四君子湯有效成分治療胃癌的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

中圖分類號 R965 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）05-0624-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.05.21

摘要 胃癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，其在中醫(yī)學(xué)中可歸為“痞滿”“胃脘痛”“嘈雜”等范疇。四君子湯由人參、茯苓、白術(shù)及炙甘草組成，具有益氣健脾的功效。本文歸納了四君子湯有效成分、治療胃癌作用機(jī)制及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，四君子湯主要有效成分有人參皂苷、白術(shù)內(nèi)酯、茯苓酸、甘草酸等；四君子湯及其有效成分可通過抑制胃癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)胃癌細(xì)胞化療敏感性及抑制胃癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移發(fā)揮抗胃癌的作用；另外，四君子湯在臨床治療胃癌時可提高化療藥物療效、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能以及降低血清腫瘤標(biāo)志物水平。

關(guān)鍵詞 四君子湯；有效成分；胃癌；作用機(jī)制；臨床療效

胃癌是一種源自胃黏膜上皮的消化道惡性腫瘤，目前的主要治療方法是手術(shù)結(jié)合放射治療和化學(xué)治療，但常規(guī)的外科手術(shù)與放、化療具有創(chuàng)傷大、復(fù)發(fā)率高、副作用多等缺點(diǎn)，且隨著治療的推進(jìn)，胃癌細(xì)胞對化療藥物的耐藥性增強(qiáng)，進(jìn)而影響治療效果[1]。因此，開發(fā)新的抗腫瘤藥物成為研究熱點(diǎn)之一。

胃癌在中醫(yī)學(xué)中可歸為“痞滿”“胃脘痛”“嘈雜”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為胃癌患者往往存在脾胃功能失調(diào)、運(yùn)轉(zhuǎn)不暢、氣血不足等情況。中醫(yī)治療腫瘤的兩大原則為“祛邪”“扶正”。四君子湯記載于宋代《太平惠民和劑局方》，由人參、茯苓、白術(shù)及炙甘草組成，其中人參“職專補(bǔ)氣”，具有補(bǔ)元復(fù)脈、回陽救脫之效；白術(shù)為補(bǔ)氣健脾第一要藥，具有健脾益胃之效；茯苓具有利水滲濕、健脾之效；炙甘草具有補(bǔ)脾和胃、益氣復(fù)脈之效；全方具有益氣健脾之功，共奏“祛邪”“扶正”雙重功效[2]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，四君子湯及其有效成分能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、降低腫瘤細(xì)胞耐藥性，其在臨床治療上還可以提高機(jī)體的免疫力、增強(qiáng)療效、降低胃腸道毒副反應(yīng)、延長患者生存期[3]?；诖?，本研究查閱了相關(guān)文獻(xiàn)，整理了四君子湯有效成分、治療胃癌作用機(jī)制及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展，以期為四君子湯的臨床應(yīng)用和抗胃癌新藥的研發(fā)提供參考。

1 四君子湯的有效成分分析

目前，對于四君子湯的化學(xué)成分研究，大多是從單味藥材的化學(xué)成分研究入手。人參主要包括皂苷類、多糖類、揮發(fā)油類化合物，其中人參皂苷作為人參的主要有效成分之一，具有調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、抗衰老等藥理作用[4]。白術(shù)主要含有揮發(fā)油類、多糖類、白術(shù)內(nèi)酯類化合物，其中主要有效成分白術(shù)內(nèi)酯具有抗腫瘤、抗炎、調(diào)節(jié)免疫和胃腸功能等藥理作用[5]。茯苓的主要有效成分有三萜類、多糖類、甾醇類等，其中茯苓多糖具有調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、抗炎等藥理作用[6]。甘草的主要有效成分有三萜皂苷類、黃酮類、香豆素類化合物，其中三萜皂苷類有效成分具有抗腫瘤、抗炎、抗病毒等藥理作用[7]。四君子湯各單味藥的化學(xué)成分已經(jīng)逐漸清晰，但復(fù)方四君子湯主要有效成分并不是單味藥各化學(xué)成分的簡單相加，因此，明確四君子湯的有效成分具有重要意義。Guan等[8]從四君子湯中共鑒定出120 個化合物，其中35 個來自人參，10 個來自白術(shù)，15 個來自茯苓，60 個來自甘草。筆者查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1、β-谷甾醇、白術(shù)內(nèi)酯、茯苓酸、甘草苷、甘草素等可能是四君子湯發(fā)揮抗胃癌作用的有效成分[9]。

2 四君子湯治療胃癌的作用機(jī)制

2.1 抑制胃癌細(xì)胞增殖

正常細(xì)胞在抑制信號和促進(jìn)信號的雙向調(diào)控下可保持動態(tài)平衡，而腫瘤細(xì)胞處于無序狀態(tài)，從而無限增殖。胱天蛋白酶（Caspase）家族是調(diào)控細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵蛋白，其被激活后可抑制腫瘤細(xì)胞增殖[10]。研究發(fā)現(xiàn)，四君子湯含藥血清可通過刺激胱天蛋白酶3（Caspase-3）的表達(dá)，抑制T 細(xì)胞活化核因子5（nuclear factor of activatedT-cells 5，NFAT5）、B 細(xì)胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的mRNA 表達(dá)，從而抑制胃癌細(xì)胞MGC-803 的增殖[11]。朱超等[12]研究發(fā)現(xiàn)，四君子湯對胃癌細(xì)胞SGC-7901 的側(cè)群（side population，SP）細(xì)胞、非側(cè)群（non-side population，NSP）細(xì)胞和未分選細(xì)胞的增殖均有抑制作用。聶閃閃等[13]研究表明，四君子湯可通過調(diào)控促凋亡蛋白Bcl-2 及抗凋亡蛋白Bcl-2 相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated-X protein，Bax）的表達(dá)，抑制胃癌細(xì)胞BGC-823 側(cè)群細(xì)胞的增殖。用不同濃度的四君子湯干預(yù)胃癌細(xì)胞SGC-7901，結(jié)果顯示，四君子湯可通過上調(diào)Bax 表達(dá)、下調(diào)Bcl-2 表達(dá)，抑制胃癌細(xì)胞SGC-7901的SP 細(xì)胞和NSP細(xì)胞生長，且四君子湯對SP 細(xì)胞的增殖抑制作用與其濃度呈正相關(guān)[14]。β - 連環(huán)蛋白（β-catenin）的過度積累和表達(dá)會激活Wnt/β-catenin 信號通路，該通路可參與胃癌細(xì)胞的增殖過程[15]。研究發(fā)現(xiàn)，四君子湯可通過上調(diào)上游的Wnt 配體蛋白表達(dá)、下調(diào)β-catenin 的核積累及靶基因C-myc 和Mmp-7 的表達(dá)來抑制胃癌干細(xì)胞GCSCs增殖[16]。

由此可知，四君子湯可通過調(diào)節(jié)Bax/Bcl-2、Wnt/β-catenin 信號通路，阻礙細(xì)胞周期，從而抑制胃癌細(xì)胞的增殖。

2.2 促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是由線粒體結(jié)構(gòu)受損、細(xì)胞色素c（cytochromec，Cyt-c）等凋亡因子釋放、Caspase 級聯(lián)反應(yīng)激活、DNA斷裂引起的[17]。Caspase-9 是細(xì)胞凋亡的“初始執(zhí)行者”，當(dāng)Cyt-c 與凋亡酶激活因子、三磷酸腺苷結(jié)合時，Caspase-9 被激活轉(zhuǎn)化為活性片段cleaved Caspase-9并使細(xì)胞進(jìn)入凋亡狀態(tài)[18]。馬莉等[19]研究發(fā)現(xiàn)，四君子湯拆方可增加Bax/Bcl-2 比值，活化Caspase-9、Caspase-3，促進(jìn)聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶表達(dá)，誘導(dǎo)Cyt-c 從線粒體中釋放，從而促使胃癌細(xì)胞MGC-803 及其干細(xì)胞凋亡。其他研究發(fā)現(xiàn)，四君子湯拆方含藥血清可通過上調(diào)Bax 表達(dá)、下調(diào)Bcl-2 表達(dá)，促進(jìn)聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶表達(dá)，阻滯細(xì)胞周期，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞SGC-7901、BGC-823 的SP 細(xì)胞凋亡[20]。馮金華等[21]探討了四君子湯含藥血清對胃癌干細(xì)胞的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，四君子湯可加快胃癌干細(xì)胞的凋亡，其作用機(jī)制可能與抑制Bcl-2 蛋白表達(dá)有關(guān)。

磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）信號通路中的PI3K是一種細(xì)胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，Akt 是PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的重要下游靶點(diǎn)，該信號通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡過程中具有重要作用[22]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，四君子湯含藥血清對胃癌的抑制作用可能與其有效成分人參皂苷Rg1有關(guān)——人參皂苷Rg1可通過抑制PI3K/Akt 信號通路活性，減少鈣調(diào)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)胃癌細(xì)胞BGC-823凋亡[23]。

由此可知，四君子湯及其有效成分可通過激活線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，且此過程可能與Bax/Bcl-2、Cyt-c/Caspase-9、PI3K/Akt等信號通路有關(guān)。

2.3 增強(qiáng)胃癌細(xì)胞化療敏感性

腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）是腫瘤微環(huán)境的主要構(gòu)成細(xì)胞，加味四君子湯可通過調(diào)節(jié)CAFs 分泌的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素8 水平激活核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）信號通路，下調(diào)胃癌細(xì)胞多藥耐藥蛋白三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白B1（ATP-binding cassette sub-family B member 1，ABCB1）表達(dá)，提高化療敏感性[24]。研究證實(shí)，Bcl-2 的過度表達(dá)是胃癌細(xì)胞SGC-7901、BGC-823 產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制之一，四君子湯聯(lián)合化療藥物5-氟尿嘧啶可通過下調(diào)Bcl-2表達(dá)、上調(diào)Bax 表達(dá)，提高胃癌細(xì)胞BGC-823 對5-氟尿嘧啶的敏感性[25]。李鄉(xiāng)南等[26]研究發(fā)現(xiàn)，四君子湯可通過抑制表皮調(diào)節(jié)素、層粘連蛋白γ2 的表達(dá)阻斷表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）信號通路，進(jìn)一步影響上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）及腫瘤血管生成，發(fā)揮增強(qiáng)順鉑抗胃癌的作用，提高胃癌的化療敏感性。

由此可知，四君子湯可增強(qiáng)胃癌細(xì)胞對抗癌藥物的敏感性，其調(diào)控途徑包括NF-κB、Bax/Bcl-2、EGFR 信號通路等。

2.4 抑制胃癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，EMT在腫瘤的轉(zhuǎn)移與侵襲過程中發(fā)揮了重要作用[27]。馮琛[28]研究了四君子湯對胃癌細(xì)胞EMT的作用，結(jié)果顯示，四君子湯可逆轉(zhuǎn)小鼠胃癌EMT，表明四君子湯在抑制胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移方面具有很大潛力。還有研究發(fā)現(xiàn)，四君子湯可通過抑制Wnt/β-catenin 信號通路活性，抑制胃癌細(xì)胞的侵襲[29]。

研究發(fā)現(xiàn)，四君子湯可通過調(diào)節(jié)微小RNA（miRNA）的表達(dá)，抑制PI3K/Akt 信號通路活性，從而抑制胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲，發(fā)揮抗胃癌的作用[30]。四君子湯有效成分β-谷甾醇具有良好的抗胃癌作用，其機(jī)制與下調(diào)P13K/Akt 信號通路相關(guān)蛋白表達(dá)、抑制胃癌細(xì)胞SGC-7901 的轉(zhuǎn)移和侵襲有關(guān)[31]。四君子湯的有效成分甘草苷可通過抑制P13K/Akt 信號通路活性，下調(diào)該通路下游基質(zhì)金屬蛋白酶9 的表達(dá)，進(jìn)而抑制胃癌細(xì)胞SGC-7901的侵襲[32]。

由此可知，四君子湯及其有效成分可通過抑制Wnt/β-catenin、PI3K/Akt 信號通路活性，抑制胃癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

3 四君子湯的臨床應(yīng)用

四君子湯與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用于胃癌，其核心效果包括提高化療藥物療效、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能以及降低血清腫瘤標(biāo)志物水平。

3.1 提高化療藥物療效

化療藥物雖然能消滅腫瘤細(xì)胞，但是對人體的氣血和臟腑也有損害；當(dāng)胃癌發(fā)展至晚期時，腫瘤細(xì)胞將會發(fā)生轉(zhuǎn)移，從而不適合手術(shù)治療，故中醫(yī)治療受到眾多腫瘤患者的青睞。李曉琳等[33]研究了四君子湯聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌患者的臨床療效和安全性，結(jié)果顯示，兩藥聯(lián)合的總有效率高于單用替吉奧，且總不良反應(yīng)發(fā)生率低于單用替吉奧，這表明四君子湯能有效提升治療效果，改善胃癌臨床癥狀且安全性較高。另有研究發(fā)現(xiàn)，四君子湯及其加減方在胃癌的輔助化療中，可增強(qiáng)化療藥物的效果，提升患者的生活質(zhì)量[34]。李現(xiàn)雷[35]研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上配合四君子湯進(jìn)行治療，可有效緩解胃癌晚期患者的臨床癥狀，減少不良反應(yīng)，延長患者的生存期。

3.2 增強(qiáng)機(jī)體免疫功能

胃癌的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體的免疫系統(tǒng)有關(guān)，其中免疫細(xì)胞起著至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，四君子湯可調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例，增強(qiáng)胃黏膜免疫功能，對胃癌有較好的防治作用[36]。余曉珂等[37]將胃癌根治術(shù)后90 例患者隨機(jī)分為對照組（給予腸內(nèi)營養(yǎng)）、治療組（給予腸內(nèi)營養(yǎng)+四君子湯），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后10 d，治療組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前均明顯升高，這表明四君子湯有助于提高胃癌術(shù)后患者免疫功能。傅岳武等[38]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪四君子湯可顯著提高胃癌術(shù)后患者的免疫功能。奚柯婧等[39]研究顯示，經(jīng)四君子湯干預(yù)后，胃癌患者術(shù)后1 周的各項(xiàng)中醫(yī)癥狀積分和外周血CD8+水平均顯著降低，外周血CD4+及血清中免疫球蛋白A和免疫球蛋白M水平均顯著升高，這表明四君子湯可提高胃癌術(shù)后患者的免疫功能。

3.3 降低血清腫瘤標(biāo)志物水平

研究發(fā)現(xiàn)，以營養(yǎng)液聯(lián)合四君子湯使用后，胃癌患者的血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、CA19-9水平均顯著降低[40]。黃世杰等[41]研究了四君子湯輔助腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌術(shù)后患者免疫功能及血清CEA、CA125、CA19-9 水平的影響，結(jié)果顯示，四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)可有效降低上述腫瘤標(biāo)志物水平，抑制胃癌發(fā)展。王瑾等[42]采用四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療胃癌術(shù)后患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)支持組患者的腫瘤標(biāo)志物（CEA、CA125、CA19-9）水平顯著低于腸內(nèi)營養(yǎng)支持組，表明四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)支持可改善胃癌患者的營養(yǎng)狀況，并降低腫瘤標(biāo)志物水平。

4 結(jié)語

四君子湯為健脾益胃的經(jīng)典名方，被廣泛應(yīng)用于胃癌治療中。四君子湯的有效成分主要是人參中的皂苷類和多糖類化合物、白術(shù)中的內(nèi)酯類和多糖類化合物、茯苓中的三萜類和多糖類化合物、甘草中的三萜皂苷類和黃酮類化合物。四君子湯抗胃癌的作用機(jī)制包括抑制胃癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)胃癌細(xì)胞化療敏感性及抑制胃癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。四君子湯在臨床治療胃癌時可提高化療藥物療效、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能以及降低血清腫瘤標(biāo)志物水平。由此可知，四君子湯可調(diào)節(jié)多條和胃癌相關(guān)的信號通路，誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡，抑制胃癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)胃癌細(xì)胞化療敏感性，從而發(fā)揮治療胃癌的作用。

雖然四君子湯治療胃癌的機(jī)制研究取得了一些進(jìn)展，但仍存在一定不足：（1）四君子湯有效成分復(fù)雜，大多數(shù)單體為難溶性物質(zhì)，在一定程度上限制了四君子湯的臨床應(yīng)用；（2）目前對四君子湯治療胃癌的研究大多數(shù)是動物在體研究和離體細(xì)胞研究，高質(zhì)量臨床隨機(jī)對照研究較少?；诖耍P者建議后續(xù)研究可利用新載體、新制劑手段以提高四君子湯有效成分的溶解度、穩(wěn)定性，還可設(shè)計(jì)合理的臨床試驗(yàn)，開展四君子湯的高質(zhì)量臨床研究，為四君子湯治療胃癌提供更加完善的科學(xué)依據(jù)。

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（收稿日期：2024-10-08 修回日期：2025-01-23）

（編輯：唐曉蓮）

基金項(xiàng)目國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.82360944）；甘肅省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.25JRRA239）；甘肅省中醫(yī)藥科研課題（No.GZKP-2022-23）；蘭州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.2022-5-109）