注射用血栓通與臨床常用輸液溶媒的配伍穩(wěn)定性考察

張 萍，黃 容

（解放軍第452醫(yī)院藥劑科，成都 610065）

注射用血栓通是運(yùn)用現(xiàn)代生物技術(shù)分離提取中國(guó)名貴中藥材三七中的皂苷成分而制成的凍干粉針劑，主要成分為三七總皂苷。臨床上主要用于治療瘀血阻絡(luò)，中風(fēng)偏癱，胸痹心痛及視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞癥，并且多以靜脈滴注的形式應(yīng)用[1-2]。雖然注射用血栓通在臨床應(yīng)用廣泛，且療效較好，但近年來(lái)屢屢出現(xiàn)有關(guān)其輸液不良反應(yīng)的報(bào)道[3-5]。相關(guān)報(bào)道分別從給藥劑量、藥物成分、患者個(gè)體差異、輸液速度等反面進(jìn)行了相關(guān)分析研究[6-7]，但未見(jiàn)其與不同溶媒配伍后的pH值及不溶性微粒方面的研究報(bào)道。本研究擬通過(guò)注射用血栓通與臨床常用的5種不同溶媒配制后外觀、pH值和不溶性微粒等穩(wěn)定性的觀察，優(yōu)選最佳配伍溶媒，為臨床安全合理用藥提供依據(jù)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 MP512精密型PH計(jì)（上海三信儀表廠）；GWJ-5智能微粒檢測(cè)儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）HYC-360醫(yī)用冷藏箱（青島海爾特種電器有限公司）；SW-CJ-2FD型水平層流潔凈工作臺(tái)（蘇州安泰空氣技術(shù)有限公司）。

1.2 試藥 注射用血栓通（規(guī)格：150 mg，廣西梧州制藥集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)：17012003）；滅菌注射用水（批號(hào)：17050120-1）、0.9%氯化鈉注射液（批號(hào)：A17060201-2）、葡萄糖氯化鈉注射液（批號(hào)：A17 021001-1）、10%葡萄糖注射液（批號(hào)：A17012201-1）、5%葡萄糖注射液（批號(hào)：A17031705-1），以上5種溶媒規(guī)格均為250 mL，均由四川科倫藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶液的配制 對(duì)照組溶液配制：在靜脈用藥調(diào)配中心百級(jí)水平層流操作臺(tái)潔凈條件下，按照無(wú)菌操作規(guī)程由經(jīng)驗(yàn)豐富的專(zhuān)業(yè)配液藥師進(jìn)行溶液配制。根據(jù)注射用血栓通說(shuō)明書(shū)規(guī)定的用量，并結(jié)合臨床常規(guī)用量，取注射用血栓通2支（300 mg），用適量滅菌注射用水充分溶解。然后加入到250 mL滅菌注射用水中搖勻，室溫條件下避光密封保存?zhèn)溆谩?shí)驗(yàn)組溶液配制：按對(duì)照組溶液配制方法，將注射用血栓通2支（300 mg），分別溶于250 mL 0.9%氯化鈉注射液、250 mL葡萄糖氯化鈉注射液、250 mL 5%葡萄糖注射液和250 mL10%葡萄糖注射液中搖勻，室溫條件下避光密封保存?zhèn)溆谩?/p>

2.2 溶液外觀考察 對(duì)照組溶液和實(shí)驗(yàn)組溶液分別于 0、1、2、4、6、8 h 取樣，在黑色和白色背景下目視檢查外觀并記錄。

2.3 pH值測(cè)定 參照2015版《中國(guó)藥典》第四部[8]pH值測(cè)定的操作規(guī)則，在靜脈用藥調(diào)配中心萬(wàn)級(jí)潔凈條件下，分別于 0、1、2、4、6、8 h 取樣測(cè)定對(duì)照組溶液和實(shí)驗(yàn)組溶液pH值并記錄。

2.4 微粒測(cè)定 參照2015版《中國(guó)藥典》第4部不溶性微粒指定的檢查法光阻法的測(cè)定操作規(guī)則和結(jié)果判定的規(guī)定，在在靜脈用藥調(diào)配中心萬(wàn)級(jí)潔凈條件下，分別 0、1、2、4、6、8 h 取樣測(cè)定對(duì)照組溶液和實(shí)驗(yàn)組溶液≥10 μm和≥25 μm的微粒數(shù)并記錄。

2.5 結(jié)果

2.5.1 配伍溶液不同時(shí)間外觀變化 注射用血栓通與5種臨床常用的不同溶媒配伍混合配制后，室溫條件下放置8 h，溶液均為澄明溶液，且未出現(xiàn)渾濁、沉淀現(xiàn)象及溶液顏色的明顯改變。

2.5.2 配伍溶液pH值變化情況 本實(shí)驗(yàn)在溶液配伍前，先對(duì)空白對(duì)照組溶液的外觀、pH值和不溶性微粒情況進(jìn)行了測(cè)定，見(jiàn)表1。注射用血栓通與5種臨床常用的不同溶媒配伍混合配制后，室溫條件下放置8 h，pH值基本沒(méi)有變化，且均在靜脈輸液質(zhì)量要求的正常范圍內(nèi)，見(jiàn)表2。

表1 空白對(duì)照組溶液配伍前外觀、pH值和不溶性微粒測(cè)定結(jié)果Tab.1 Blank control solution appearance before compatibility,pH and insoluble particles measured results

2.5.3 不溶性微粒檢測(cè)結(jié)果 注射用血栓通與5種臨床常用的不同溶媒配伍混合配制后，外觀和pH值均無(wú)明顯變化，但不溶性微粒均隨著配伍時(shí)間的增加而增多，6 h后≥10 μm不溶性微粒數(shù)均超出2015年版《中國(guó)藥典》規(guī)定的限度，且與0.9%的氯化鈉注射液配合4 h后≥10 μm和≥25 μm不溶性微粒數(shù)均已超出2015年版《中國(guó)藥典》規(guī)定的限度，見(jiàn)表3。

3 討論

靜脈輸液配制過(guò)程中的很多因素都有可能造成不溶性微粒的產(chǎn)生，比如配制的潔凈環(huán)境、無(wú)菌操作技術(shù)、配制專(zhuān)業(yè)人員等[9-10]。本研究對(duì)配制的潔凈環(huán)境和配制專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行了條件控制，本實(shí)驗(yàn)中的藥物配伍溶液的配制均是在靜脈用藥調(diào)配中心的萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)局部百級(jí)環(huán)境條件下進(jìn)行，且所有配伍溶液的配制均由同一名經(jīng)驗(yàn)豐富的專(zhuān)業(yè)藥師按照無(wú)菌操作規(guī)程進(jìn)行配制。

本研究考察時(shí)間是綜合靜脈用藥調(diào)配中心輸液配制所需時(shí)間和患者用藥時(shí)間而設(shè)置的范圍。由于中國(guó)目前絕大部分醫(yī)院尤其是三級(jí)醫(yī)院均采用靜脈藥物集中調(diào)配模式[11]，因此是按照批次配制輸液，每個(gè)批次配藥時(shí)間約為1～1.5 h，臨床上患者輸液的速度一般控制在每分鐘40～60滴，據(jù)此推算250 mL的輸液輸注時(shí)間約為2～2.5 h，由于臨床上使用注射用血栓通時(shí)常出現(xiàn)靜脈炎等不良反應(yīng)，因此常降低滴速，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，再考慮成品輸液的運(yùn)送至臨床科室的時(shí)間等其他一些因素的影響，因此將本實(shí)驗(yàn)考察時(shí)間設(shè)置為8 h。

本研究結(jié)果顯示，配伍溶液的外觀和pH值基本沒(méi)有變化，但不溶性微粒隨著放置時(shí)間的增加而不斷增多，且超過(guò)6 h后，≥10 μm不溶性微粒數(shù)均超過(guò)了2015年版《中國(guó)藥典》規(guī)定的限度，不符合質(zhì)量穩(wěn)定性的要求。因此注射用血栓通與溶媒配伍后應(yīng)在6 h內(nèi)使用完畢。注射用血栓通與10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖注射液和葡萄糖氯化鈉注射液配伍后6 h不溶性微粒均符合中國(guó)藥典的規(guī)定，再結(jié)合配伍溶液外觀和pH值兩項(xiàng)指標(biāo)綜合分析，注射用血栓通的最佳配伍溶媒為10%葡萄糖注射液，其次為5%葡萄糖注射液和葡萄糖氯化鈉注射液，且配伍后的溶液應(yīng)在6 h內(nèi)使用完畢。

表2 注射用血栓通與5種常用溶媒配伍后不同檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)pH值變化Tab.2 Xueshuantong for injection compatibility with the five commonly used solvents at different detection time points pH changes）

表2 注射用血栓通與5種常用溶媒配伍后不同檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)pH值變化Tab.2 Xueshuantong for injection compatibility with the five commonly used solvents at different detection time points pH changes）

溶媒品種滅菌注射用水0.9%氯化鈉注射液葡萄糖氯化鈉注射液5%葡萄糖注射液10%葡萄糖注射液n 33333配伍后溶液pH值0 h 1 h 2 h 4 h 6 h 8 h 6.33±0.04 6.42±0.04 6.46±0.05 6.41±0.07 6.44±0.05 6.44±0.05 5.91±0.03 6.13±0.04 5.97±0.15 5.95±0.06 5.91±0.03 5.91±0.03 5.86±0.05 5.88±0.05 5.98±0.03 5.93±0.04 5.90±0.09 5.90±0.09 5.64±0.03 5.59±0.10 5.72±0.05 5.67±0.06 5.68±0.06 5.68±0.06 5.42±0.05 5.40±0.07 5.39±0.04 5.45±0.02 5.43±0.05 5.43±0.05

表3 注射用血栓通與不同溶媒配伍后不溶性微粒變化情況Tab.3 Xueshuantong for injection with different solvents compatibility of insoluble particles changes

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