利妥昔單抗治療原發(fā)性干燥綜合征療效及安全性的Meta分析

中圖分類號 R986；R593.2 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）05-0619-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.05.20

摘要 目的 評價利妥昔單抗（RTX）治療原發(fā)性干燥綜合征（pSS）的療效及安全性。方法 檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、Medline、Web of Science、維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)庫，收集RTX（試驗組）對比安慰劑（對照組）治療pSS 的隨機對照試驗（RCT），檢索時限為建庫至2024 年2 月。對文獻進行資料提取和質(zhì)量評價后，采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。結(jié)果 最終納入7 篇RCT，共計518 例患者。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗組患者的歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟干燥綜合征疾病活動指數(shù)（ESSDAI）評分[MD＝－1.17，95%CI（－1.52，－0.82），P＜0.000 01]、口干視覺模擬（VAS）評分[MD＝－3.97，95%CI（－5.08，－2.86），P＜0.000 01]均顯著低于對照組，未刺激唾液流速[SMD＝0.64，95%CI（0.41，0.87），P＜0.000 01]、希爾默試驗（Schirmer）評分[MD＝0.19，95%CI（0.18，0.20），P＜0.000 01]均顯著高于對照組；兩組患者的應(yīng)答率[RD＝0.10，95%CI（－0.04，0.23），P＝0.16]、疲乏VAS 評分[MD＝－12.50，95%CI（－35.14，10.15），P＝0.28]、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟干燥綜合征患者自我報告指數(shù)（ESSPRI）評分[MD＝0.33，95%CI（－0.53，1.18），P＝0.46]、健康調(diào)查簡表-物理部分（SF36-PCS）評分[MD＝0.90，95%CI（－2.97，4.78），P＝0.65]、健康調(diào)查簡表-心理部分（SF36-MCS）評分[MD＝0.11，95%CI（－0.41，0.63），P＝0.68]、總唾液腺超聲評分[SMD＝－1.91，95%CI（－4.01，0.19），P＝0.07]、不良反應(yīng)發(fā)生率[OR＝1.15，95%CI（0.62，2.13），P＝0.66]比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 RTX可改善pSS 患者的ESSDAI 評分、未刺激唾液流速、Schirmer 評分和口干VAS 評分，且安全性較好，但對改善疲乏VAS 評分、ESSPRI評分、SF36-PCS評分、SF36-MCS評分和應(yīng)答率無顯著優(yōu)勢。

關(guān)鍵詞 原發(fā)性干燥綜合征；利妥昔單抗；療效；安全性；Meta分析

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren syndrome，pSS）為一種慢性自身免疫性疾病，以眼睛和口腔干燥為主要癥狀，同時可能伴隨全身多器官受累，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。pSS 的病理過程涉及多種免疫細(xì)胞和炎癥介質(zhì)的異?；罨痆2]，然而其確切病因和病機仍不明晰。近年來，隨著pSS 診斷標(biāo)準(zhǔn)的完善和臨床對pSS 認(rèn)識的提高，我國pSS 的發(fā)生率呈上升趨勢[3]，日益成為一個需審慎對待的公共衛(wèi)生問題。然而，pSS異質(zhì)性較高，臨床癥狀輕重不同，治療方案也因病情而異，目前尚未形成統(tǒng)一的治療方案[3―4]。利妥昔單抗（rituximab，RTX）為一種靶向B細(xì)胞CD20 抗原的生物制劑，可促進B細(xì)胞耗竭，調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞1（T helper cell1，Th1）/Th2 細(xì)胞平衡及人體免疫系統(tǒng)功能，對系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的治療效果較好，有望成為pSS 患者的新治療選擇[5]。然而，有關(guān)RTX治療pSS 的臨床有效性尚存爭議，部分研究報告了積極的結(jié)果[6―7]，部分研究卻為陰性結(jié)果[8]。因此，本研究對采用RTX治療pSS 的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究進行Meta分析，以期明確其臨床療效和安全性，旨在為臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）研究類型為公開發(fā)表的前瞻性RCT。（2）研究對象為pSS 成年患者。（3）干預(yù)措施為試驗組患者采用任何劑量的RTX，對照組患者采用安慰劑，治療至少12 周。（4）結(jié)局指標(biāo)包含以下一項或多項——應(yīng)答率、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟干燥綜合征疾病活動指數(shù)（European League against Rheumatism Sj?grensyndrome disease activity index，ESSDAI）評分、未刺激唾液流速、希爾默試驗（Schirmer）評分、疲乏視覺模擬（visualanalogue scale，VAS）評分、口干VAS評分、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟干燥綜合征患者自我報告指數(shù)（EuropeanLeague Against Rheumatism Sj?gren syndrome patient reportedindex，ESSPRI）評分、健康調(diào)查簡表（short-form36 health survey，SF-36）評分[包括SF-36 物理部分（SF-36 physical component summary，SF36-PCS）評分和SF-36 心理部分（SF-36 mental component summary，SF36-MCS）評分]、總唾液腺超聲評分、不良反應(yīng)（嚴(yán)重過敏、心肌梗死、關(guān)節(jié)痛、呼吸短促等）發(fā)生情況。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）未提供基線資料等主要數(shù)據(jù)的文獻；（2）薈萃分析、案例報告、綜述或評論性文獻；（3）疑似重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.2 文獻檢索策略

在Cochrane Library、PubMed、Embase、Medline、Web of Science、維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)等中英文數(shù)據(jù)庫中，收集RTX治療pSS 的相關(guān)RCT，檢索時限為建庫至2024 年2 月。中文檢索詞為“利妥昔單抗”“原發(fā)性干燥綜合征”“B 細(xì)胞靶向療法”；英文檢索詞為“rituximab”“primary Sj?gren syndrome”“RTX”“pSS”。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式檢索，必要時與作者聯(lián)系以獲取詳細(xì)信息。以PubMed 為例，檢索式如下：#1“rituximab”[Mesh]；#2“RTX”[Mesh]；#3“primary Sj?gren syndrome”[Mesh]；#4“pSS”[Mesh]；#5 #1OR#2；#6 #3OR#4；#7 #5AND#6。

1.3 文獻篩選及質(zhì)量評價

由2 名研究者獨立完成文獻篩選和評價，若出現(xiàn)分歧則協(xié)商解決。根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1.0 推薦的偏倚風(fēng)險評價工具評價RCT的質(zhì)量，具體評價指標(biāo)包括：分配隱藏、隨機序列的實現(xiàn)、受試者和實施者雙盲、結(jié)局評測盲法、選擇性報告結(jié)果、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性和其他偏倚來源，以“不清楚”“高風(fēng)險”“低風(fēng)險”來評價各項指標(biāo)的風(fēng)險程度[9]。提取信息包括：文獻題目、第一作者、發(fā)表年份、樣本量、治療方法、干預(yù)時間、結(jié)局指標(biāo)等。由另外2名研究者核對提取的文獻信息和數(shù)據(jù)，確認(rèn)無誤后進行分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。應(yīng)答率采用危險度差異（risk difference，RD）及其95% 置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示；ESSDAI評分、Schirmer 評分、疲乏VAS 評分、口干VAS 評分、ESSPRI 評分、SF36-PCS評分和SF36-MCS評分采用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI 表示；未刺激唾液流速、總唾液腺超聲評分采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）及其95%CI 表示；不良反應(yīng)發(fā)生率采用優(yōu)勢比（odds ratio，OR）及其95%CI 表示。采用χ2檢驗結(jié)合I 2定量評價各研究間的異質(zhì)性，若I 2＜50%、P＞0.1，則表明各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；反之則采用隨機效應(yīng)模型。采用逐步剔除法行敏感性分析。檢驗水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索和質(zhì)量評價結(jié)果

根據(jù)既定的檢索策略在各數(shù)據(jù)庫中初檢得到相關(guān)文獻731 篇；剔除重復(fù)文獻293 篇，依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀題目和復(fù)篩摘要，剔除注冊類文獻、綜述文獻及無關(guān)文獻421 篇；通過閱讀全文，排除回顧性RCT 2篇、非RCT 5 篇、結(jié)局指標(biāo)不符合要求的文獻3 篇，最終納入7 篇文獻[6―8，10―13]，共計 518 例患者，其中試驗組272例、對照組246 例。文獻基本信息見表1，質(zhì)量評價結(jié)果見圖1。納入的7 項RCT研究都以隨機方法分組，均采用雙盲法[6―8，10―13]；除Fisher 等[13]的研究結(jié)果分析方法不明外，其余6 項研究的結(jié)果分析均采用盲法；4 項研究報道了退出和失訪情況[8，10―12]；3 項研究不清楚是否存在其他偏倚來源[6―7，11]。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 應(yīng)答率

4 項研究報道了應(yīng)答率[6，8，10―11]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I 2＝30%，P＝0.23），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，2 組患者的應(yīng)答率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RD＝0.10，95%CI（－0.04，0.23），P＝0.16]。結(jié)果見圖2（部分患者有退出，下文同）。

2.2.2 ESSDAI評分

3 項研究報道了ESSDAI 評分[8，11―12]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I 2＝21%，P＝0.28），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，試驗組患者的ESSDAI評分顯著低于對照組[MD＝－1.17，95%CI（－1.52，－0.82），P＜0.000 01]。結(jié)果見圖3。

2.2.3 未刺激唾液流速

4 項研究報道了未刺激唾液流速[7―8，11―12]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I 2＝0，P＝0.53），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組患者的未刺激唾液流速顯著高于對照組[SMD＝0.64，95%CI（0.41，0.87），P＜0.000 01]。結(jié)果見圖4。

2.2.4 Schirmer評分

4 項研究報道了Schirmer 評分[7―8，11―12]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I 2＝0，P＝0.51），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，試驗組患者的Schirmer 評分顯著高于對照組[MD＝0.19，95%CI（0.18，0.20），P＜0.000 01]。結(jié)果見圖5。

2.2.5 口干VAS評分和疲乏VAS評分

3 項研究報道了口干VAS評分[7―8，12]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I 2＝49%，P＝0.14），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，試驗組患者的口干VAS 評分顯著低于對照組[MD＝－3.97，95%CI（－5.08，－2.86），P＜0.000 01]。3 項研究報道了疲乏VAS評分[7―8，12]，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I 2＝99%，P＜0.000 01），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，2 組患者的疲乏VAS 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝－12.50，95%CI（－35.14，10.15），P＝0.28]。結(jié)果見圖6、圖7。

2.2.6 ESSPRI評分

2 項研究報道了ESSPRI 評分[8，11]，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I 2＝56%，P＝0.13），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，2 組患者的ESSPRI 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝0.33，95%CI（－0.53，1.18），P＝0.46]。結(jié)果見圖8。

2.2.7 SF-36評分

2 項研究報道了SF36-PCS 評分[8，12]，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I 2＝85%，P＝0.01），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，2 組患者的SF36-PCS 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝0.90，95%CI（－2.97，4.78），P＝0.65]。2 項研究報道了SF36-MCS評分[8，12]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I 2＝0，P＝0.81），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，2 組患者的SF36-MCS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝0.11，95%CI（－0.41，0.63），P＝0.68]。結(jié)果見圖9、圖10。

2.2.8 總唾液腺超聲評分

2 項研究報道了總唾液腺超聲評分[10，13]，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I 2＝91%，P＝0.000 9），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，2 組患者的總唾液腺超聲評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD＝－1.91，95%CI（－4.01，0.19），P＝0.07]。結(jié)果見圖11。

2.2.9 不良反應(yīng)發(fā)生率

5 項研究報道了不良反應(yīng)發(fā)生率[6―8，11―12]，包括血液嚴(yán)重過敏、關(guān)節(jié)痛、呼吸短促等，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I 2＝16%，P＝0.32），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝1.15，95%CI（0.62，2.13），P＝0.66]。結(jié)果見圖12。

2.3 敏感性分析

本研究采用逐步剔除法進行敏感性分析，結(jié)果顯示，應(yīng)答率、ESSDAI 評分、未刺激唾液流速、Schirmer 評分等主要指標(biāo)在剔除前后無明顯變化，說明本Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

3 討論

B細(xì)胞可通過持續(xù)異?；罨?，釋放致病性自身抗體來攻擊唾液腺等組織器官，造成浸潤損傷和炎癥病變，是pSS 的重要發(fā)病機制[1]。B細(xì)胞定向療法可通過減少血清中的免疫復(fù)合物和唾液腺中的淋巴聚集體來緩解組織損傷[14]，具有治療pSS 的潛力。RTX是一種嵌合抗CD20 單克隆抗體，可通過多種機制抑制B細(xì)胞分化，消耗CD20 B 細(xì)胞[5]，從而發(fā)揮治療pSS 的作用。我國《原發(fā)性干燥綜合征診療規(guī)范》建議，對于常規(guī)治療效果不理想者，尤其是伴嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎等的pSS 患者，可考慮使用RTX 等生物制劑，施行B 細(xì)胞清除治療，以改善病情[3]。但目前針對B細(xì)胞靶點的RTX臨床試驗并未得出統(tǒng)一的結(jié)果，尚待進一步探討。

pSS治療的最終目標(biāo)是終止或限制患者的異常免疫反應(yīng)，保護/保障外分泌腺體和內(nèi)部臟器的結(jié)構(gòu)和功能[3―4]。然而，常規(guī)治療方法集中于緩解干燥等局部癥狀，而對更嚴(yán)重的器官受累，則是根據(jù)有類似特征的風(fēng)濕病治療方法進行干預(yù)。目前，關(guān)于RTX治療pSS 的研究有限，其中一項Meta 分析結(jié)果顯示，RTX可有效改善pSS患者的唾液流速，增強唾液腺功能，但對口干癥效果不明顯[15]。本研究基于RTX治療pSS 的RCT進行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)RTX 治療后，患者的ESSDAI 評分和口干VAS評分均較對照組顯著降低，而未刺激唾液流速和Schirmer 評分均顯著升高，提示RTX可減少pSS 的病情活動度，增強患者的唾液腺和淚腺功能，改善口腔干燥癥狀。然而，本Meta 分析結(jié)果也顯示，RTX對pSS 患者的應(yīng)答率、疲乏VAS評分、ESSPRI 評分和SF-36 評分均無明顯的改善作用，這可能與患者使用的應(yīng)答率標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)，還可能與納入患者的腺體疾病程度及自我感受敏感程度不同有關(guān)。另外，有研究顯示，RTX 對pSS 的改善作用并未隨干預(yù)時間的延長而增強[12]。分析其原因可能為：一方面，RTX不會始終導(dǎo)致外周血B細(xì)胞完全或長期耗竭，且淋巴組織內(nèi)的B細(xì)胞也不可能完全耗竭[16]；另一方面，RTX 還可能引起B(yǎng) 細(xì)胞活化因子的大幅增加，而B細(xì)胞活化因子會拮抗RTX誘導(dǎo)的B細(xì)胞耗竭，從而限制RTX的療效[17]。針對B細(xì)胞耗竭不充分導(dǎo)致RTX 療效受限這一問題，Mariette 等[11]開展了貝利尤單抗和RTX序貫治療pSS 的隨機Ⅱ期研究，結(jié)果顯示，序貫療法可促進患者的唾液腺B細(xì)胞耗竭，有望改善臨床結(jié)果，然而具體療效仍有待更多研究驗證。

免疫異常介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞過度激活、炎癥細(xì)胞活化會導(dǎo)致pSS 患者外分泌腺結(jié)構(gòu)和功能的損害，組織病變往往先于臨床癥狀出現(xiàn)[18]。相較于ESSDAI 評分、唾液流速等指標(biāo)，唾液腺活檢能提供具體的組織學(xué)變化，然而因其具有侵入性，故臨床價值有限。唾液腺超聲是無創(chuàng)的，可通過超聲影像特征反映腺體組織情況，具有很高的靈敏度和特異性，可作為補充項目用于診斷pSS 和評估治療效果[19]。pSS 患者的唾液腺可能存在多個低回聲或異質(zhì)回聲區(qū)域，腺體邊緣也可能模糊性喪失[19]。本研究結(jié)果顯示，相比于安慰劑，RTX對總唾液腺超聲評分無顯著影響，提示RTX對唾液腺組織病變的控制作用有限。然而，本研究僅納入了2 篇有唾液腺總超聲評分相關(guān)結(jié)果的文獻，不足以明確RTX治療對總唾液腺超聲評分的影響。在安全性方面，RTX與安慰劑的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示RTX的安全性較好。

綜上所述，RTX可改善pSS患者ESSDAI評分、未刺激唾液流速、Schirmer 評分和口干VAS 評分，且安全性較好。本研究的局限性包括：（1）納入的樣本量較小，且個別指標(biāo)可分析的數(shù)據(jù)較少、異質(zhì)性偏高，可能對分析結(jié)果有一定影響。（2）納入的文獻均為英文文獻，國內(nèi)尚缺乏高質(zhì)量的RCT，對中國pSS 人群的治療效果尚不清楚。（3）由于納入研究數(shù)量較少，故未進行發(fā)表偏倚分析。因此，本研究所得結(jié)論仍有待更多高質(zhì)量的前瞻性RCT或新的結(jié)局指標(biāo)來進一步驗證。

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（收稿日期：2024-08-17 修回日期：2024-12-10）

（編輯：劉明偉）

基金項目河南省中醫(yī)藥科學(xué)研究專項課題（No.2023ZXZX-1071）；河南省第二批中醫(yī)藥青苗人才培養(yǎng)項目（No. 豫衛(wèi)中醫(yī)函〔2023〕64 號）