基于全面觸發(fā)工具對住院患者使用中藥配方顆粒及飲片不良事件的回顧性分析

中圖分類號 R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）05-0606-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.05.18

摘要 目的 為提高住院患者使用中藥配方顆粒及飲片不良事件（ADE）的識別率提供技術(shù)支持。方法 通過參考全面觸發(fā)工具（GTT）白皮書、中藥不良反應(yīng)文獻(xiàn)及專家審評意見，制定住院患者使用中藥配方顆粒及飲片發(fā)生ADE的觸發(fā)條目。借助GTT和中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)（CHPS）回顧性分析中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院2013 年8 月至2023 年8 月住院患者使用中藥配方顆粒及飲片的ADE，評價GTT的性能并分析檢出ADE的特征。結(jié)果 該GTT共制定了48 項(xiàng)觸發(fā)條目，包括32 項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、13 項(xiàng)臨床癥狀、3 項(xiàng)解救藥物。在納入的1 682 例患者中，GTT共識別潛在ADE 652 例、真陽性ADE 284 例，觸發(fā)率為38.76%，陽性預(yù)測值為43.56%；經(jīng)審查員審核，最終確認(rèn)ADE 278 例，ADE發(fā)生率為16.53%，明顯高于同期自發(fā)呈報ADE數(shù)量（0）。278 例ADE嚴(yán)重程度多為1 級（223 例），主要累及肝膽系統(tǒng)疾病、胃腸系統(tǒng)疾病、血液和淋巴系統(tǒng)疾病等；共涉及中藥219 種，使用頻率高于1% 的高頻懷疑中藥排前5 位的分別為茯苓、黨參、白術(shù)、炙甘草和黃芩。結(jié)論 所建GTT可用于提高住院患者使用中藥配方顆粒及飲片發(fā)生ADE的識別率。

關(guān)鍵詞 全面觸發(fā)工具；中藥配方顆粒；中藥飲片；藥品不良事件；藥物警戒

近年來，中醫(yī)藥行業(yè)在市場中的地位不斷升高，其安全性問題也成為研究與實(shí)踐領(lǐng)域中不可忽視的內(nèi)容。由于中藥的服用方式是以用藥材飲片或顆粒煎煮或沸水浸泡制成的湯劑口服為主[1]，臨床對中藥配方顆粒及飲片的使用十分廣泛。與中成藥不同，中藥配方顆粒及飲片的配伍和劑量使用更加靈活，更易存在配方不合理等問題[2]。2023 年國家藥品不良事件（adverse drugevents，ADE）報告共涉及懷疑藥品262.7 萬例次，其中中藥占12.6%，但是在已上報的中藥ADE中，中藥配方顆粒及飲片的報告例數(shù)占比不足2%[3]。中藥配方顆粒及飲片得到廣泛使用，但被主動上報的ADE非常少，這提示中藥配方顆粒及飲片的相關(guān)ADE 容易被忽視或遺漏。因此，提高對中藥配方顆粒及飲片ADE的識別率具有重要意義。

全面觸發(fā)工具（global trigger tool，GTT）是2003 年由美國健康促進(jìn)研究所（Institute for Healthcare Improvement，IHI）提出的醫(yī)療ADE監(jiān)測工具，其可通過預(yù)設(shè)的“觸發(fā)條目”來識別潛在的ADE。該工具需要人工介入，定期回顧數(shù)據(jù)并匹配觸發(fā)條目，屬于事后分析工具，其優(yōu)勢在于能夠系統(tǒng)性地發(fā)現(xiàn)隱藏的ADE。研究表明，使用GTT 可顯著提高ADE的檢出率和上報率[4]。本研究基于GTT 制定住院患者使用中藥配方顆粒及飲片的ADE觸發(fā)條目，并結(jié)合中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)（ChineseHospital Pharmacovigilance System，CHPS）對中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2013 年8 月至2023年8 月住院患者使用中藥配方顆粒和/或飲片發(fā)生的ADE 進(jìn)行分析，以期為提高中藥配方顆粒及飲片ADE的識別率提供技術(shù)支持。

1 資料與方法

1.1 GTT的建立

1.1.1 目標(biāo)監(jiān)測對象的設(shè)置

IHI 于2009 年發(fā)布的GTT 白皮書將觸發(fā)器分為藥物、手術(shù)操作、重癥監(jiān)護(hù)等多個模塊。為了減少非藥物因素的干擾，本研究將目標(biāo)監(jiān)測對象設(shè)定為使用中藥配方顆粒和/或飲片的住院患者，并排除手術(shù)、產(chǎn)科、重癥監(jiān)護(hù)室等患者。

1.1.2 觸發(fā)條目的設(shè)置

以“中藥”“中草藥”“顆?！薄帮嬈薄皽珓薄安±薄安涣挤磻?yīng)”“ADE”“毒性”等為檢索關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)及PubMed 中關(guān)于中藥配方顆粒及飲片致ADE的文獻(xiàn)，檢索時間為2000 年1 月至2024 年8 月，排除無ADE 報道、動物實(shí)驗(yàn)、技術(shù)開發(fā)與應(yīng)用等方面的文獻(xiàn)后，共獲得相關(guān)文獻(xiàn)156 篇。收集信息包括ADE臨床癥狀、中醫(yī)證候、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等。依據(jù)監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典（MedicalDictionary for Regularly Activities，MedDRA）（27.0版）藥物ADE 術(shù)語集中的系統(tǒng)器官分類對信息進(jìn)行歸類，形成初始觸發(fā)條目；同時，借鑒MedDRA術(shù)語體系，完善中醫(yī)證候術(shù)語的對應(yīng)表達(dá)[5]。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會E9 指導(dǎo)原則，對每條觸發(fā)條目進(jìn)行如下設(shè)定：（1）除特別強(qiáng)調(diào)外，設(shè)定患者的基線指標(biāo)處于正常范圍內(nèi)，或用藥前未出現(xiàn)相應(yīng)癥狀；（2）設(shè)定ADE發(fā)生在首次給藥時間至末次給藥時間后7 d（中草藥的體內(nèi)半衰期較短，一般為4～8 h，甚至更短[6]，藥物在體內(nèi)經(jīng)過5 個半衰期則認(rèn)為代謝完全，因此中草藥在體內(nèi)約存留2～3 d）；（3）對部分觸發(fā)條目增加排除條件，以提高觸發(fā)條目的檢出率。

1.1.3 觸發(fā)條目的優(yōu)化

為確保觸發(fā)條目的合理性和實(shí)用性，本課題組組織臨床專家及CHPS工程師以會議的形式對初始觸發(fā)條目進(jìn)行細(xì)致評審并提出修改意見。參與臨床專家的基本情況見表1。

1.2 住院患者使用中藥配方顆粒及飲片的ADE分析

本研究通過真實(shí)世界回顧性研究，借助GTT 和CHPS，分析住院患者使用中藥配方顆粒或飲片的ADE發(fā)生情況。

1.2.1 資料來源

本研究的納入對象為我院2013 年8 月至2023 年8月入院的住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）住院期間使用中藥配方顆粒和/或飲片；（2）住院時間＞24 h，且具有完整的醫(yī)囑、病歷記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）手術(shù)患者；（2）產(chǎn)科、重癥監(jiān)護(hù)室患者；（3）病程記錄或醫(yī)囑不完整的患者。同期回顧我院自發(fā)呈報的中藥ADE情況。

1.2.2 GTT檢索策略

CHPS 內(nèi)置檢索工具，檢索內(nèi)容覆蓋患者、檢驗(yàn)/檢查、醫(yī)囑、病歷、函數(shù)等八大維度。本研究通過函數(shù)、布爾運(yùn)算符自定義多維條件，將觸發(fā)條目轉(zhuǎn)化成CHPS評價方案（圖1A），從而實(shí)現(xiàn)病例的精準(zhǔn)檢索，并識別潛在ADE；點(diǎn)擊檢索結(jié)果中的單個患者可查看其詳細(xì)病歷信息（圖1B）。

1.2.3 ADE的判定及嚴(yán)重程度分級

本研究共有6 名審查員，包括藥學(xué)專業(yè)研究生1 名、藥師2 名、主管藥師2 名、主任藥師1 名。由審查員對潛在ADE 進(jìn)行審核，最終確定中藥配方顆粒及飲片與ADE的因果關(guān)系及ADE的嚴(yán)重程度分級。其中，藥學(xué)專業(yè)研究生和藥師為初級審查員，負(fù)責(zé)采集和審查潛在ADE 患者的信息，初步分析中藥配方顆粒及飲片與ADE的因果關(guān)系；主管藥師為中級審查員，主要負(fù)責(zé)對初級審查員的分析結(jié)果進(jìn)行核對確認(rèn)；主任藥師為高級審查員，主要負(fù)責(zé)把關(guān)觸發(fā)條目的合理性和實(shí)用性、解答在病歷審查過程中遇到的問題。

中藥配方顆粒及飲片與ADE的因果關(guān)系根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局2018 年發(fā)布的《個例藥品不良反應(yīng)收集和報告指導(dǎo)原則》（2018 年第131 號公告）進(jìn)行評估，納入評估結(jié)果為“肯定”“很可能”“可能”的ADE，即真陽性ADE。其中“可能”定義為用藥與反應(yīng)發(fā)生時間關(guān)系密切，同時有文獻(xiàn)資料佐證，但引發(fā)不良反應(yīng)的藥品不止一種，或不能排除原患疾病病情進(jìn)展因素。ADE因果關(guān)系的判別標(biāo)準(zhǔn)見表2。

ADE的嚴(yán)重程度根據(jù)美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部發(fā)布的《常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)5.0 版》分為1～5 級，其中1級為輕度，5 級為與ADE相關(guān)的死亡，等級越高，ADE越嚴(yán)重[7]。

1.2.4 GTT性能評價

按以下公式計算GTT的觸發(fā)率和陽性預(yù)測值（positivepredictive value，PPV）：觸發(fā)率＝潛在ADE 患者數(shù)/總患者數(shù)×100%，PPV＝真陽性ADE患者數(shù)/潛在ADE患者數(shù)×100%。

1.2.5 數(shù)據(jù)分析方法

采用Excel 錄入患者的基本資料、用藥情況以及ADE發(fā)生率、累及系統(tǒng)器官、涉及中藥類別等數(shù)據(jù)。定量資料符合正態(tài)分布，以x±s 表示；分類資料以頻數(shù)（構(gòu)成比）表示，采用四聯(lián)表χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。鑒于不同中藥炮制方式會產(chǎn)生不同的藥效作用，筆者根據(jù)2020 年版《中國藥典》（一部）中的中藥名稱，分別統(tǒng)計中藥的不同炮制品，例如炙甘草與甘草、生姜與干姜。

2 結(jié)果

2.1 GTT觸發(fā)條目的分類及內(nèi)容

本研究共制定48 項(xiàng)觸發(fā)條目，包括32 項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、13 項(xiàng)臨床癥狀、3 項(xiàng)解救藥物，具體分類及內(nèi)容見表3。

2.2 納入患者的基本情況

本研究共納入患者1 682 例，平均年齡（53.18±23.76）歲，患者主要來源科室為中醫(yī)科，占比58.09%。在中藥使用種類方面，70.69% 的患者使用了中藥配方顆粒，少部分患者對中藥配方顆粒和飲片均有使用。患者具體情況見表4。

2.3 自發(fā)呈報的ADE情況

回顧我院同期自發(fā)呈報的中藥ADE情況發(fā)現(xiàn)，未有中藥配方顆?；蝻嬈嚓P(guān)的ADE上報；共自發(fā)呈報47例中成藥相關(guān)ADE，涉及胃腸系統(tǒng)疾病29 例、免疫系統(tǒng)11 例、神經(jīng)系統(tǒng)9 例、肝膽系統(tǒng)3 例、精神疾病3 例、其他4 例（部分患者涉及多個系統(tǒng)）。

2.4 GTT性能評價結(jié)果

本研究從1 682 例患者中，共識別潛在ADE 652 例、真陽性ADE 284 例，觸發(fā)率為38.76%，PPV 為43.56%。48 項(xiàng)觸發(fā)條目中，有37 項(xiàng)被觸發(fā)，其中22 項(xiàng)的PPV≥50%，結(jié)果見表5。經(jīng)審查員審核發(fā)現(xiàn)，觸發(fā)條目A1 與C2 中有3 例患者重復(fù)觸發(fā)同一ADE，A2 和A3 中分別與C3 有1 例患者重復(fù)觸發(fā)同一ADE，L12 中有1 例患者因反復(fù)用藥導(dǎo)致重復(fù)觸發(fā)1 次，最終確認(rèn)ADE 278例。

2.5 檢出ADE的特征

2.5.1 ADE發(fā)生率和累及系統(tǒng)器官分類

在1 682 例患者中，共檢出ADE 278 例，ADE發(fā)生率為16.53%。ADE 累及系統(tǒng)器官主要為肝膽系統(tǒng)（18.71%）、胃腸系統(tǒng)（17.27%）、血液和淋巴系統(tǒng)（12.95%），結(jié)果見表6。

2.5.2 ADE嚴(yán)重程度

278 例ADE中，嚴(yán)重程度為1 級的有223 例、2 級有49 例、3 級有4 例、4 級有2 例，可見大部分ADE的嚴(yán)重程度較輕。

2.5.3 高頻懷疑中藥的使用情況

278 例ADE 共涉及中藥219 種，累計使用頻數(shù)為2 145 次。以使用頻率高于1% 的中藥為高頻懷疑中藥[8]，共涉及29 種，其中使用頻率排前5 位的分別為茯苓、黨參、白術(shù)、炙甘草、黃芪，結(jié)果見表7。

3 討論

3.1 GTT性能分析

本研究通過參考GTT白皮書、中藥不良反應(yīng)文獻(xiàn)及專家審評意見，針對住院患者使用中藥配方顆粒或飲片的ADE制定了48 條觸發(fā)條目。借助GTT和CHPS的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在1 682 例使用中藥配方顆?；蝻嬈幕颊咧?，共識別潛在ADE 652 例、真陽性ADE 284 例，觸發(fā)率為38.76%，PPV為43.56%；經(jīng)審查員審核確認(rèn)ADE278 例，ADE發(fā)生率為16.53%。而回顧我院同期自發(fā)呈報的ADE情況，未有中藥配方顆?；蝻嬈嚓P(guān)的ADE上報。由此可見，借助GTT 和CHPS，顯著提高了住院患者使用中藥配方顆粒及飲片ADE的識別率。

本研究所建立GTT 的PPV 為43.56%，提示該GTT的PPV較高（已報道的其他藥物或患者群體GTT的PPV為6.83%～58.7%[9―10]）。48 項(xiàng)觸發(fā)條目中，有11 項(xiàng)觸發(fā)條目未被觸發(fā)，3 項(xiàng)觸發(fā)條目的PPV 為0，其原因可能為：（1）臨床上相關(guān)指標(biāo)檢查頻率低；（2）樣本量不足；（3）相關(guān)ADE 發(fā)生率低或潛伏期長，住院期間難以發(fā)現(xiàn)。綜合考慮上述原因，本課題組考慮后期刪除該GTT中L9、L14～L15、L22～L26 及L30 共9 項(xiàng)觸發(fā)條目。

3.2 檢出ADE的特征分析

本研究結(jié)果顯示，住院患者使用中藥配方顆粒和/或飲片時肝膽系統(tǒng)疾病相關(guān)ADE的發(fā)生率最高，其次是胃腸系統(tǒng)疾病、血液和淋巴系統(tǒng)疾病，但大部分ADE的嚴(yán)重程度較輕。

根據(jù)2020 年版《中國藥典》（一部）毒性中藥收載情況，對本研究獲得的高頻懷疑中藥進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，29 種高頻懷疑中藥大多為非毒性中藥。筆者推測可能與這些中藥在臨床上使用廣泛，而致使用頻數(shù)較高，更容易受到關(guān)注與懷疑有關(guān)。按照功效分類看，補(bǔ)虛藥占比最高，這與魏美賢等[11]研究結(jié)果一致。

3.3 本研究的局限性

本研究存在一定的局限性：（1）本研究根據(jù)《個例藥品不良反應(yīng)收集和報告指導(dǎo)原則》判定中藥配方顆粒及飲片與ADE的因果關(guān)系時，由于患者病情復(fù)雜，且合并使用化學(xué)藥或化療藥物，因此審查團(tuán)隊在判斷患者病情變化是原有疾病影響還是化學(xué)藥/中藥所致ADE上存在一定的主觀性；（2）為減少非藥物因素的干擾，本研究排除了接受手術(shù)或重癥監(jiān)護(hù)室的患者，也未將中成藥納入檢索范疇，研究結(jié)果尚不能全面地反映中藥ADE的整體現(xiàn)狀；（3）由于納入患者基數(shù)大，本研究未對全樣本進(jìn)行人工審查，以明確ADE實(shí)際發(fā)生情況，因此無法計算假陰性率等指標(biāo)，在評價上存在不足；（4）本研究是單中心回顧性研究，病程記錄的質(zhì)量和檢查項(xiàng)目的全面性會直接影響研究結(jié)果，后續(xù)可能需要外部的臨床數(shù)據(jù)來驗(yàn)證觸發(fā)器的適宜性和有效性。

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（收稿日期：2024-08-22 修回日期：2025-01-17）

（編輯：鄒麗娟）

基金項(xiàng)目廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金（省企聯(lián)合基金）-面上項(xiàng)目（No.2021A1515220154）