可切除胃癌新輔助化療術(shù)后輔助化療對(duì)比化放療的一項(xiàng)國(guó)際多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)
——CRITICS研究解讀

1 背景

晚期胃癌患者的生存率約為25%，局部復(fù)發(fā)是主要的治療失敗原因，復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～80%，主要復(fù)發(fā)部位包括殘胃、瘤床、吻合口及最多見(jiàn)的淋巴結(jié)復(fù)發(fā)。對(duì)于進(jìn)展期胃癌，現(xiàn)有的治療策略主要包括3種：以日本為代表的東亞地區(qū)常用的擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)（D2手術(shù)）、以美國(guó)為代表的術(shù)后輔助化療或放化療和以北歐為代表的圍手術(shù)期化療。

奠定輔助化放療地位的里程碑式研究為SWOG 0116研究（對(duì)比單純手術(shù)和手術(shù)聯(lián)合輔助化放療），結(jié)果顯示，無(wú)論總生存期（overall survival，OS）還是無(wú)復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS），手術(shù)聯(lián)合輔助化放療都明顯優(yōu)于單純手術(shù)?；谠摻Y(jié)果，美國(guó)推薦高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者常規(guī)行術(shù)后放療。但由于該研究入組患者分期偏晚及手術(shù)完成度低等原因，術(shù)后化放療策略一直未被廣泛接受。與之相似的是，韓國(guó)ARTIST研究在D2術(shù)后的患者中比較輔助化放療與輔助化療的療效差異，盡管排除了手術(shù)方式的干擾，結(jié)果仍是陰性的；但亞組分析提示，術(shù)前存在陽(yáng)性淋巴結(jié)的患者術(shù)后化放療仍能獲益。

在北歐，接受度較高的圍手術(shù)期化療策略以MAGIC研究為代表（對(duì)比單純手術(shù)與手術(shù)聯(lián)合圍手術(shù)期化療），結(jié)果顯示，患者接受?chē)中g(shù)期化療獲益明顯，并且在接受術(shù)前化療后，手術(shù)可切除率增加。

由此，MAGIC研究結(jié)果公布后，CRITICS研究便緊隨其后開(kāi)展起來(lái)：在新輔助化療和手術(shù)完全切除的基礎(chǔ)上，對(duì)比術(shù)后化療和術(shù)后化放療的療效差異。此外，輔助階段增加一種治療方式，經(jīng)濟(jì)成本增加，成本效果是否足夠大，這也是值得思考的問(wèn)題。

2 研究概況

本研究入組標(biāo)準(zhǔn)：初治ⅠB～ⅣA期胃腺癌患者，腫瘤位于胃或胃食管結(jié)合部；18歲以上且PS評(píng)分＜2；心、肝、骨髓及腎功能良好；既往未接受過(guò)放化療。

圖 1 患者入組與治療分配Fig. 1 Registration and randomization

根據(jù)患者的組織學(xué)類(lèi)型、腫瘤部位和醫(yī)院進(jìn)行分層隨機(jī)，隨后都進(jìn)行3個(gè)周期的ECC方案化療（表柔比星+順鉑或奧沙利鉑+卡培他濱）和手術(shù)，手術(shù)要求至少是D1+手術(shù)，根據(jù)隨機(jī)結(jié)果進(jìn)行術(shù)后化療（CT組）或放化療（CRT組）。

主要研究終點(diǎn)是OS，次要研究終點(diǎn)包括無(wú)事件生存（event-free survival，EFS）、不良反應(yīng)和生活質(zhì)量等。

3 樣本量及統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃

根據(jù)本研究的設(shè)計(jì)，可進(jìn)行樣本量估計(jì)的復(fù)核：Alpha=5%，Power=80%，預(yù)期圍手術(shù)期化療策略5年OS率約為40%，若采用術(shù)前化療加手術(shù)加術(shù)后輔助化放療，預(yù)期5年OS率可提高到50%，這相當(dāng)于HR=0.76。計(jì)劃入組時(shí)間4年，最后1例患者入組后隨訪(fǎng)3年進(jìn)行分析?；谏鲜鲈O(shè)計(jì)，要求達(dá)到事件數(shù)404例，對(duì)應(yīng)的樣本量為745例，考慮一定量的失訪(fǎng)，研究最終入組788例。

從研究設(shè)計(jì)來(lái)看，這是一個(gè)非常簡(jiǎn)潔的設(shè)計(jì)，因此統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃也比較簡(jiǎn)潔。首先是在意向性原則治療(intention-to-treat，ITT)的人群中進(jìn)行療效比較分析，生存曲線(xiàn)的差異采用Kaplan-Meier法展示（Log-rank檢驗(yàn)），多因素分析采用分層COX模型計(jì)算HR。其次，對(duì)療效分析預(yù)設(shè)同質(zhì)性檢驗(yàn)：即基線(xiàn)亞組因素與治療策略之間的交互作用，以森林圖和99%CI展示結(jié)果，以避免亞組分析多次檢驗(yàn)造成的假陽(yáng)性率上升的問(wèn)題。從研究方案來(lái)看，本研究還計(jì)劃了一些子研究，包括在收集兩種治療模式的生存結(jié)局之后，做一些模型的驗(yàn)證，例如Maruyama指數(shù)預(yù)后價(jià)值的驗(yàn)證和MSKCC Nomogram模型的驗(yàn)證。此外，還可基于患者的標(biāo)本做一些轉(zhuǎn)化性研究。這些計(jì)劃有利于研究數(shù)據(jù)的深度利用，有待將來(lái)發(fā)表。

4 研究結(jié)果

研究共入組788例患者（CT組393例，CRT組395例）。研究流程見(jiàn)圖2，兩組患者基線(xiàn)情況見(jiàn)表1。分層因素即組織學(xué)分型和腫瘤位置在兩組間分布均衡。從流程圖可以看出，兩組分別只有59.2%和62.0%的患者接受輔助化療和輔助放化療，而且真正完成治療方案的只有45.8%和49.9%的患者。

接受根治手術(shù)的患者中，兩組之間的病理分期較均衡，手術(shù)方式相差不大，但是值得注意的是，一部分患者未能行D1+手術(shù)，并且兩組都有部分患者的手術(shù)不是R0切除（表2）。

由于死亡、疾病進(jìn)展、不良反應(yīng)及患者身體不耐受等原因，兩組術(shù)后只有將近60%的患者進(jìn)行了輔助治療。其中，真正完成預(yù)設(shè)治療方案的，輔助化療組為77%，輔助化放療組為82%（表3）。

中位隨訪(fǎng)61.4個(gè)月后，CT組和CRT組中位OS分別是43和37個(gè)月（HR=1.01），5年OS率分別為42%和40%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.90）。兩組的中位EFS分別為28和25個(gè)月（HR=0.92），5年EFS率分別為39%和38%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.92，圖3）。主要的EFS事件包括局部復(fù)發(fā)、腹膜轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)、多部位轉(zhuǎn)移及死亡，各項(xiàng)發(fā)生率在兩組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

針對(duì)OS的亞組分析結(jié)果顯示，只有性別與治療策略療效之間存在顯著交互作用，提示女性可能從輔助化放療中獲益；其他因素與治療策略之間無(wú)顯著交互作用，不同亞組中兩種治療策略的OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖4，P＞0.05）。

不良反應(yīng)方面，不論是術(shù)前治療階段還是術(shù)后輔助治療階段，不良反應(yīng)基本可以接受。CT組非發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率高于CRT組［79例（34%） vs 11例（4%）］。術(shù)后輔助治療中無(wú)患者死亡（表4）。手術(shù)并發(fā)癥主要以感染和手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥為主，兩組發(fā)生率差別不大。主要的手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥包括吻合口漏、腸梗阻、出血、腹部傷口裂開(kāi)、瘺管及其他（表5）。

基于上述結(jié)果，本研究主要結(jié)論如下：對(duì)于可切除的胃癌患者，接受新輔助化療序貫手術(shù)治療后，輔助化放療相比化療并未改善患者生存；兩種治療模式安全性相似。由于術(shù)后輔助治療依從性較差，后續(xù)的研究方向應(yīng)側(cè)重于新輔助治療策略的優(yōu)化。

圖2 研究流程圖Fig. 2 Trial profile

表1 基線(xiàn)信息Tab. 1 Baseline characteristics［n(%)］

表 2 根治術(shù)后手術(shù)及病理結(jié)果Tab. 2 Surgical and pathological outcomes in patients who had potentially curative surgery［n(%)］

續(xù)表2

表 3 治療完成情況及未完成原因Tab. 3 Fulfilment of the treatment and cause to stop treatment［n(%)］

Number at risk (number censored)Chemotherapy group 393 (0) 298 (0) 230 (6) 176 (31) 127 (69) 88 (94) 58 (120) 36 (142) 23 (154)Chemoradiotherapy group 395 (0) 298 (1) 237 (4) 176 (25) 123 (62) 84 (89) 58 (111) 25 (132) 17 (149)Number at risk (number censored)Chemotherapy group 393 (0) 249 (0) 199 (5) 153 (27) 112 (61) 81 (83) 55 (107) 34 (127) 22 (138)Chemoradiotherapy group 395 (0) 254 (1) 197 (4) 159 (21) 114 (56) 81 (80) 55 (101) 33 (122) 17 (138)圖 3 OS和EFS Fig. 3 OS and EFS

表 4 術(shù)前治療和術(shù)后治療的不良事件Tab. 4 Adverse events associated with preoperative and postoperative treatment［n(%)］

表 5 患者術(shù)后并發(fā)癥情況Tab. 5 Surgical complications in patients［n(%)］

The complications listed in this table were recorded during hospital stay after surgery. *: Including cardiovascular, pulmonary, renal, and neurological complications. ?: Including abdominal wound, abscess, and sepsis. ?: Including bleeding, anastomotic leakage, abdominal wound dehiscence, ileus,and intestinal necrosis.

5 討論與思考

該研究是首個(gè)頭對(duì)頭比較胃癌新輔助治療后術(shù)后化放療對(duì)比化療的Ⅲ期臨床研究，遺憾的是未能得到陽(yáng)性結(jié)果。關(guān)于陰性結(jié)果的原因，不論從臨床角度還是從統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)的角度考慮，其實(shí)存在著一些問(wèn)題，值得研究者注意并在以后的研究中盡可能避免。

首先，在隨機(jī)時(shí)間點(diǎn)的選擇上，回顧本研究的方案，它是在治療開(kāi)始前就進(jìn)行了隨機(jī)，旨在比較兩種治療策略：一是圍手術(shù)期化療，二是術(shù)前化療后手術(shù)加術(shù)后化放療。值得注意的是，這兩種策略的術(shù)前化療是相同的，手術(shù)方式要求也是一樣的，在術(shù)后輔助治療階段才得以區(qū)分，而前期相同治療占據(jù)了很長(zhǎng)的時(shí)間。盡管研究者的設(shè)計(jì)初衷是還原臨床實(shí)際，并了解整個(gè)治療策略在實(shí)踐中的可行性，同時(shí)可盡量避免選擇偏移。但是，實(shí)際結(jié)果顯示，16%的患者因?yàn)樾g(shù)前化療未完成而不符合治療策略，18%的患者未達(dá)到要求的根治術(shù)，術(shù)后19%的患者無(wú)術(shù)后化療。這意味著，超過(guò)50%的患者未能堅(jiān)持到關(guān)鍵的實(shí)際差異來(lái)源的術(shù)后輔助治療階段，因此該研究最終符合方案（per-protocol set，PP）集只有參與隨機(jī)的48%的患者。一般認(rèn)為優(yōu)效性設(shè)計(jì)中ITT集結(jié)果比PP集更保守可靠，然而該研究中，ITT集代表性嚴(yán)重受損，PP集結(jié)果也不能忽視，遺憾的是本研究并未報(bào)道PP集結(jié)果。換個(gè)角度思考，整個(gè)治療策略的比較實(shí)質(zhì)上是輔助治療方式的比較，新輔助化療和手術(shù)相當(dāng)于富集設(shè)計(jì)的患者篩選入組期，當(dāng)前方案相當(dāng)于縮減了有效樣本量，降低了檢驗(yàn)效能。此外，即使是接受術(shù)后化療或化放療的階段，也存在治療不足的情況（13%）。因此，真正的臨床實(shí)際是并非所有患者都適用于輔助CT/CRT，隨機(jī)時(shí)間點(diǎn)建議選擇真正體現(xiàn)組間差異的術(shù)后輔助治療開(kāi)始時(shí)間。

其次，眾所周知，手術(shù)方式對(duì)患者的預(yù)后影響較大，在組間應(yīng)該保持平衡。但是，本研究中兩組各有11%和13%的患者未能按要求完成高質(zhì)量淋巴結(jié)清掃，對(duì)于這部分患者的治療尤其值得關(guān)注，但研究中并未提供相關(guān)結(jié)果報(bào)道?；诋?dāng)前研究設(shè)計(jì)，無(wú)法實(shí)現(xiàn)對(duì)手術(shù)方式的分層隨機(jī)，若隨機(jī)時(shí)間點(diǎn)合理，則可有效避免該問(wèn)題的影響。

第三，術(shù)后化療組中有一部分患者未達(dá)到R0切除，這部分患者未行術(shù)后放療是否有悖倫理？盡管目前尚無(wú)肯定證據(jù)規(guī)定接受新輔助治療后切緣陽(yáng)性患者應(yīng)該接受術(shù)后放療，但是對(duì)于未行術(shù)前治療的R1切除患者，輔助放療是明確可以獲益的。

第四，根據(jù)ARTIST研究結(jié)果，在高質(zhì)量手術(shù)（D2）后，亞組分析提示淋巴結(jié)陽(yáng)性患者輔助化放療相比輔助化療有明顯獲益。基于該研究結(jié)果，目前的臨床實(shí)踐更傾向于對(duì)術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者行輔助放療。本研究中，這一問(wèn)題同樣值得探討，術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者是否有必要行放療？尤其在已接受新輔助化療的情況下。但由于隨機(jī)時(shí)間點(diǎn)的問(wèn)題，完成隨機(jī)分組時(shí)無(wú)法準(zhǔn)確知道患者的淋巴結(jié)狀態(tài)，因此無(wú)法前瞻性地解答該疑問(wèn)，有待研究者的后續(xù)探索性分析。

例如，醫(yī)院作為研究預(yù)設(shè)的亞組之一，研究者專(zhuān)門(mén)分析了醫(yī)院手術(shù)量與手術(shù)質(zhì)量之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，手術(shù)量大的醫(yī)院手術(shù)依從性也相對(duì)較高；對(duì)于要求淋巴結(jié)清掃15個(gè)以上的手術(shù)質(zhì)量指標(biāo)，手術(shù)量大的醫(yī)院也是更好的。此外，醫(yī)院手術(shù)量的高低對(duì)患者預(yù)后也存在一定的影響。分析納入CRITICS研究中494例手術(shù)患者，醫(yī)院規(guī)模按年手術(shù)量分組，結(jié)果提示，2007—2015年入組期間，前期以小中心（年手術(shù)量＜20）的患者為主，后期越來(lái)越多來(lái)自大中心（年手術(shù)量≥20）的患者入組。不同規(guī)模醫(yī)院手術(shù)的患者OS存在顯著差異，無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）也顯示出一定的差異趨勢(shì)。因此，醫(yī)院規(guī)模與手術(shù)質(zhì)量非常相關(guān)，可能影響未達(dá)到D1+手術(shù)和R0切除的手術(shù)比例，最終均對(duì)預(yù)后產(chǎn)生影響。

綜上所述，CRITICS研究雖然是一個(gè)陰性結(jié)果，但對(duì)今后探索胃癌的最佳治療策略仍有借鑒意義，后續(xù)CRITICS Ⅱ研究的結(jié)果令人期待。