中國制藥的蛻變

周潔

今年是改革開放四十周年，也是中國醫(yī)藥行業(yè)飛速發(fā)展的四十年。根據(jù)中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會所提供的數(shù)字，1978年底，當時全國醫(yī)藥工業(yè)銷售額為人民幣72.8億，四十年后，這一數(shù)字已經(jīng)變成了驚人的2.96萬億，整體規(guī)模擴張了400倍。

山東煙臺邁百瑞國際生物醫(yī)藥有限公司，科研人員正在研發(fā)新藥。

在這四十年中，中國制藥也經(jīng)歷了從無到有，從小到大，從仿制藥到創(chuàng)新藥的蛻變。李克強總理曾指出：“醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展首先是‘民生需要，同時也是‘發(fā)展需要。要把加快醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展和深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革結合起來，更好服務惠民生、穩(wěn)增長?！?/p>

癌癥已經(jīng)成為中國人繼心腦血管疾病后致死率第二位的疾病。去年10月，李克強主持召開國務院常務會議，要求集中優(yōu)勢科研力量，開展疑難高發(fā)癌癥治療專項重點攻關。今年的《政府工作報告》明確提出，要加強癌癥等重大疾病防治攻關?？偫碛浾邥?，李克強表示對于藥品，特別是群眾、患者急需的抗癌藥品，我們要較大幅度地降低進口稅率，對抗癌藥品力爭降到零稅率。

作為全球第二大醫(yī)藥市場，未來中國的醫(yī)藥市場將被專利創(chuàng)新藥和非專利藥兩類藥占據(jù)，顯然，扶持本土新藥研發(fā)能力更具戰(zhàn)略意義。

在剛剛過去的5月，醫(yī)藥行業(yè)就發(fā)生了兩件大事。一是恒瑞醫(yī)藥的硫培非格司亭注射液（用于治療腫瘤患者化療相關的中性粒細胞減少癥）在國家藥品監(jiān)督管理局（CFDA）網(wǎng)站的備案信息由“審批完畢”變?yōu)椤按谱C”狀態(tài)；另一件就是正大天晴重磅一類新藥安羅替尼膠囊獲得CFDA頒發(fā)的藥品注冊批件。

兩個國內重磅新藥的獲批，讓業(yè)界再次看到中國原研藥發(fā)展的曙光；除此之外，這兩個新藥的獲批也宣告著中國原研藥熱潮終于初現(xiàn)端倪，一大批原研新藥將陸續(xù)出現(xiàn)在中國市場。

中國原研藥，正在加速出發(fā)。

那些出征世界的中國原研藥

1978年，國務院批轉了當時衛(wèi)生部頒發(fā)的《藥政管理條例（試行）》，就新藥的臨床鑒定和審批作了專門規(guī)定。緊接著，衛(wèi)生部根據(jù)《藥政管理條例》第三章的有關規(guī)定，在1979年組織制定了《新藥管理辦法（試行）》，對新藥的定義、分類、科研、臨床、鑒定、審批等提出了全面具體的規(guī)定。這一年，也被認為是中國新藥的起步之年。

之后的十年，是屬于青蒿素的十年，沒錯，就是屠呦呦獲得諾獎的青蒿素。

1986年，青蒿素的第一個新藥證書由衛(wèi)生部頒發(fā)給中國中醫(yī)研究院中藥研究所，接下來，一系列與青蒿素息息相關的新藥迭出，其中，蒿甲醚油針劑還于1997年被WHO列入第9版“基本藥物目錄”。

青蒿素的發(fā)現(xiàn)被認為是整個20世紀下半葉最偉大的醫(yī)學創(chuàng)舉，是當時國內創(chuàng)新藥研發(fā)的奇跡。因此，也有人把這個時代稱之為“青蒿素時代”。

在改革開放的第三個十年里，中國新藥研發(fā)創(chuàng)制呈現(xiàn)出面貌一新的改變。一大批藥企改制，催生了大量民營制藥企業(yè)，不僅如此，這一階段還誕生了我國最早的自主研發(fā)的抗癌藥——煙臺麥德津生物的重組人血管內皮抑制素（恩度），這也是世界上首個血管內皮抑制素抗癌新藥。

與傳統(tǒng)腫瘤化療藥物相比，恩度具有靶向明確、無耐藥性、毒副作用小等優(yōu)點。雖然它的最初想法來源于美國哈佛大學醫(yī)學院Judah Folkman教授提出的 “餓死腫瘤療法”理論，但這是我國研發(fā)出的具有自主知識產(chǎn)權的抗癌藥物，上市僅一年銷售收入就達1.8億元，也標志著中國在血管抑制劑類抗腫瘤藥物的研發(fā)方面已經(jīng)走在世界前沿。

2011年，貝達藥業(yè)自主研發(fā)的小分子靶向抗癌藥——鹽酸?？颂婺?凱美納)正式獲得CFDA頒發(fā)的新藥證書，成為我國首個具有完全自主知識產(chǎn)權的小分子靶向抗癌創(chuàng)新藥。凱美納的出現(xiàn)，使得中國成為繼美、英之后擁有完全自主知識產(chǎn)權靶向抗癌藥的第三個國家，也一舉打破了肺癌靶向治療長期被進口藥壟斷的局面，被我國醫(yī)藥界譽為民生領域的“兩彈一星”。

而近些年抗癌藥中令人印象深刻的，還有由上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院陳賽娟團隊完成的“髓系白血病發(fā)病機制和新型靶向治療研究”項目，也被稱為白血病治療的“上海方案”。

白血病俗稱“血癌”，大致可分為急性和慢性，其中，急性早幼粒細胞白血病(APL)被認為是最為兇險的一類白血病，5年存活率曾經(jīng)一度只有10%—15%。在“上海方案”大規(guī)模應用前，化療是對APL的主流療法，但其治療效果極差，容易引起患者的凝血機制障礙，死亡率非常高。

經(jīng)過18年的潛心研究，不斷改進，“上海方案”最終獲得成功。通俗地說，“上海方案”就是全反式維甲酸和三氧化二砷（砒霜）的結合，目的是“以毒攻毒”。在這一創(chuàng)新思路主導下，APL成為第一個可基本治愈的急性髓系白血病，5年的無病生存期能達到90%。如今，“上海方案”已廣泛應用于世界多個血液中心，并進入了美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡編撰的治療指南，為更多的白血病患者帶去了希望。

晚期非小細胞肺癌三線治療獲突破

最近的十年，中國臨床醫(yī)學科研提速，一些突破性的科研項目正在產(chǎn)生成果。

青蒿素的發(fā)現(xiàn)被認為是整個20世紀下半葉最偉大的醫(yī)學創(chuàng)舉，是當時國內創(chuàng)新藥研發(fā)的奇跡。

5 月 9 日，中國生物制藥有限公司，即正大天晴母公司發(fā)布公告，稱公司重磅新藥品種安羅替尼獲批上市。安羅替尼是一類口服、新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物，可有效抑制多個肺癌靶點，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重作用。安羅替尼的發(fā)布被業(yè)內認為是“首仿之王”正大天晴的重要轉型，而在這款新藥的研發(fā)過程中，上海市胸科醫(yī)院的韓寶惠教授團隊發(fā)揮了重要作用。

韓寶惠教授和天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院的李凱教授是安羅替尼非小細胞肺癌臨床研究的主要研究者，開展了國內首個僅針對晚期非小細胞肺癌三線治療的大規(guī)模、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究。三線治療，指的是晚期肺癌病人在一線、二線治療失敗之后的治療方式，但目前三線治療比較混亂，在國際上都缺乏診療標準 ?！爸赃x擇安羅替尼，就是希望將來在三線治療領域能夠樹立一個標桿；而胸科醫(yī)院病人體量大，醫(yī)院對于我們在開展臨床研究也非常支持，因此病人的入組速度非常快?！?韓寶惠教授告訴《新民周刊》。

據(jù)介紹，課題組選擇437例既往經(jīng)歷過至少兩次全身化療或靶向治療且耐藥的晚期非小細胞肺癌患者，進行了隨機對照研究。研究結果表明服用安羅替尼的患者生存期有了明顯延長，其中中位生存期延長了3.3個月，且安全性和毒副反應方面都顯示良好結果。“惡性腫瘤能治愈的很少，帶病生存是我們的短期目標。我相信這個藥能夠造福于身處絕望之中的肺癌病人，也能給臨床醫(yī)生提供一個新的治療選擇，這個意義非常大。”

安羅替尼正式上市后，韓寶惠教授的任務并沒有結束。他說，下一步的計劃是繼續(xù)探索安羅替尼的聯(lián)合用藥方案，確定最佳治療組合；找到安羅替尼的生物標記物等，“雖然晚期肺癌目前難以治愈，但依然可以給他們一種樂觀的東西?！?h3>免疫治療的中國方案

免疫治療，被許多人看作是繼手術、放化療及靶向治療之后的又一次革命性突破，也是目前國際肺癌研究領域最熱門的前沿項目之一。令人感到驚喜的是，中國的醫(yī)學研究者，也在其中扮演著越來越重要的角色。

在2017 CSCO大會（中國臨床腫瘤學會）上，上海市胸科醫(yī)院腫瘤科主任陸舜教授首次報告了CheckMate-017、CheckMate-057長期隨訪的匯總分析報告，兩篇文章都發(fā)表在《新英格蘭》雜志上。

數(shù)據(jù)顯示，免疫治療藥物Nivolumab治療組患者在與多西他賽化療的比較中均獲得生存獲益，且長期隨訪未發(fā)現(xiàn)Nivolumab新的安全性信號。“與現(xiàn)有的化療方案相比，免疫治療首先顯著延長了患者的無進展生存時間和總生存期，緩解率也較化療好，毒性也比化療更低?！标懰唇淌谘a充，“未來免疫+免疫治療方案如能成功，化療時代或將終結?！?/p>

通俗地說，免疫療法的作用對象是免疫細胞，主要靠激發(fā)人體免疫系統(tǒng)，動員免疫細胞抗癌。“免疫治療話題這幾年很‘熱，但真正意義上屬于中國人群的肺癌免疫治療臨床及分子基因數(shù)據(jù)研究并不深入；另一方面，臨床上各類免疫治療臨床研究開展廣泛，但卻缺乏對于肺癌免疫治療療效的成熟的預測方法，我們在這幾個方面做了些工作?！标懰唇淌诟嬖V記者。

韓寶惠教授團隊在國產(chǎn)靶向藥物安羅替尼的研發(fā)中發(fā)揮了重要的作用。

當然，免疫治療并不適合所有患者，“現(xiàn)在差不多10個病人中有2-3個人可以獲益。但我們不太清楚，為什么對這個人有效，那個人沒效?！币虼?，陸舜教授和團隊初步建立起肺癌免疫檢查點臨床樣本數(shù)據(jù)庫，并對治療有效組和無效組患者的代謝分子譜、腸道微生物菌群動態(tài)特征有了初步了解，找到了和西方研究成果不同的差異點?！艾F(xiàn)在國力強大了，科研能力和制藥水平都有了顯著進步，相信未來的十年，將是生物免疫治療的十年。”陸舜對此充滿信心。

中國原研藥仍存瓶頸

據(jù)統(tǒng)計，國內抗腫瘤藥物總體規(guī)模約1400億人民幣（約215億美元），占中國整體醫(yī)藥市場約十分之一。而全球的腫瘤藥物市場差不多1200億美金，中國占了六分之一。尤其是近十年來受風險資本的推動，中國腫瘤新藥研發(fā)費用直追歐美，一切都看上去很美，然而實際上卻并非如此。

醫(yī)藥創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)鏈是被資本市場看好，利好政策也越來越多，但回首過去四十年，雖然中國批準的一類創(chuàng)新藥產(chǎn)品不下百個，但真正的能夠被全球其它市場認可的產(chǎn)品卻并不多。

也有專家認為，中國原研藥不夠出色的原因在于醫(yī)藥企業(yè)在創(chuàng)新方面的動力不足，原研藥開發(fā)周期長、投入大，中國企業(yè)更傾向于購買藥品專利生產(chǎn)仿制藥，而不是進行原始創(chuàng)新?！皬难邪l(fā)到產(chǎn)品上市，要經(jīng)過臨床前試驗、臨床試驗、新藥注冊等多個環(huán)節(jié)，一般需要十多年時間和十億美元左右的經(jīng)費，一般企業(yè)很難承受?！睋?jù)了解，中國每年都有處于臨床試驗的藥物被外資收購。

同時，臨床試驗，也被不少人看作是未來5-10年制約醫(yī)藥創(chuàng)新的瓶頸。

陸舜報告免疫治療方案的臨床研究進展。

“我國臨床研究的發(fā)展已經(jīng)落后于醫(yī)藥創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)鏈其他環(huán)節(jié)。” 中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會（RDPAC）研發(fā)工作委員會主席、安進公司全球研發(fā)副總裁張明強指出，目前的監(jiān)管體系，臨床試驗申請（CTA）審批、倫理審查和遺傳辦審批流程依次進行，但總體耗時長，審查效率低。這使得很多藥企首選在國外進行臨床研究，然后回國進行數(shù)據(jù)互認，以避免復雜的國內流程，長此以往將對國內臨床研究體系產(chǎn)生不良影響。

除此之外，臨床研究專業(yè)人才匱乏也是制約原研藥發(fā)展的重要原因?！耙龊眯滤幯邪l(fā)，需要醫(yī)院和企業(yè)能夠實現(xiàn)共同進步、深入合作，同時開放機制，實行多種用人機制，吸引高端人才入駐?！北贬t(yī)三院藥物臨床試驗機構主任李海燕說。

縱觀近幾年醫(yī)藥市場的發(fā)展，如果沒有踩準創(chuàng)新藥和優(yōu)質仿制藥兩條主線，未來將有一批醫(yī)藥企業(yè)面臨行業(yè)洗牌。