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    貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼和化療方案一線治療廣泛期小細胞肺癌的成本-效用分析

    2025-03-14 00:00:00馮冰高寧高勝男張羽曦張冉冉劉國強
    中國藥房 2025年5期
    關(guān)鍵詞:安羅替尼成本

    中圖分類號 R956 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408(2025)05-0579-05

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.05.13

    摘要 目的 從中國衛(wèi)生體系角度出發(fā),評估貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼和化療方案一線治療廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)的經(jīng)濟性。方法 根據(jù)ETER701 研究數(shù)據(jù)構(gòu)建分區(qū)生存模型,循環(huán)周期為3 周,模擬ES-SCLC患者采用貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼和化療方案或單純化療方案治療10 年的總成本、質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)及增量成本-效果比(ICER),并采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析驗證模型的穩(wěn)健性。意愿支付(WTP)閾值為3 倍2023 年我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值(GDP),即268 074 元/QALY。結(jié)果 相比于單純化療方案,貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼和化療方案可多獲得0.438 QALY,成本則高出403 505.55 元,ICER 為922 031.37 元/QALY,高于本研究設(shè)定的WTP閾值。單因素敏感性分析結(jié)果顯示,貝莫蘇拜單抗成本、無進展生存期狀態(tài)的效用值及貼現(xiàn)率對基礎(chǔ)分析結(jié)果的影響較大;概率敏感性分析結(jié)果證實該模型穩(wěn)健,且貝莫蘇拜單抗降價75.4% 時,聯(lián)合方案才具有經(jīng)濟性。結(jié)論 從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā),貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼和化療方案一線治療ES-SCLC當(dāng)前不具有經(jīng)濟性。

    關(guān)鍵詞 貝莫蘇拜單抗;安羅替尼;廣泛期小細胞肺癌;分區(qū)生存模型;成本-效用分析;藥物經(jīng)濟學(xué)

    在全球范圍內(nèi),肺癌發(fā)病率和死亡率分別列于惡性腫瘤第2 位和第1 位[1],而在中國人群中,肺癌發(fā)病率和死亡率均排在第1 位,給社會帶來了巨大的疾病負擔(dān)[2]。小細胞肺癌(small-cell lung cancer,SCLC)是一種分化程度低、預(yù)后差的肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,發(fā)病率為所有肺癌的15% 左右[3],其增殖迅速、侵襲性強;70% 左右的SCLC 在確診時已經(jīng)出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移,成為廣泛期小細胞肺癌(extensive-stage small-cell lung cancer,ES-SCLC)[4]。在過去ES-SCLC的臨床治療中,依托泊苷聯(lián)合鉑類化療一直是一線治療的標準選擇,但是患者中位總生存期(overall survival,OS)只有不到10 個月[5]。近年來,免疫抑制劑聯(lián)合化療的治療方案雖在一定程度上改善了患者的生存結(jié)局,但是也僅可使ES-SCLC患者的OS延長至12~15.8 個月,中位無進展生存期(progress free survival,PFS)仍然沒有超過6 個月[6],因此,目前的免疫治療方案仍然不能滿足ES-SCLC患者迫切需要改善生存期的需求。

    基于SCLC復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境,有學(xué)者探索了抗血管生成藥、程序性死亡受體配體1(programmed deathligand1,PD-L1)單克隆抗體聯(lián)合化療的四藥聯(lián)合方案應(yīng)用于ES-SCLC患者的效果,即將貝莫蘇拜單抗、安羅替尼、鉑類藥物和依托泊苷4 種藥物同時使用,作為ESSCLC的一線治療方案。其中,安羅替尼是一種多靶點小分子抗血管生成藥[7],貝莫蘇拜單抗是人源化PD-L1單抗[8]。一項全球多中心Ⅲ期臨床試驗(ETER701 研究)結(jié)果顯示,上述四藥聯(lián)合方案一線治療ES-SCLC的中位OS 達到了19.3 個月,中位PFS 達到了6.9 個月,該方案獲得了目前為止ES-SCLC 一線治療最長的OS 和PFS,同時方案的整體安全性與單純化療組相似[9],這使得該研究有望帶來ES-SCLC一線治療格局的改變。我國國家藥監(jiān)局也基于該項臨床研究結(jié)果,批準貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼及化療可用于一線治療ES-SCLC。該方案為ES-SCLC患者提供了全新的治療選擇,但該方案在我國醫(yī)療背景下的經(jīng)濟性尚不清楚。為此,本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā),基于ETER701 研究數(shù)據(jù),采用成本-效用分析法評價了貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼與化療藥物一線治療ES-SCLC 的經(jīng)濟性,以期為我國初治ES-SCLC患者的臨床用藥或相關(guān)決策提供參考依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 臨床數(shù)據(jù)

    本研究目標人群及治療方案均與ETER701 研究一致。ETER701 研究為一項多中心、雙盲、安慰劑隨機對照的Ⅲ期臨床研究,其將初治ES-SCLC患者隨機分為四藥聯(lián)合組和單純化療組,每21 d 為1 個周期。前4 個周期時,四藥聯(lián)合組采用貝莫蘇拜單抗(每周期第1 天,1 200 mg)+安羅替尼(每周期第1~14 天,12 mg)+卡鉑[每周期第1 天,劑量依據(jù)曲線下面積(AUC)確定,目標AUC為5 mg/(mL·min)]+依托泊苷(每周期第1~3 天,100 mg/m2)治療;單純化療組采用安慰劑+卡鉑+依托泊苷治療,其中卡鉑與依托泊苷的用法用量與四藥聯(lián)合組一致。治療4 個周期后,兩組分別接受貝莫蘇拜單抗+安羅替尼或安慰劑進行維持治療直至疾病進展(progressivedisease,PD)或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。由于ETER701 研究并未公布二線治療方案,本研究根據(jù)指南推薦[7],假設(shè)患者在發(fā)生PD或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)后接受拓撲替康(每周期第1~5 天,1.2 mg/m2)進行二線治療,直至患者死亡或發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)。

    1.2 模型結(jié)構(gòu)

    使用Excel 2021 構(gòu)建三狀態(tài)分區(qū)生存模型,假設(shè)患者的疾病過程可劃分為FPS、PD、死亡3 種健康狀態(tài),并假設(shè)所有患者的初始狀態(tài)均為PFS,患者在每個周期只能處于1 種健康狀態(tài)并接受相應(yīng)的治療,且PD狀態(tài)不能逆轉(zhuǎn)為PFS(圖1)。模型周期與用藥周期相同,為3 周。ES-SCLC 的分化程度低、預(yù)后差,本研究通過擬合ETER701 研究的生存曲線,外推生存數(shù)據(jù),算得當(dāng)模擬時間為10 年時,兩組患者的死亡率均在98% 以上,絕大多數(shù)患者處于死亡狀態(tài),故本研究將研究時限定為10年。模型輸出指標包括質(zhì)量調(diào)整生命年(quality adjustedlife year,QALY)和總成本等。本研究通過比較兩種方案增量成本-效果比(incremental cost-effectivenessratio,ICER)與意愿支付(willingness-to-pay,WTP)閾值的大小來比較方案的經(jīng)濟性。本研究成本和效果的貼現(xiàn)率均采用5%,WTP閾值采用3 倍2023 年我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值,為268 074 元/QALY[10]。

    1.3 生存分析

    本研究首先采用GetData Graph Digitizer 軟件從ETER701 研究公布的生存曲線中取點,然后利用R 4.3.1軟件進行生存分析,采用Exponential、Weibull、Gamma、Gompertz、Log-logistic、Log-normal 等6 種不同的分布類型進行個體水平的數(shù)據(jù)重構(gòu)并進行生存分析擬合[11],最后,根據(jù)赤池信息準則(Akaike information criterion,AIC)和貝葉斯信息準則(Bayesian information criterion,BIC),結(jié)合視覺檢驗選取最優(yōu)擬合分布并計算其參數(shù)。AIC、BIC數(shù)值越小代表模型的擬合效果越好。

    兩組患者PFS 和OS曲線不同參數(shù)分布的擬合結(jié)果見表1。結(jié)合表1 結(jié)果,本研究選定四藥聯(lián)合組OS 及PFS曲線采用Log-normal 分布、單純化療組OS及PFS曲線采用Log-logistic 分布來進行參數(shù)分布擬合,并利用R4.3.1 軟件得到生存曲線的分布參數(shù)(表2)和生存曲線圖(圖2)。

    1.4 成本及效用值參數(shù)

    本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā),因此只考慮直接醫(yī)療成本,包括藥品成本、隨訪成本、檢查檢驗成本、終末期姑息治療成本、最佳支持治療成本、嚴重不良事件處理成本等。其中,藥品成本以藥智網(wǎng)2024 年6 月最新的各藥品中標價的中位數(shù)計,其他成本數(shù)據(jù)來自相關(guān)文獻[12―15]。為了簡化模型,本研究只納入ETER701 研究中嚴重程度≥3 級且發(fā)生率≥5% 的不良事件。本研究中各狀態(tài)的效用值和由嚴重不良事件導(dǎo)致的負效用值均來自已發(fā)表的文獻[16]。依托泊苷及拓撲替康劑量以我國標準成人的平均體表面積1.72 m2進行計算[17]。模型參數(shù)及波動范圍見表3。

    1.5 敏感性分析

    本研究分別進行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析,以考察模型的穩(wěn)健性。單因素敏感性分析用于考察不同參數(shù)在一定范圍內(nèi)(若范圍未知,則采用均值±20% 作為上下限范圍)對ICER值的影響,分析結(jié)果以旋風(fēng)圖呈現(xiàn)。采用Excel 2021 軟件進行1 000 次蒙特卡羅模擬,以進行概率敏感性分析,分析結(jié)果以成本-效果平面散點圖和成本-效果可接受曲線呈現(xiàn)。

    2 結(jié)果

    2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

    基礎(chǔ)分析結(jié)果見表4。由表4 可知,相較于單純化療方案,四藥聯(lián)合方案一線治療ES-SCLC可使患者多獲得0.438 QALY,同時治療成本增加403 505.55元,ICER為922 031.37 元/QALY,高于3 倍2023 年我國人均GDP的WTP閾值(268 074元/QALY),提示該方案不具有經(jīng)濟性。

    2.2 單因素敏感性分析結(jié)果

    單因素敏感性分析結(jié)果見圖3。由圖3 可知,對ICER影響較大的參數(shù)為貝莫蘇拜單抗成本、PFS狀態(tài)效用值和貼現(xiàn)率,其他參數(shù)對ICER 的影響相對較小。但是所有參數(shù)在本研究設(shè)定的區(qū)間內(nèi)波動均不會使基礎(chǔ)分析結(jié)果發(fā)生翻轉(zhuǎn),證明本研究結(jié)果較為穩(wěn)健。由于貝莫蘇拜單抗成本對結(jié)果影響較大,本研究同時探討了貝莫蘇拜單抗降價幅度對ICER 的影響。經(jīng)計算,當(dāng)貝莫蘇拜單抗價格下降75.4% 時,ICER 值為268 068.86 元/QALY,低于WTP閾值,此時四藥聯(lián)合方案相比單純化療方案具有經(jīng)濟性。

    2.3 概率敏感性分析結(jié)果

    成本-效果平面散點圖(圖4)顯示,1 000 次蒙特卡羅模擬的ICER 值全部落在WTP閾值線上方。成本-效果可接受曲線(圖5)顯示,當(dāng)WTP閾值為3 倍2023 年我國人均GDP(268 074 元/QALY)時,四藥聯(lián)合方案具有經(jīng)濟性的概率為0;當(dāng)WTP閾值為916 200 元/QALY時,四藥聯(lián)合方案具有經(jīng)濟性的概率為50%;隨著WTP 閾值的不斷增大,四藥聯(lián)合方案具有經(jīng)濟性的概率也隨之增大。

    3 討論

    ETER701 研究為ES-SCLC患者提供了全新的一線治療方案。本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā),利用ETER701 研究數(shù)據(jù)和相關(guān)文獻數(shù)據(jù)構(gòu)建了分區(qū)生存模型,評價了貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼和化療方案一線治療ES-SCLC的經(jīng)濟性?;A(chǔ)分析結(jié)果顯示,四藥聯(lián)用方案可為患者帶來更多的健康獲益,但同時總成本更高,其相較于單純化療方案的ICER 值為922 031.37元/QALY,遠高于本研究設(shè)定的WTP 閾值。單因素敏感性分析結(jié)果顯示,貝莫蘇拜單抗成本、PFS狀態(tài)效用值和貼現(xiàn)率對結(jié)果的影響較大,但是所有參數(shù)在本研究規(guī)定范圍內(nèi)波動均不會影響基礎(chǔ)分析結(jié)果。當(dāng)貝莫蘇拜單抗價格下降75.4% 到每600 mg 3 020.88 元時,ICER會低于WTP閾值,此時四藥聯(lián)合方案相比單純化療方案將具有經(jīng)濟性。概率敏感性分析結(jié)果顯示,隨著我國人均GDP的不斷增加,四藥聯(lián)合方案具有經(jīng)濟性的概率將不斷增大。

    目前的指南推薦用于SCLC一線治療的4 種PD-L1單抗分別是阿替利珠單抗、度伐利尤單抗、阿得貝利單抗、斯魯利單抗[7],這4 種免疫藥物用于ES-SCLC一線治療均有文獻對方案經(jīng)濟性進行了確認。Li 等[18]、韓振中等[19]、李越等[12]和Zhu 等[20]分別基于IMpower133 研究、CASPIAN 研究、CAPSTONE-1 研究和ASTRUM-005 研究從我國衛(wèi)生體系角度分析了上述4 種PD-L1 單抗聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC的經(jīng)濟性,結(jié)果顯示,4 種PD-L1單抗聯(lián)合化療方案相比單純化療的ICER均遠高于研究所設(shè)定的WTP閾值。盡管使用PD-L1 單抗聯(lián)合化療方案的患者生存獲益較好,但是藥品成本過高且均未進入醫(yī)保目錄使得這些方案均不具有經(jīng)濟性。ETER701 研究是在免疫治療基礎(chǔ)上首個探索PD-L1 單抗聯(lián)合抗血管生成藥物和化療藥物治療ES-SCLC的臨床研究,目前暫無該方案的藥物經(jīng)濟學(xué)研究文獻。與前述文獻中的方案相比,雖然四藥聯(lián)合方案的生存獲益更高,但ICER值同樣遠遠大于WTP閾值;通過單因素敏感性分析可知最主要的影響因素是貝莫蘇拜單抗的成本,若該藥可通過國談降價或者推出慈善贈藥政策,可能方案會具有經(jīng)濟性。

    本研究也存在一些局限性:(1)本研究的臨床數(shù)據(jù)來自ETER701 研究,由于該試驗的隨訪時長有限,需要使用參數(shù)擬合法進行生存外推,但是由此獲得的長期生存數(shù)據(jù)會給研究結(jié)果帶來一定的不確定性。(2)目前尚無基于中國人群ES-SCLC的效用值研究,故本研究采用既往文獻中中國人群非小細胞肺癌患者的效用值參數(shù),可能會對分析結(jié)果產(chǎn)生一定影響。(3)為了簡化模型,本研究只考慮了發(fā)生率≥5% 且嚴重程度≥3 級的不良事件的管理成本及負效用,這可能導(dǎo)致結(jié)果與臨床實際發(fā)生偏倚。

    綜上所述,從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā),以3 倍2023年我國人均GDP為WTP閾值,相比單純化療方案,貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼和化療方案一線治療ES-SCLC不具有經(jīng)濟性。

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    (收稿日期:2024-07-09 修回日期:2025-01-15)

    (編輯:孫冰)

    基金項目河北省自然科學(xué)基金項目(No.H2021206407)

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