色瑞替尼劑量為750 mg/d,空腹(飯后2 h)服藥,且膠囊不宜咀嚼[7-8]。如果患者不能耐受300 mg/d劑量所產(chǎn)生的任何藥物不良反應(yīng),應(yīng)當(dāng)停止給藥;在未發(fā)生腫瘤進(jìn)展或不可耐受的不良事件之前,只要有臨床獲益,均應(yīng)持續(xù)治療[7-8,25]。

    5 結(jié)語(yǔ)

    綜上所述,色瑞替尼為ALK的高效抑制劑,能有效克服克唑替尼的部分耐藥突變,其局限性在于對(duì)發(fā)生了罕見(jiàn)ALK耐藥突變(如C1156Y、G1202R、 1151T-ins、L1152R和F1174C)的細(xì)胞系無(wú)明顯作用,且臨床試驗(yàn)中檢測(cè)到色瑞替尼最終不可避免地引起ALK次級(jí)突變(主要為F1174和G1202)。色瑞替尼的推薦劑量為750 mg/d,空腹服藥,不建議與CYP3A的強(qiáng)抑制劑和誘導(dǎo)劑聯(lián)用。與化療和克唑替尼比較,色瑞替尼顯著延長(zhǎng)了患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期與總生存期,色瑞替尼的透過(guò)顱內(nèi)的濃度高于克唑替尼。在色瑞替尼受試者中最常報(bào)道的不良事件是腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛和食欲下降,與色瑞替尼相關(guān)的不良事件通常為1~2級(jí),可通過(guò)降低劑量減少不良事件的發(fā)生,較少引起治療中止。目前,色瑞替尼被推薦作為ALK陽(yáng)性、經(jīng)克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或不能耐受的晚期NSCLC患者的治療方案,但仍需長(zhǎng)期大樣本試驗(yàn)進(jìn)一步完善其臨床研究。

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    (收稿日期:2017-06-19 修回日期:2017-08-14)

    (編輯:陶婷婷/劉 萍)

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