鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放射治療設(shè)置頭頸前部淋巴引流保護(hù)區(qū)的劑量學(xué)可行性研究

黃 娟，陳曉慧，翟瑞萍，孔芳芳，應(yīng)紅梅

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

頭頸部淋巴水腫（head and neck lymphedema，HNL）是鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）調(diào)強(qiáng)放射治療（intensitymodulated radiotherapy，IMRT）后一種常見(jiàn)的不良反應(yīng)，而相關(guān)的研究和報(bào)道則較少。相比于肢體水腫，頭頸部明顯的水腫更容易影響外貌，可對(duì)患者的心理產(chǎn)生負(fù)面影響，如自尊心下降和社會(huì)適應(yīng)不良等［1］。淋巴水腫的臉部、頸部還會(huì)影響患者的咀嚼、呼吸及頭頸部活動(dòng)等功能，在極端情況下，甚至?xí)?dǎo)致患者視力模糊、呼吸困難［2］。生理功能的下降反過(guò)來(lái)又可增加患者的心理壓力，引發(fā)焦慮、抑郁等精神問(wèn)題［3］?？梢?jiàn)，HNL對(duì)患者的生活質(zhì)量有著較大的影響，應(yīng)引起更多的關(guān)注。本研究旨在探索一種預(yù)防或減輕NPC患者放療后HNL的計(jì)劃設(shè)計(jì)方法，研究其劑量學(xué)可行性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

隨機(jī)選取2017年6—10月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院進(jìn)行放射治療的NPC患者共20例，其中男性12例，女性8例，中位年齡為46歲，T1期患者5例，T2期患者7例，T3期患者7例，T4期患者1例。

1.2 CT模擬定位和圖像融合

患者仰臥位于平板體架上，以頭頸肩熱塑面罩進(jìn)行體位固定掃描定位CT，圖像經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳輸至飛利浦Pinnacle3 8.0治療計(jì)劃系統(tǒng)，與鼻咽部T1增強(qiáng)磁共振圖像進(jìn)行融合。

1.3 靶區(qū)與危及器官（organ at risk，OAR）的勾畫

根據(jù)ICRU50和62號(hào)報(bào)告，進(jìn)行靶區(qū)的勾畫。大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）分為原發(fā)灶GTV（GTV_P）和淋巴結(jié)GTV（GTV_N），GTV_P包括鼻咽部原發(fā)腫瘤及咽后淋巴結(jié)；GTV_N為頸部陽(yáng)性淋巴結(jié)，GTV均勻外放5 mm形成計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）。臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）分為CTV1和CTV2，CTV1為鼻咽部亞臨床區(qū)域和頸部高危淋巴引流區(qū)，CTV2為頸部低危淋巴引流區(qū)，一般包括Ⅳ區(qū)和Ⅴb區(qū)，各均勻外放3 mm形成PTV1和PTV2。勾畫腦干、脊髓、視神經(jīng)、視交叉、腮腺、口腔和喉等OAR。

1.4 靶區(qū)處方劑量及OAR的限量

T1、T2期患者，原發(fā)灶給予66 Gy的照射，T3、T4期患者，原發(fā)灶給予70.4 Gy的照射，頸部陽(yáng)性淋巴結(jié)均給予66 Gy的照射。PTV1和PTV2的處方劑量分別為60和54 Gy，分30或32次照射。靶區(qū)的劑量要求如下：100%處方劑量線至少包繞95%的靶區(qū)體積，95%的處方劑量線至少包繞99%的靶區(qū)體積，大于110%處方劑量的體積不超過(guò)1%或1 cm3。OAR限量如下：腦干、視神經(jīng)及視交叉最大劑量（Dmax）小于54 Gy或1%體積的受照劑量不超過(guò)60 Gy；脊髓Dmax小于45 Gy或l cm3體積的受照劑量不超過(guò)50 Gy；至少1側(cè)腮腺50%體積的受照劑量不超過(guò)30 Gy；晶體控制在8 Gy以下；在保證靶區(qū)覆蓋的前提下，眼球、顳葉、口腔和喉等的OAR受量越低越好。

1.5 計(jì)劃設(shè)計(jì)

所有病例均在飛利浦Pinnacle3 8.0計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)計(jì)劃，采用同步加量的9野均分共面照射的簡(jiǎn)單調(diào)強(qiáng)放射治療（simplified intensity-modulated radiotherapy，sIMRT）技術(shù)，總的子野數(shù)不超過(guò)45個(gè)，最小子野面積為10 cm2，最小子野跳數(shù)為10 MU［4］。計(jì)劃A：常規(guī)sIMRT計(jì)劃，按照上述的靶區(qū)劑量和OAR限量設(shè)計(jì)治療計(jì)劃，同時(shí)按照本中心的習(xí)慣，使用頭頸后部淋巴引流保護(hù)區(qū)設(shè)計(jì)；計(jì)劃B：在計(jì)劃A的基礎(chǔ)上，加用頭頸前部淋巴引流保護(hù)區(qū)設(shè)計(jì)的sIMRT計(jì)劃，鼻部開(kāi)始往下，靶區(qū)中部靠近頭頸前部皮膚處勾畫一個(gè)直徑為1～2 cm大小的輔助結(jié)構(gòu)，大小與限量視與靶區(qū)距離的遠(yuǎn)近而定，劑量通常限制在15～20 Gy以下，其余計(jì)劃設(shè)計(jì)的參數(shù)同計(jì)劃A保持一致。

1.6 計(jì)劃評(píng)估

通過(guò)劑量體積直方圖來(lái)評(píng)估靶區(qū)的劑量分布和OAR受量，采用D98%、D2%、V95%（%）、V100%（%）、平均劑量（Dmean），適形性指數(shù)（conformity index，CI）及均勻性指數(shù)（homogeneity index，HI）來(lái)評(píng)估靶區(qū)的劑量分布。其中，Dx%代表x%的靶區(qū)體積所受到的劑量，Vx%（%）代表受到x%處方劑量照射的靶區(qū)體積占靶區(qū)總體積的百分比，CI和HI的定義見(jiàn)參考文獻(xiàn)［5］?？紤]到是否加用頭頸前部淋巴引流保護(hù)區(qū)，對(duì)原發(fā)灶、陽(yáng)性淋巴結(jié)及鼻部以上正常組織劑量的影響很小，為了統(tǒng)計(jì)方便，靶區(qū)主要比較PTV1和PTV2的劑量分布，正常組織主要比較以下參數(shù)：脊髓或腦干的Dmax，1 cm3脊髓或腦干所受到的劑量（D1cc），腮腺Dmean和受到30 Gy照射的體積百分比（V30），內(nèi)耳Dmean，口腔和喉的Dmean、V50。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以x±s的形式表示，對(duì)兩組計(jì)劃的靶區(qū)劑量分布、OAR受量及機(jī)器跳數(shù)進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)分析，P＜0.05（雙側(cè)檢驗(yàn)）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 頭頸前部淋巴引流保護(hù)區(qū)的形成

圖1顯示了1例T2N1M0患者兩種計(jì)劃設(shè)計(jì)在CT橫斷面上的劑量分布，可以清晰地看到計(jì)劃B中前頸正中部有1個(gè)低劑量照射（＜20 Gy）的淋巴引流保護(hù)區(qū)。

2.2 兩組計(jì)劃靶區(qū)劑量分布的比較

圖 1 1例T2N1M0期NPC患者計(jì)劃A和計(jì)劃B在CT橫斷面上的劑量分布圖Fig. 1 The dose distributions of plan A and plan B on CT images for a T2N1M0 patient with NPC

表 1 20例NPC患者計(jì)劃A和計(jì)劃B靶區(qū)劑量分布的比較Tab. 1 Comparison of target dose distributions for twenty patients with NPC between plan A and plan B(x±s)

由表1可見(jiàn)兩組計(jì)劃均滿足臨床靶區(qū)覆蓋的要求，PTV1的D98%、D2%、V100%（%）、V95%（%）、Dmean、HI和CI均比較接近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PTV2的D98%、V100%（%）、V95%（%）和HI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但PTV2的靶區(qū)覆蓋仍滿足臨床要求，D2%、Dmean的差異則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 兩組計(jì)劃OAR受量的比較

左、右腮腺的Dmean、左側(cè)腮腺的V30、口腔和喉的Dmean和V50差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余正常組織包括左、右中耳，脊髓，腦干的受量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具體受量和統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表2。

2.4 兩組計(jì)劃總的機(jī)器跳數(shù)的比較

與計(jì)劃A相比，計(jì)劃B的機(jī)器跳數(shù)略有增加，計(jì)劃A和計(jì)劃B的跳數(shù)均數(shù)分別為800.65和827.30，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.026，P=0.057）。

表 2 20例NPC患者計(jì)劃A和計(jì)劃B危及器官受量的比較Tab. 2 Comparison of dose-volume parameters of the organs at risk for twenty patients with NPC between plan A and plan B(x±s)

3 討論

NPC放療后發(fā)生的HNL屬繼發(fā)性淋巴水腫，可涉及機(jī)體外部結(jié)構(gòu)，如面頸部的軟組織，也可涉及內(nèi)部解剖部位，如口腔、咽喉部［2］。外淋巴水腫的患者，頸部腫脹和纖維化可導(dǎo)致頸部活動(dòng)范圍減少；內(nèi)淋巴水腫的患者，上呼吸道、咽喉部組織腫脹影響氣道通氣或?qū)е峦萄世щy［6-7］。體內(nèi)淋巴液的正常流動(dòng)對(duì)體液穩(wěn)態(tài)、機(jī)體免疫和脂質(zhì)再吸收起著至關(guān)重要的作用。放療是NPC的主要治療方式，射線可導(dǎo)致頸部淋巴管道閉塞、破壞，周圍軟組織受損，淋巴液回流受阻，組織間隙內(nèi)淋巴液潴留，形成水腫，進(jìn)一步激活炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)后可導(dǎo)致皮膚和皮下軟組織纖維化和脂肪沉積［8］。此外，下頜、面頸部的活動(dòng)性通常在治療后有所下降，影響咀嚼和吞咽功能，區(qū)域肌肉活動(dòng)的減少可能會(huì)進(jìn)一步損害淋巴系統(tǒng)。IMRT雖然大大提高了靶區(qū)的劑量覆蓋和OAR的保護(hù)，但是也存在一定的缺陷，為了滿足腫瘤組織高劑量的覆蓋和OAR盡可能低劑量的要求，周圍未被關(guān)注的正常組織可能會(huì)受到更多的照射［9］。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，當(dāng)小鼠尾巴接受15和30 Gy照射后，體積分別增加15%和25%［10］，提示輻射對(duì)水腫的發(fā)生有劑量依賴性。本中心常規(guī)在頭頸后部設(shè)置淋巴引流保護(hù)區(qū)（15 Gy以下的劑量限值）以利于淋巴回流，由于最常見(jiàn)的淋巴水腫部位是頸部和頦下區(qū)域，我們假設(shè)在頭頸前部設(shè)置類似的淋巴引流保護(hù)區(qū)，是否會(huì)有助于緩解NPC患者放療后的HNL，考慮到在頭頸前部設(shè)置淋巴引流保護(hù)區(qū)離靶區(qū)較近，15 Gy的限量可能會(huì)影響靶區(qū)的覆蓋，在離靶區(qū)較近的部位（如下頸雙側(cè)淋巴引流區(qū)）設(shè)置20 Gy的限值，從上至下留出一條低劑量照射的區(qū)域，用于淋巴回流。

當(dāng)給予頭頸前部淋巴引流保護(hù)區(qū)限量之后，在相同參數(shù)條件下優(yōu)化兩組計(jì)劃，結(jié)果顯示，上頸部靶區(qū)的覆蓋、適形性及均勻性幾乎沒(méi)有變化。下頸部由于兩側(cè)靶區(qū)相距較近，靶區(qū)的覆蓋和均勻性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩者的差異并不大，且都符合臨床要求。本研究中，使用頭頸前部淋巴引流保護(hù)區(qū)的設(shè)計(jì)，腮腺Dmean略有增加，但是均值增加較少，只有0.2～0.3 Gy，而口腔Dmean卻有較大的下降（均值下降1.1 Gy）。有研究報(bào)道，除了腮腺Dmean，口腔Dmean也與患者口腔干燥癥的發(fā)生、生活質(zhì)量有較大的關(guān)系，降低口腔Dmean，使得口腔內(nèi)的小涎腺得到一定的保護(hù)，能有效地減少口腔干燥癥的發(fā)生［11］。本研究中，口腔Dmean的降低彌補(bǔ)了腮腺受量增加所引起的唾液分泌減少對(duì)口干的影響。另有研究發(fā)現(xiàn)，大于39.0 Gy的照射與較長(zhǎng)時(shí)間的口腔黏膜炎有關(guān)［12］，加用頭頸前部淋巴引流保護(hù)區(qū)后，口腔的Dmean從39.0 Gy降到了37.9 Gy，能更好地保護(hù)口腔黏膜，而口腔黏膜與內(nèi)淋巴水腫有一定的聯(lián)系［13］。同時(shí)，喉的平均劑量也有較大的下降（均值下降2 Gy），有研究報(bào)道，喉的平均劑量是最能預(yù)測(cè)喉水腫的獨(dú)立影響因素，為了減少喉水腫的發(fā)生，喉的平均劑量應(yīng)盡可能的低［14］。而喉的V50是預(yù)測(cè)喉水腫的另一個(gè)重要因素，V50的降低也有助于減少喉水腫的發(fā)生，計(jì)劃B中，喉的V50均值降低了1.5%，而咽喉部的腫脹則與內(nèi)淋巴水腫息息相關(guān)［13］。提示設(shè)置頭頸前部淋巴引流保護(hù)區(qū)，既可在體表留出低劑量照射的區(qū)域以利于淋巴回流，有望減少外淋巴水腫的發(fā)生，還可以降低口腔、咽喉部的受量，一定程度上減少內(nèi)淋巴水腫的發(fā)生。

綜上所述，NPC患者給予頭頸前部淋巴引流保護(hù)區(qū)的計(jì)劃設(shè)計(jì)在劑量學(xué)上是可行的，且有一定的優(yōu)勢(shì)，在滿足臨床靶區(qū)覆蓋的前提下，于頭頸前部留出了低劑量（＜20 Gy）照射的區(qū)域利于淋巴回流，且更好地保護(hù)了口腔、喉等可導(dǎo)致淋巴水腫的正常組織。但劑量學(xué)上的優(yōu)勢(shì)是否能轉(zhuǎn)化為臨床獲益，還有待于臨床隨訪進(jìn)一步驗(yàn)證。