拉曼光譜與近紅外光譜技術在藥品快速分析中的應用

鄒文博　尹利輝　胡昌勤

中圖分類號 R917 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）03-0416-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.03.30

摘 要 目的：介紹拉曼光譜法和近紅外光譜法的應用現(xiàn)狀，為其在藥品流通領域打擊假劣藥品的應用提供參考。方法：以“拉曼光譜”“近紅外光譜”“快速分析”“假劣藥品”“Raman spectroscopy”“Near-infrared spectroscopy”“Rapid analysis”“Counterfeit drug”等為關鍵詞，組合查詢1998年1月-2017年9月在中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Elsevier等數(shù)據(jù)庫中的相關文獻，對拉曼光譜和近紅外光譜技術在化學藥、中藥、其他制劑和輔料的快速分析中的應用進行綜述。結果與結論：共檢索到相關文獻215篇，其中有效文獻42篇。拉曼光譜法可用于定性分析，更適于含水體系，如注射液的分析；近紅外光譜法可用于定性和定量分析。兩種方法與傳統(tǒng)色譜分析法相比具有快速、高效、環(huán)保、無損傷檢測等優(yōu)勢。上述兩種方法可用于化學藥、中藥、其他制劑和輔料的快速分析以及檢查非法添加。但是，上述兩種方法目前存在建立的模型覆蓋面不夠廣、模型維護更新慢等問題，未來將由獨立模型向光譜數(shù)據(jù)庫、網(wǎng)絡化共享的方向發(fā)展，并與快速液相色譜、離子遷移譜、射頻標簽識別等其他快速分析技術相結合，以達到更準確、快速分析的目的。

關鍵詞 拉曼光譜；近紅外光譜；快速分析；藥品監(jiān)管

藥品流通領域出現(xiàn)的假劣藥品已經成為世界性問題[1]，常見的假劣藥品包括抗感染藥物以及降壓、降脂藥物[2-7]，雖然部分假藥含有效成分，但是并不符合質量標準。假劣藥品不僅嚴重危害公眾健康，而且對合規(guī)制藥企業(yè)的名聲造成不良影響。打擊假劣藥品，在流通領域快速分析藥品已成為藥品監(jiān)管部門重視的問題。

拉曼光譜（Raman spectroscopy）是一種散射光譜，基于光與分子的非彈性碰撞，其定量分析原理不是基于朗伯-比爾定律，而是遵循拉曼效應原理。近紅外光譜（Near-infrared spectroscopy）是在780～2 526 nm波長范圍的吸收光譜，主要為含氫基團振動光譜的倍頻及合頻吸收，其定量分析遵循朗伯-比爾定律。拉曼光譜和近紅外光譜技術均具有高效、快速、無損傷檢測的特點，可以同時檢測樣品的含量、水分、雜質、粒度、晶型、均勻性等信息，可用于對原料和制劑進行定性、定量分析。2001年，Scafi SH等[8]應用近紅外光譜技術進行假藥鑒別，之后相繼有研究者使用近紅外技術進行假藥鑒別的探索性研究，該技術被認為是一種篩查假劣藥品的有效手段[9]。

中國食品藥品檢定研究院自2002年來致力于假劣藥品快速篩查技術的研究，進行了應用拉曼光譜快速分析化學藥品、生物制品的相關研究。此外，我院還建立了近紅外技術藥品快速篩查系統(tǒng)，用于流通領域藥品的快速分析。拉曼光譜與近紅外光譜在原理上不同，但在藥品快速分析的應用中存在相似之處。筆者以“拉曼光譜”“近紅外光譜”“快速分析”“假劣藥品”“Raman spectroscopy”“Near-infrared spectroscopy”“Rapid analysis”“Counterfeit drug”等為關鍵詞，組合查詢1998年1月-2017年9月在中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Elsevier等數(shù)據(jù)庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻215篇，其中有效文獻42篇。現(xiàn)對拉曼光譜和近紅外光譜技術在化學藥、中藥、其他制劑和輔料的快速分析中的應用進行綜述，介紹拉曼光譜法和近紅外光譜法的應用現(xiàn)狀，為其在藥品流通領域打擊假劣藥品提供參考。

1 光譜儀器

1.1 拉曼光譜儀

拉曼光譜儀根據(jù)光學系統(tǒng)不同，可以分為色散型激光拉曼光譜儀和傅里葉變換拉曼光譜儀[10]。色散型光譜儀采用光柵分光，常用電荷耦合元件檢測器，在低波數(shù)測定精度較高，但是掃描速度比傅里葉變換拉曼光譜儀慢；傅里葉變換拉曼光譜儀使用近紅外光源，采用干涉儀分光，常用鍺或銦鎵砷檢測器，掃描速度比色散型光譜儀快，測量波段寬，熱效應小，檢測靈敏度高，但在低波數(shù)測定表現(xiàn)一般。近年來已發(fā)展了多種拉曼光譜技術，包括顯微共聚焦拉曼光譜技術、表面增強拉曼光譜技術、激光共振拉曼光譜技術、光聲拉曼技術、高溫高壓原位拉曼光譜技術等。其中，顯微共聚焦拉曼光譜技術以靈敏度高、分析時間短、所需樣品量小等特點，近年來頗受青睞。便攜式拉曼光譜儀的發(fā)展以及光線探針的使用大大推動了拉曼光譜技術在藥品快速分析方面的應用，使其可以用于藥品監(jiān)督檢查現(xiàn)場的原位分析。

1.2 近紅外光譜儀

近紅外光譜儀根據(jù)分光方式，可分為濾光片型、色散型、聲光可調型和傅里葉變換型[6]。（1）濾光片型近紅外光譜儀是以濾光片為單色光器件，具有體積小、便于攜帶的優(yōu)點，但是與其他類光譜儀比較，單色光的帶寬較寬，該類儀器波長分辨率差，對溫濕度較為敏感，得不到連續(xù)光譜，不能進行圖譜預處理，得到的信息量少。（2）色散型近紅外光譜儀多采用全息光柵作為分光元件，使用色散型近紅外光譜儀器可以掃描近紅外全譜段，得到各種有用的信息，掃描的重復性和分辨率較濾光片型儀器有很大程度的提高；但是儀器內部光柵或反光鏡的機械軸承長時間連續(xù)使用易磨損，影響波長的精度和重現(xiàn)性，與傅里葉變換型光譜儀比較，機械部件較多，儀器的抗震性能差，圖譜容易受到雜散光的干擾，掃描速度慢，擴展性能差。（3）聲光可調型近紅外光譜儀以聲光可調濾光器為分光系統(tǒng)，與濾光片型和色散型近紅外光譜儀比較，具有分辨率高、波長穩(wěn)定性好、信噪比高等優(yōu)點，適用于藥品生產在線分析。（4）傅里葉變換型近紅外光譜儀無分光系統(tǒng)，而是應用干涉儀調制干涉光測量，可以取得全譜段光譜的信息，具有高光通量、低噪聲以及測量速度快等優(yōu)點。干涉儀的應用使得傅里葉變換型光譜儀可以制成具備抗震性能車載型儀器，裝備在藥品檢測車的移動實驗室里，實現(xiàn)在藥品監(jiān)督現(xiàn)場進行快速分析。

2 分析方法

2.1 拉曼光譜法

2.1.1 消除干擾方法 拉曼光譜易受到儀器噪聲以及熒光的影響，直接影響分析結果。因此，常采用物理/化學方法或基于計算機算法處理的方法來去除干擾。①物理/化學方法主要有熒光淬滅劑法、光漂白法和表面增強拉曼技術等[11]。熒光淬滅劑法成本低，操作簡單，但熒光淬滅劑有可能影響樣品的表征拉曼光譜。光漂白法不需要其他設備，但是由于檢測時需要用高能量的激光長時間照射樣品，很可能破壞樣品的分子結構。表面增強拉曼散射是指當一些分子被吸附到某些粗糙金屬表面上時，拉曼散射強度會增加104～106倍，表面增強拉曼光譜技術解決了常規(guī)拉曼散射信號弱、檢測靈敏度低的問題，是目前發(fā)展較為成熟的方法。②基于計算機算法處理的方法包括多項式擬合法、小波變換法和導數(shù)法等。多項式擬合法的優(yōu)勢是能夠保留去除背景后拉曼光譜峰的原始形狀，然而擬合的最佳選擇往往是變化的，并且操作人員對最終結果有決定性的影響[12]。小波變換法能在有效消除噪音的同時比導數(shù)法更好地保留有用的信息，是目前拉曼光譜去除噪音的主要方法[13]，但是在小波變換的操作過程中需設置許多參數(shù)，如何選擇最優(yōu)參數(shù)是該方法的難點[14]。導數(shù)法較多項式擬合法與小波變換法簡便快速，是處理最直接的光譜處理方法，在計算上具有顯著優(yōu)勢，熒光吸收值的導數(shù)通常小于拉曼峰吸收值的導數(shù)，通過對拉曼光譜求導，可以移除光譜中的熒光背景；但是與小波變換法比較，導數(shù)方法會造成高頻噪聲更加突出，并且會使圖譜扭曲，在圖譜表現(xiàn)上與原始圖譜有差異，解讀圖譜具有一定難度[15]。

2.1.2 定性分析方法 目前拉曼光譜技術在快速分析中主要用于定性鑒別，分析方法包括有監(jiān)督的模式識別法、無監(jiān)督的模式識別法、直接分析法和無模型判別法[13]。為應對熒光干擾，應用化學計量學方法建立模型進行拉曼光譜分析顯得尤為重要，常用的化學計量學方法為有監(jiān)督的模式識別法和無監(jiān)督的模式識別法。①有監(jiān)督的模式識別法包括相似度法、判別分析法和人工神經網(wǎng)絡法等。②無監(jiān)督的模式識別法常采用聚類分析與主成分分析相結合的方法進行定性分析。以上2種模式識別法需要代表性樣品建立模型，當實際工作中無法收集到足夠的代表性樣品時，可以采用直接分析法與無模型判別法。③直接分析法可根據(jù)光譜圖中的峰形、峰位和峰強度等特征進行定性分析。④無模型分析法無需收集樣品建立模型，僅用待測樣品光譜進行數(shù)學和統(tǒng)計學分析，對樣品中可能存在的成分進行定性分析。如Zhu XY等[16]采用無模型分析法對31個降糖藥片劑進行判別分析，準確率達到95.3%。

2.2 近紅外光譜法

2.2.1 定性分析方法 由于近紅外光譜圖復雜，信號重疊嚴重，較難找到光譜圖吸收峰的歸屬直接分析樣品信息，通常需要建立模型進行定性和定量分析。近年來，隨著計算機技術的迅速發(fā)展以及化學計量學算法的大量研究，研究者可使用多種分析軟件借助化學計量學方法建立分析模型。近紅外定性分析模型可用來分析未知樣品，也可以判別已知樣品是否為特定企業(yè)的產品。定性分析的方法主要有光譜距離法、相關系數(shù)法、一致性檢驗法和圖譜比對法。①光譜距離法是近紅外定性分析的標準方法，與其他方法比較，該方法建立模型較為復雜，所需樣品量較大，通常使用主成分分析法對光譜進行處理，提取有用信息，通過計算光譜間距離進行類別歸屬的判斷。常用的計算光譜距離方法有歐式距離法和馬氏距離法，實際工作中可根據(jù)不同的分析目的選擇相應的計算方法。②相關系數(shù)法較光譜距離法簡潔許多，模型僅包含一張參照光譜，或者一類光譜的平均光譜作為參照光譜，通過相關系數(shù)設定閾值進行判別，計算待測樣品光譜與參照光譜的相關系數(shù)，當相關系數(shù)高于設置閾值時，認為待測光譜與參照光譜屬于同類。在建立相關系數(shù)模型時需要收集足夠的樣品來確定類的范圍，使設定的閾值較為合理。③一致性檢驗法，又稱為標準偏差法，模型中只有一類光譜，選擇幾張該類樣品的代表性光譜，計算平均光譜和各個波長點吸收度的標準偏差，在選定譜段內以平均光譜±標準偏差來確定置信區(qū)間。通過計算未知光譜是否全部落在選定譜段的置信區(qū)間內來判斷樣品是否與模型樣品為同類。一致性檢驗對于光譜的細微變化較相關系數(shù)法更為敏感，適用于判斷待測樣品是否為特定企業(yè)的產品。④圖譜比對法是一種簡單的模式識別法，模型中僅有一張標準光譜，分析者通過目測觀察待測光譜與標準光譜的異同，判斷是否為同類。由于近紅外光譜的吸光度差異較小，限制了圖譜比對法的應用范圍，目前主要用于判定特定企業(yè)的產品。

2.2.2 定量分析方法 定量分析可以用來快速篩查劣藥。定量分析采用化學計量學中的多元校正方法，通常使用偏最小二乘法（Partial least squares，PLS）和人工神經網(wǎng)絡法。建立定量模型需要一定數(shù)量并且濃度范圍足夠寬的樣品，這在工作中是較難獲得的，研究者通過不斷努力找到了多種解決方法，如根據(jù)處方將原料和輔料按不同比例混合制備實驗室樣品；將樣品加速降解獲得不同濃度的建模樣品；選用含量不合格的樣品等。此外，樣本的選擇也是建立定量模型的難點，Jia YH等[17]以不同廠家的利福平膠囊為例，在N?s法的基礎上，對于復雜樣本的近紅外定量模型校正集的樣本選擇問題提出了一個經驗解決辦法。

2.3 兩種方法的對比

經筆者整理文獻[6-16]，拉曼光譜法與近紅外光譜法對比見表1。拉曼光譜法與近紅外光譜法原理各不相同，但是均需要借助化學計量學手段建立數(shù)學模型。與傳統(tǒng)色譜分析法比較，拉曼光譜法與近紅外光譜法具有快速、高效、環(huán)保、無損傷檢測的優(yōu)勢，在實際工作中可根據(jù)待測樣品的特點，選擇相應的分析方法。

表1 拉曼光譜法與近紅外光譜法對比

[光譜技術 基本原理 優(yōu)點 缺點 儀器 拉曼光譜法 基于拉曼散射，對散射光譜進行分析以得到分子振動、轉動方面信息，可用于分子結構研究 快速、高效、可透過包裝檢測，穿透力強，適用于測定水溶液樣品，多用于定性分析 需要建立數(shù)學模型，前期研究投入大，光譜圖受熒光干擾較大 色散型和傅里葉變換型，可制成便攜式 近紅外光譜法 測定化合物分子中含氫基團振動的合頻和倍頻的吸收區(qū)，通過化學計量學方法提取信息，得到化學和物理信息 快速、高效、可透過包裝檢測，無需樣品預處理，可用于定性、定量分析 需要建立數(shù)學模型，前期研究投入大，對建模樣品要求高 傅里葉變換型使用較多，可制成車載式儀器 ]

3 實際應用

3.1 化學藥品快速篩查

3.1.1 應用拉曼光譜法快速篩查化學藥品 筆者認為，作為市場上最多和臨床應用最廣泛的一類藥品，化學藥品的造假問題較為多見，近十年來應用光譜技術快速分析化學藥品的相關文獻報道數(shù)量呈遞增趨勢，拉曼光譜法的應用研究多集中在方法建立和驗證，以及在不同型號光譜儀間傳遞上。張雁等[18]研究了馬來酸羅格列酮和鹽酸吡格列酮的表面增強拉曼散射光譜，對不同實驗條件下的特征峰進行了解析，為建立應對中藥非法添加化學藥品的表面增強拉曼散射標準物質光譜庫進行了探索性研究。李萍等[19]對比了頭孢氨芐在不同拉曼光譜儀和不同激發(fā)光源下的特征峰峰位與相對峰強差異，并與其結構類似物頭孢羥氨芐的拉曼光譜進行解析和對比，認為拉曼光譜用來區(qū)分結構類似的化合物，具有快速、專屬性強的特點。研究者還通過算法研究改進建模方法，提高分析結果的準確度。柳艷等[20]采用Fisher判別法、Bayes多類逐步判別法以及徑向基神經網(wǎng)絡法對降糖類樣品進行快速判別分析，正確率均達到95.0%以上。羅婭等[21]用改進的局部直線篩選法對降糖藥進行快速鑒別，其準確度為96.4%，檢測靈敏度為100%，專屬性達94.4%。由于拉曼光譜法在水溶液體系的測試時比近紅外光譜法具有優(yōu)勢，可以利用其能透過玻璃瓶的特點快速分析注射液。Zhao Y等[22-24]利用不同型號的拉曼光譜儀建立了多索茶堿注射液和鹽酸哌替啶注射液的分析方法，并且建立了液體注射劑的拉曼無損快速篩查數(shù)據(jù)庫，包括114個品種，可在監(jiān)督現(xiàn)場發(fā)揮重大作用。

3.1.2 應用近紅外光譜法快速篩查化學藥品 近年有關近紅外光譜技術用于藥品快速分析的報道已不再局限于實驗室研究階段，較多集中在市場監(jiān)管工作中的快速篩查，并通過總結監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)的問題和現(xiàn)有方法的不足，不斷改進建模方法，并在模型使用方法上進行創(chuàng)新。孟昱等[25]用枸櫞酸西地那非片真品光譜和假藥光譜建立近紅外定性分析模型，可以準確地對真品和假藥進行鑒別。楊永健等[26]將13個生產廠家的鹽酸氨溴索片建立定性模型，可以區(qū)分各個廠家的產品。張學博等[27]對相關系數(shù)法進行改進，通過對大環(huán)內酯類抗生素片劑真品與假劣藥品的近紅外光譜分析，提出了峰谷相關系數(shù)法，該方法對參考樣本量要求不高，能夠較好地體現(xiàn)光譜差異，提高建模效率。周景岳等[28]建立了阿昔洛韋片、富馬酸替諾福韋二吡呋酯片、依非韋倫片等抗病毒藥物的一致性檢驗方法。申蘭慧等[29]利用圖譜比對法，通過目測真品和假藥在特征譜段的差異，篩查出了仿冒的鹽酸貝那普利片、拉米夫定片等多種假藥。

3.2 中藥快速分析和檢查非法添加

3.2.1 應用拉曼光譜法快速分析中藥非法添加 中成藥中非法添加的問題日益嚴重，包括添加化學藥物，如壯陽類中成藥添加5型磷酸二酯酶抑制劑，降糖類中成藥添加二甲雙胍等。曹玲等[30]采集二甲雙胍、苯乙雙胍、格列美脲和格列齊特對照品的拉曼光譜圖，用直接分析法檢查出了中成藥中添加的鹽酸二甲雙胍。王玉等[31]采用顯微共聚焦拉曼光譜法檢出了壯陽藥中添加的西地那非和他達拉非。

3.2.2 應用近紅外光譜法快速分析中藥 近紅外光譜法可以用來定性或定量分析中藥材中的某種特定組分，以及對中成藥進行定性分析。鞏曉宇等[32]建立了分析苦參提取物中苦參總堿的近紅外定量分析模型，能夠準確地預測未知樣品中苦參總堿的含量。Shan RF等[33]應用連續(xù)波數(shù)變換和主成分累積法建立定性分析模型，能夠區(qū)分不同廠家生產的12種中成藥。近紅外光譜圖中的水峰比其他組分吸收峰峰寬窄，吸收度高，不易受其他組分影響，因此可以用來分析樣品中的水分含量。江燕等[34]測定卷柏、金錢草、蒲公英、艾葉和大青葉中水分的近紅外光譜，建立了同一種飲片以及同種類多種飲片的水分定量分析模型。劉喜樂等[35]用近紅外光譜法快速測定首烏丸中二苯乙烯苷的含量，近紅外分析結果與高效液相色譜法測定結果經配對t檢驗顯示，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3.3 快速分析其他制劑和輔料

3.3.1 應用拉曼光譜法快速分析其他制劑和輔料 Zhao Y等[36]應用便攜式拉曼光譜儀建立了快速定性并測定注射用人血白蛋白的方法，該方法能夠提取光譜中的有效信息，區(qū)分人血白蛋白與注射用人血白蛋白中其他組分，并且可以在不同的光譜儀間傳遞。劉彩君等[37]用顯微拉曼光譜儀對常用片劑輔料的拉曼光譜進行了研究，結果表明，片劑輔料對藥物主成分檢測的影響一般不會干擾主成分的檢出。

3.3.2 應用近紅外光譜法快速分析其他制劑 Yin LH等[38]建立的應急檢驗近紅外快速分析模型，可以鑒別亮菌甲素中的二甘醇，為今后建立應急檢驗模型提供了思路。馬金金等[39]建立了國內2個廠家生產的注射用單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂鈉近紅外相關系數(shù)模型，考察了模型的準確性，并且將模型在不同的光譜儀之間傳遞，得到了較滿意的結果。張學博等[40]通過研究硝苯地平、格列吡嗪和甲磺酸多沙唑嗪滲透泵型緩控釋制劑的近紅外光譜，建立了定性分析模型，探討了建立緩控釋制劑近紅外模型的方法。

4 結語

拉曼光譜技術具有譜線信息豐富、特征性強、穿透力強等特點，適用于快速鑒別分析[41-42]，近紅外光譜中水峰吸收較強，易對樣品其他組分分析造成影響，而水的拉曼散射較弱，因此拉曼光譜技術對于含水體系，如注射液的分析具有優(yōu)勢。

盡管拉曼光譜技術與近紅外光譜技術具有快速、高效、環(huán)保、無損傷檢測等優(yōu)勢，但是在方法研究階段需要一定量的代表性樣品或對照品建立分析模型，模型的準確性與建模所用樣品的代表性有直接的關系，因此有時會遇到模型針對性不足、預測結果偏差大等問題，為此需要對模型進行維護和更新。面對藥品流通市場的監(jiān)管新形勢，各地區(qū)流通藥品的種類存在差異，已有模型覆蓋面不夠廣，模型未實現(xiàn)網(wǎng)絡共享，僅靠某個單位或地區(qū)的藥品監(jiān)管機構或研究單位的力量收集樣品并維護模型是不夠的，今后拉曼光譜和近紅外光譜快速分析技術應由各自獨立模型向光譜數(shù)據(jù)庫發(fā)展，并且實現(xiàn)網(wǎng)絡化共享功能。此外，由于造假技術的不斷更新，如采用正規(guī)企業(yè)的生產工藝生產符合現(xiàn)行質量標準的假藥，或者直接通過非法渠道獲得正規(guī)企業(yè)的產品，更換包裝，僅用一種分析技術很難做到準確鑒別，需要將拉曼光譜、近紅外技術與快速液相色譜、離子遷移譜、射頻標簽識別等其他快速分析技術相結合，以達到準確、快速分析的目的。

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（收稿日期：2017-10-26 修回日期：2017-12-14）

（編輯：余慶華）