99例結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后分析

宋玉芝，吳曉琳，甄嬋軍，李 靜，白文文，喬學(xué)英

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院放療科，河北 石家莊 050011

NK/T細(xì)胞淋巴瘤最常見的發(fā)生部位為上呼吸道，絕大多數(shù)位于鼻腔和韋氏環(huán)，以早期Ⅰ、Ⅱ期病變?yōu)橹鳎?年生存率為20%～90%，存在明顯的異質(zhì)性［1-10］。對(duì)于早期患者，單純放療或放化綜合治療的臨床療效良好，晚期患者多呈現(xiàn)高度侵襲性，預(yù)后差，目前尚無明確的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。該病發(fā)病率占非霍奇金淋巴瘤的5%～18%，主要分布于東南亞、拉丁美洲、印度及非洲等地，較少見于歐洲、北美等地，預(yù)后因素各研究報(bào)道也不盡相同［1，7，11-13］。本研究分析河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院單中心早期結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者99例，總結(jié)患者的臨床特征、治療方案、生存預(yù)后以及尋找可能影響預(yù)后的相關(guān)因素。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集河北醫(yī)科大學(xué)放療科2010年1月—2015年12月就診的早期NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者，納入本研究的條件為：① 均經(jīng)組織病理及免疫組織化學(xué)證實(shí)為NK/T細(xì)胞淋巴瘤，所有患者按2008年WHO淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理確診；② 均為初治患者，未接受過任何抗腫瘤治療；③ 無嚴(yán)重心、肺、肝及腎等基礎(chǔ)疾病者；④ 簽署放化療知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 放療

采用擴(kuò)大受累野照射，如發(fā)生在鼻腔Ⅰ期患者，局限一側(cè)鼻腔包括雙側(cè)鼻腔、硬腭，同側(cè)前組篩竇和同側(cè)上頜竇；超出一側(cè)鼻腔患者包括雙側(cè)鼻腔、硬腭、雙側(cè)前組篩竇和雙側(cè)上頜竇；對(duì)于超出鼻腔范圍的，臨床靶區(qū)應(yīng)擴(kuò)大至受累的臨近器官或結(jié)構(gòu)；如前組篩竇受侵，需包括同側(cè)后組篩竇，病變臨近后鼻孔或侵及鼻咽，包括鼻咽。Ⅱ期患者除上述范圍外還需包括雙頸部淋巴引流區(qū)。發(fā)生在韋氏環(huán)或上呼吸道等部位采用受累部位照射，韋氏環(huán)應(yīng)包全鼻咽、扁桃體、口咽及舌根等。采用6 MV X直線加速器放療。

1.2.2 化療

化療方案包括CHOP（環(huán)磷酰胺+吡柔比星+長春地辛+潑尼松）、EPOCH（依托泊苷+長春地辛+潑尼松+吡柔比星+環(huán)磷酰胺）、GDP（吉西他濱+順鉑+地塞米松）、DICE（長春地辛+異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷）、SMILE（甲氨蝶呤+亞葉酸鈣+地塞米松+異環(huán)磷酰胺+依托泊苷）加或不加左旋門冬酰胺酶或培門冬酶。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

主要研究終點(diǎn)為總生存率，其次為局部控制率及遠(yuǎn)處失敗率。近期療效指標(biāo)按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progression disease，PD），疾病有效率為CR+PR百分率，疾病控制率為CR+PR+SD百分率?？偵嫫冢╫verall survival，OS）包括治療第1天開始到任何原因引起的死亡或末次隨訪時(shí)間。無疾病進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）包括治療第1天開始到局部病灶及原受累區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的時(shí)間。遠(yuǎn)處失敗包括除局部復(fù)發(fā)外的任何其他部位失敗。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

隨訪方式包括定期門診或住院復(fù)查，治療結(jié)束以及結(jié)束后1個(gè)月評(píng)價(jià)近期療效。前2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，3～5年每6個(gè)月復(fù)查1次，5年后每年復(fù)查1次；評(píng)估方式包括體格檢查、各項(xiàng)相關(guān)檢查頭頸胸腹部CT、淺表淋巴結(jié)超聲、必要時(shí)核磁共振、PET/CT及骨髓穿刺或活檢等。使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，生存率、局控率、無遠(yuǎn)處失敗生存率及單因素分析采用Kaplan-Meier法計(jì)算，單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)，經(jīng)單因素分析P＜0.001的變量進(jìn)入多因素分析，多因素分析采用COX回歸模型。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理資料特征

符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者共99例，平均年齡45.5歲（6～76歲），中位年齡46歲；男女發(fā)病比例為2.1∶1；原發(fā)鼻腔79例，韋氏環(huán)14例，喉1例，牙齦1例，皮膚1例，胃腸2例，頜下腺區(qū)1例；原發(fā)腫瘤侵犯（primary tumor invasion，PTI）即超腔ⅠE期患者34例，未超腔ⅠE期患者47例，ⅡE期超腔患者11例，未超腔ⅡE期患者3例；56.6%的患者伴有B癥狀；單純放療7例，單純化療29例，放化綜合治療63例；中位放療劑量52 Gy（34～60 Gy），含左旋門冬酰胺酶或培門冬酶化療患者73例，不含19例，中位化療6個(gè)（1～12個(gè)）周期（表1）。

2.2 生存分析

至末次隨訪日期2017年12月31日，全組患者中位隨訪時(shí)間為29個(gè)月（0.5～91.0個(gè)月），全組患者中位OS為59.9個(gè)月（95%CI：51.7～68.1），全組患者1、2及5年OS分別為76.8%、68.8%和61.4%。1、2及5年P(guān)FS分別為84.5%、81.6%和78.3%，中位PFS為73.5個(gè)月（95%CI：66.2～80.7）。1年、2年及5年無遠(yuǎn)處失敗生存率（distant failure-free survival，DFFS）分別為83.4%、83.4%和76.8%（圖1）。

表 1 99例結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的一般資料Tab. 1 The clinical characteristics of 99 patients with extranodal NK/T-cell lymphoma

圖 1 99例早期患者OS、PFS及DFFS Fig. 1 The OS, PFS and DFFS of 99 early-stage extranodal NK/T cell lymphoma patients

不伴PTI患者50例，伴有PTI患者45例；1、2、5年OS分別為85.1%、76.2%、71.5%和65.6%、58.1%、55.5%（χ2=4.950，P=0.026，圖2）。1、2、5年P(guān)FS分別為84.2%、81.5%、81.5%和83.4%、80.1%、72.0%（χ2=0.983，P=0.321，圖3）。

單純放療或放化療患者70例，單純化療患者29例，1、2、5年OS分別為82.1%、71.2%、66.0%和60.2%、60.2%、47.3%（χ2=4.782，P=0.029，圖4）。1、2、5年P(guān)FS分別為87.6%、85.8%、85.8%和76.4%、58.7%、58.7%（χ2=5.949，P=0.015，圖5）。

圖 2 不伴有PTI和伴有PTI患者生存情況Fig. 2 The OS of patients without and with PTI

圖 3 不伴有PTI和伴有PTI患者局部控制情況Fig. 3 The PFS of patients without and with PTI

圖 4 單純放療或放化療患者與單純化療患者生存情況Fig. 4 The OS of patients according to treatment with radiotherapy alone or concurrent chemoradiotherapy and chemotherapy alone

2.3 近期療效

近期療效評(píng)價(jià)達(dá)CR者62例（62.6%），PR者21例（21.2%），SD者2例（2.0%），PD者9例（9.1%），未評(píng)價(jià)患者5例，治療有效率為83.8%，疾病控制率為85.8%。

7例單純放療患者近期療效CR 4例，PR 3例。29例單純化療患者近期療效CR 12例，PR 7例，SD 2例，PD 3例，未評(píng)價(jià)5例。63例放化療患者近期療效CR 46例，PR 11例，SD 0例，PD 6例。單純放療或放化療與單純化療比較CR率為71.4% 和41.4%（χ2=7.911，P=0.005）。

近期療效評(píng)價(jià)CR患者5年OS為84.1%，非CR者5年OS為27.6%（χ2=31.566，P=0.000）；評(píng)價(jià)CR者5年P(guān)FS為92.2%，非CR者5年P(guān)FS為52.4%（χ2=18.417，P=0.000）。

2.4 應(yīng)用IPI評(píng)分、KPI評(píng)分和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院提出的Nomogram預(yù)后模型評(píng)分對(duì)患者進(jìn)行分組分析［25］

IPI評(píng)分0～1分為83例，2分15例，3分1例。KPI評(píng)分0分為38例，1分45例，2分11例，3～4分5例。根據(jù)北京Nomogram預(yù)后模型評(píng)分，每個(gè)預(yù)后因素對(duì)應(yīng)相應(yīng)分值，年齡＞60歲，24分；ECOG≥2分，48分；乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）升高，22分；Ⅱ期患者，48分，Ⅲ～Ⅳ期患者100分；伴有原發(fā)腫瘤侵犯PTI，45分，分為四級(jí)，低危，低中危，中高危，高危，對(duì)應(yīng)分值0分，1～49分，50～99分，≥100分。本研究分組后低危患者45例，低中危27例，中高危21例，高危6例，5年生存率分別為74.9%、67.0%、42.3%和33.3%（χ2=14.668，P=0.002，圖6）。

2.5 全組OS、PFS單因素及多因素分析

OS單因素分析：Ann Arbor分期（χ2=6.811，P=0.009），PTI（χ2=6.340，P=0.012）、LDH（χ2=9.174，P=0.002）、是否貧血（χ2=7.587，P=0.006）和治療模式（χ2=4.782，P=0.029）是影響生存的預(yù)后因素。多因素分析：Ann Arbor分期（χ2=4.694，P=0.030）和LDH（χ2=7.065，P=0.008）是影響生存的獨(dú)立因素（表2）。

圖 6 根據(jù)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的nomogram預(yù)后模型分組患者的生存情況Fig. 6 The OS of patients according to nomogram from the Cancer Hospital and Institute, Peking Union Medical College(PUMC) and Chinese Academy of Medical Sciences (CAMS)

表 2 全組患者總生存及局部控制的單因素及多因素分析Tab. 2 Univariate and multivariate COX regression analysis of OS and PFS for all patients

PFS單因素分析：LDH（χ2=6.570，P=0.010）和治療模式（χ2=5.949，P=0.015）是影響局部控制的預(yù)后因素。多因素分析：LDH（χ2=3.935，P=0.047）是影響局部控制的獨(dú)立因素（表2）。

2.6 全組死亡原因分析

全組失訪6例，死亡35例，其中單純放療或放化療組死亡情況：消化道出血2例，心臟病1例，復(fù)發(fā)6例，疾病未控3例，遠(yuǎn)處失敗6例，第二原發(fā)腫瘤1例，肺感染、呼吸衰竭及電解質(zhì)紊亂2例。單純化療組死亡情況：化療后腎衰竭1例，復(fù)發(fā)3例，疾病未控2例，遠(yuǎn)處失敗4例，消化道出血1例，肺感染、呼吸衰竭及電解質(zhì)紊亂3例。

3 討論

NK/T細(xì)胞淋巴瘤是一種發(fā)病率較低的外周T細(xì)胞淋巴瘤亞型，但在亞洲及拉丁美洲、南美洲比較常見［14-16］。NK/T細(xì)胞淋巴瘤最常見的原發(fā)部位為鼻腔、韋氏環(huán)等上呼吸消化道，還可以累及胃腸、皮膚等，年輕男性多見，初診時(shí)患者一般狀態(tài)良好，多數(shù)為早期患者，Ⅲ～Ⅳ期患者少見，治療早期以放療為主，晚期以化療為主。本研究結(jié)果顯示，99例早期患者5年OS為61.4%，70例單純放療或放化綜合治療患者5年OS為66.0%，29例單純化療患者5年OS為47.3%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.782，P=0.029），所有化療患者中79.3%含左旋門冬酰胺酶或培門冬酶。Aviles等［17］對(duì)108例結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者行放療和化療聯(lián)合治療后發(fā)現(xiàn)，患者的CR率高達(dá)92%，8年OS為86%。Yang等［18］研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤早期患者接受單純放療或放化療聯(lián)合治療的預(yù)后明顯好于單純化療的患者。

有研究結(jié)果顯示，早期NK/T細(xì)胞淋巴瘤采用以放療為主的治療可治愈71%的患者［19］，確定了放療在早期NK/T細(xì)胞淋巴瘤中的地位。但早期患者5年DFFS仍有25%［20-21］，我們的結(jié)果也顯示，即使早期患者仍有23.2%的遠(yuǎn)處失敗，尋找患者中的高危不良預(yù)后因素，給予合適的治療很重要。Wu等［22］研究發(fā)現(xiàn)，早期結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者中有64.7%存在PTI，且伴有PTI患者預(yù)后差。亓姝楠等［23］研究發(fā)現(xiàn)高原發(fā)腫瘤負(fù)荷患者即局部超腔侵犯患者占54.3%，5年OS為50.2%，5年P(guān)FS為41.8%，而低原發(fā)腫瘤負(fù)荷患者5年生存率為72.1%，5年P(guān)FS生存率為62.5%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kim等［2］對(duì)114例結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行預(yù)后因素分析時(shí)也發(fā)現(xiàn)，局部腫瘤浸潤是影響預(yù)后的因素之一。本研究顯示不伴PTI患者與伴有PTI患者5年OS分別為71.5%和55.5%（χ2=4.950，P=0.026），可見PTI是預(yù)后不良因素，這類患者預(yù)后更差。

以放療為初治手段的患者首程治療后CR率為55%～100%［24］。Li等［20］研究結(jié)果顯示，首程放療后達(dá)CR患者的5年OS為60%，而治療后未達(dá)CR患者的5年OS為3%，多因素分析顯示，治療后CR率是結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.001）。我們同樣得到類似結(jié)果，單純放療和放化療患者比單純化療患者CR率提高（71.4% vs 41.4%，χ2=7.911，P =0.005），而CR率的提高直接導(dǎo)致患者PFS（92.2% vs 52.4%，χ2=18.417，P=0.000）和OS（84.1% vs 27.6%，χ2=31.566，P=0.000）的提高。

國際預(yù)后指數(shù)（International Prognostic Index，IPI）用于指導(dǎo)侵襲性淋巴瘤，特別是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，但其用于NK/T細(xì)胞淋巴瘤的證據(jù)不足，基于IPI評(píng)分后絕大多數(shù)病例被分在低危組［7,25］。韓國預(yù)后指數(shù)（Korean Prognostic Index，KPI）納入的臨床因素“B癥狀”在大多數(shù)研究中并不是獨(dú)立的預(yù)后因素，且用于建立KPI模型的262例患者中有46%僅接受了單純化療而非目前廣泛認(rèn)可的以放療為主的根治治療［4］。Yang等［25］總結(jié)多中心1 383例患者，得出Nomogram風(fēng)險(xiǎn)模型，通過內(nèi)部及外部驗(yàn)證證實(shí)更適用于指導(dǎo)我國的結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤。本研究采用IPI和KPI進(jìn)行評(píng)分后患者分布不均勻，采用中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的Nomogram模型評(píng)分后分析全組患者，能夠很好地區(qū)分不同預(yù)后的患者，推薦治療前采用Nomogram風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)評(píng)分選擇不同的治療方案可能更合適。

本研究結(jié)果顯示，伴有PTI患者PFS可因出現(xiàn)遠(yuǎn)處失敗更多，OS更差，這就提示對(duì)于局部腫瘤侵犯患者局部放療很重要，加入放療后局部得到控制，要想提高總生存，需要再尋找更合適的高效低毒的全身治療方案，目前造血干細(xì)胞移植可能顯示更好的應(yīng)用前景。本研究2例Ⅱ期患者，1例原發(fā)鼻腔，放化療后7個(gè)月頸淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，CHOP方案化療2個(gè)周期后行自體干細(xì)胞移植，目前無瘤生存68個(gè)月。1例原發(fā)韋氏環(huán)，放化療后12個(gè)月雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)進(jìn)展，EDAP化療5個(gè)周期后行自體干細(xì)胞移植，目前無瘤生存79個(gè)月。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，自體干細(xì)胞移植對(duì)于晚期及復(fù)發(fā)的NK/T 細(xì)胞淋巴瘤患者在放化療效果不佳的情況下可視為患者的挽救性治療，可以明顯延長患者的總體生存期［26-28］。

本研究結(jié)果提示早期結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者單純放療或放化綜合治療比單純化療療效好。與生存預(yù)后有關(guān)的獨(dú)立預(yù)后因素有LDH和Ann Arbor分期，與局部控制有關(guān)的獨(dú)立預(yù)后因素僅有LDH。建議可應(yīng)用中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院提出的Nomogram預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)初治患者進(jìn)行分組來選擇合適的治療方案。