血塞通注射液治療中風(fēng)的證據(jù)及評價(jià)*

張明妍，楊豐文，李 越，張俊華

（天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 300193）

中風(fēng)作為常見的腦血管性疾病，是危害中國中老年人健康及生活質(zhì)量的主要疾病，具有發(fā)病率、病死率及致殘率高的特點(diǎn)[1]。目前中國約有7億中風(fēng)患者，每年僅腦卒中患者就達(dá)2億，已成為中國第二大致死性疾病[1-2]。

中醫(yī)藥特別是中藥注射劑在中風(fēng)的治療中被廣泛使用，尤其是在急性期，如丹紅注射液、血塞通注射液、疏血通注射、清開靈注射液等。血塞通注射液的主要成分為三七總皂苷（PNS），是從三七中提取的有效活性成份，成份相對清楚，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)高，且安全性較好[3-5]。PNS能夠抑制血小板聚集、抗血栓、促進(jìn)血管生成，增強(qiáng)超氧化物歧化酶活力和機(jī)體清除氧自由基能力等[6-8]。系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析是公認(rèn)的證據(jù)來源。然而，只有高質(zhì)量的系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析才能為臨床決策提供正確參考。本研究對血塞通注射液治療中風(fēng)的系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析的相關(guān)證據(jù)進(jìn)行分析和評價(jià)，為進(jìn)一步研究開展提供依據(jù)。

1 研究與方法

1.1 合格標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）研究類型為隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)評價(jià)或Meta分析。2）干預(yù)措施為血塞通注射液，疾病類型為中風(fēng)。3）對出版日期、語言、對照措施及結(jié)局指標(biāo)不做限制。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 血塞通注射液聯(lián)合其他中藥制劑的研究。

1.2 檢索策略 檢索 CNKI、SinoMed、WanFang、PubMed、Cochrane library、EMbase 6 個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫。應(yīng)用中文檢索詞“血塞通”、“中風(fēng)”、“卒中”、“腦?！薄ⅰ澳X出血”、“腦栓塞”、“系統(tǒng)評價(jià)”、“系統(tǒng)綜述”、“薈萃分析”和“Meta分析”，應(yīng)用英文檢索詞“xuesaitong”及“xue sai tong”，檢索時(shí)限均為建庫至2016年10月。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整。沒有語言限制，并補(bǔ)充其他資源獲得相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價(jià) 由兩名作者根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要納入文獻(xiàn)，如有疑問或分歧查閱全文，不一致通過討論解決。

提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、納入研究數(shù)量、具體診斷、干預(yù)措施、文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)工具、方法學(xué)細(xì)節(jié)和結(jié)局指標(biāo)。采用AMSTAR量表評價(jià)納入研究方法學(xué)質(zhì)量，11個(gè)條目共細(xì)分為18個(gè)條目。每個(gè)條目有 4 個(gè)答案選項(xiàng)：“不能回答”、“是”、“否”和“不適用”。根據(jù)事先制定的數(shù)據(jù)提取表，有兩名作者獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價(jià)，如遇分歧，通過討論或咨詢第三方達(dá)成共識。

數(shù)據(jù)分析采用描述性統(tǒng)計(jì)方法，報(bào)告各個(gè)條目符合要求的文獻(xiàn)數(shù)量和百分率。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)50篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)23篇，閱讀文題、摘要排除16篇，進(jìn)一步閱讀全文后排除2篇，最終納入9篇[10-18]（見圖1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow diagram of literature bolting

2.2 納入文獻(xiàn)特征 納入研究的基本特征見表1。9篇研究發(fā)表時(shí)間為2009—2016年，每項(xiàng)研究納入12～40個(gè)RCT，除2項(xiàng)研究未報(bào)告樣本量，剩余7項(xiàng)研究共包括14 535名患者。其他特征為：1）疾病分類：1項(xiàng)研究為出血性中風(fēng)，剩余8項(xiàng)診斷為缺血性中風(fēng)，其中5項(xiàng)為急性腦梗死。2）干預(yù)措施：試驗(yàn)組的干預(yù)措施為血塞通注射液或血塞通注射液結(jié)合常規(guī)治療，對照組多用其他中藥制劑或（和）常規(guī)治療。4項(xiàng)研究未報(bào)告納入的RCT用藥療程，其他5項(xiàng)研究報(bào)告療程均在30 d內(nèi)。3）結(jié)局指標(biāo)：共有7個(gè)結(jié)局指標(biāo)，其中主要結(jié)局指標(biāo)為臨床療效和神經(jīng)功能缺損評分。2項(xiàng)研究報(bào)告惡化和（或）死亡情況，其中1項(xiàng)以總惡化率為結(jié)局指標(biāo)。8項(xiàng)研究報(bào)告了不良事件。4）文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)：7項(xiàng)研究報(bào)告納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，具體情況為：3項(xiàng)采用Jadad評分，1項(xiàng)采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具，其中1項(xiàng)同時(shí)使用2項(xiàng)評估工具，3項(xiàng)雖描述文獻(xiàn)質(zhì)量卻未報(bào)告評價(jià)工具。8篇研究均顯示原始研究質(zhì)量較差。

2.3 主要指標(biāo)

2.3.1 臨床療效 9個(gè)研究[10-18]均顯示，與對照組相比，血塞通注射液組改善中風(fēng)的臨床療效較好，見表2。

2.3.2 神經(jīng)功能缺損評分 3個(gè)研究[10,12,18]報(bào)告了神經(jīng)功能缺損評分比較的Meta分析結(jié)果：與對照組相比，血塞通注射液組在改善中風(fēng)后神經(jīng)功能缺損程度上有明顯優(yōu)勢，見表3。

表1 納入研究特點(diǎn)Tab.1 Character of internalized research

表2 血塞通注射液治療中風(fēng)的臨床療效Tab.2 Clinical effect of Xuesaitong injection treating stroke

表3 血塞通注射液治療中風(fēng)對神經(jīng)功能缺損評分的影響Tab.3 Effect on Xuesaitong injection treating neurologic impairment scores after stroke

2.3.3 惡化率和死亡率 2篇研究[9-10]報(bào)告惡化率和（或）病死率。蘭修文等[11]對比血塞通注射液與復(fù)方丹參注射液治療急性腦梗死的總惡化率，結(jié)果顯示血塞通注射液組惡化11例，對照組19例，OR=0.57[95%CI（0.27，1.19）]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。丁香等[12]對納入研究的惡化和死亡例數(shù)統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示試驗(yàn)組惡化6例、死亡3例，對照組惡化16例、死亡7例，表明血塞通注射液可降低中風(fēng)的惡化率與死亡率。

表4 血塞通注射液治療中風(fēng)的不良反應(yīng)情況Tab.4 Adverse reaction condition of Xuesaitong injecting treating stroke

2.3.4 不良反應(yīng) 8篇研究[9-17]報(bào)告不良反應(yīng)相關(guān)信息，描述形式分“未報(bào)告”、“未發(fā)生”和“發(fā)生”三型（見表4）。不良反應(yīng)主要包括皮疹、皮下出血、頭暈、心慌、面部潮紅、血壓下降等敏感反應(yīng)及惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，基本都在藥物常規(guī)不良反應(yīng)之內(nèi)。

2.4 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 采用AMSTAR量表評價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，見表5。AMSTAR量表共有11個(gè)條目，評價(jià)中細(xì)化為18個(gè)子條目。每個(gè)條目有“是”、“否”、“不能回答”及“不適用”4 種評價(jià)。根據(jù)符合量表?xiàng)l目要求“是”的數(shù)量及百分比，將方法學(xué)質(zhì)量分為高中低三級：80%以上研究符合“是”要求的屬于方法學(xué)質(zhì)量高；小于50%研究符合“是”要求屬于方法學(xué)質(zhì)量低，50%～80%為方法學(xué)質(zhì)量中等。

表5 納入研究方法學(xué)質(zhì)量AMSTAR評價(jià)結(jié)果Tab.5 Evaluation effect of methodology quality of internalized studies by AMSTAR

方法學(xué)質(zhì)量高的條目有3個(gè)：納入標(biāo)準(zhǔn)、檢索資源、納入研究的科學(xué)性；方法學(xué)質(zhì)量中等的條目有3個(gè)：排除標(biāo)準(zhǔn)、納入研究特征、發(fā)表偏倚；其余12個(gè)條目報(bào)告質(zhì)量較差。其中研究問題、灰色文獻(xiàn)與研究文獻(xiàn)清單3個(gè)條目方法學(xué)質(zhì)量極低，需引起重視。具體情況如下。

1）前期設(shè)計(jì)方案：一個(gè)合格的系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析必須預(yù)先制定前期設(shè)計(jì)方案，注冊號可幫助判斷。納入的9項(xiàng)研究均未提供注冊相關(guān)信息，研究問題的描述被忽視。9項(xiàng)研究均描述納入標(biāo)準(zhǔn)，但其中2篇未提供排除標(biāo)準(zhǔn)。

2）可重復(fù)性：僅3項(xiàng)研究（33.3%）在研究對象選擇和數(shù)據(jù)提取過程中報(bào)告“至少2名評價(jià)人員獨(dú)立進(jìn)行，如遇分歧通過討論或第三人的方法解決”，保證研究的可重復(fù)性。重復(fù)性措施的缺乏會(huì)直接影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。

3）文獻(xiàn)檢索：8項(xiàng)研究（88.9%）檢索了至少2種電子數(shù)據(jù)庫，并說明具體時(shí)間及數(shù)據(jù)庫名稱，其中4篇提供檢索詞，2篇提供檢索策略。實(shí)施額外檢索進(jìn)行文獻(xiàn)補(bǔ)充的研究有4項(xiàng)。

4）發(fā)表情況：高質(zhì)量的系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析應(yīng)盡可能檢索各種類型的文獻(xiàn)，如灰色文獻(xiàn)。9篇納入文獻(xiàn)均未提及檢索灰色文獻(xiàn)。6篇文獻(xiàn)存在語言偏倚，僅檢索中文數(shù)據(jù)庫。

5）研究文獻(xiàn)清單：納入研究文獻(xiàn)清單應(yīng)均出現(xiàn)在參考文獻(xiàn)中，排除文獻(xiàn)的清單9項(xiàng)研究均未提供。由于版面的限制，一般國內(nèi)文章排除文獻(xiàn)均不會(huì)出現(xiàn)在發(fā)表的論文中[19]。

6）納入研究的特征：6篇對納入研究的特征進(jìn)行說明，其中4篇以表格形式，這些信息可幫助評價(jià)證據(jù)實(shí)用性。

7）研究的科學(xué)性：8篇文章對文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評估，其中5篇采用Jadad量表和（或）Cochrane RCT風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具，3篇僅描述納入文獻(xiàn)的質(zhì)量未交待具體的評價(jià)方法。

8）結(jié)論推導(dǎo)的科學(xué)性：僅2篇（22.2%）文獻(xiàn)在討論或結(jié)論部分充分考慮了原始研究的質(zhì)量進(jìn)行推導(dǎo)，說明這一條目的方法學(xué)質(zhì)量普遍較低。

9）合成納入研究結(jié)果的方法：2篇文獻(xiàn)在充分考慮統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性、臨床異質(zhì)性與方法學(xué)異質(zhì)性的基礎(chǔ)上進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，剩余7篇僅關(guān)注統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性或方法學(xué)異質(zhì)性，忽略臨床異質(zhì)性，合成方法不夠恰當(dāng)。

10）發(fā)表偏倚：7項(xiàng)（77.8%）研究對發(fā)表偏倚進(jìn)行了評估，且均采用漏斗圖作為輔助工具。

11）利益沖突：3項(xiàng)（33.3%）研究明確報(bào)告利益沖突聲明，其他6項(xiàng)在文章中均未提及，難以判斷。

3 討論

中醫(yī)藥系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析數(shù)量快速增長，截止目前中醫(yī)藥相關(guān)的系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析多達(dá)2 400個(gè)[19]，卻存在質(zhì)量不高的問題。AMSTER量表評價(jià)顯示，血塞通注射液現(xiàn)有的系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析的方法學(xué)質(zhì)量偏低，有待提高。除納入標(biāo)準(zhǔn)、檢索資源、納入研究的科學(xué)性、排除標(biāo)準(zhǔn)、納入研究特征與發(fā)表偏倚6個(gè)條目方法學(xué)質(zhì)量較好外，剩余12個(gè)條目質(zhì)量堪憂（“合格率”＜50%），其中研究問題注冊、灰色文獻(xiàn)補(bǔ)充與研究文獻(xiàn)清單的列舉3個(gè)條目的方法學(xué)質(zhì)量合格率為零，需引起足夠重視。數(shù)據(jù)庫的全面檢索基本可以做到，但不重視提供具體的檢索式。超一半研究存在語言偏倚，僅檢索中文數(shù)據(jù)庫，忽略外文數(shù)據(jù)庫，這可能與中醫(yī)藥的臨床研究大部分發(fā)表在國內(nèi)期刊雜志有關(guān)。在做結(jié)論推導(dǎo)時(shí)容易忽視原始研究的質(zhì)量，影響結(jié)果的真實(shí)性。另外，研究者合成研究結(jié)果時(shí)只關(guān)注統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，忽視臨床異質(zhì)性的綜合評價(jià)。

指標(biāo)療效普遍顯示較好，但證據(jù)質(zhì)量較低。與其他藥物和（或）常規(guī)治療相比，血塞通注射液治療中風(fēng)臨床療效更好；在改善中風(fēng)后神經(jīng)功能缺損程度上更有優(yōu)勢；能明顯減少惡化與死亡例數(shù)。但納入系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析的原始研究質(zhì)量普遍較低，故證據(jù)較低。

由于9篇納入研究質(zhì)量偏低，報(bào)告內(nèi)容簡陋，對疾病、療程、對照措施等具體信息嚴(yán)重缺失，導(dǎo)致本研究在證據(jù)總結(jié)與相同指標(biāo)比較時(shí)一些有價(jià)值的數(shù)據(jù)不能獲得，降低了證據(jù)強(qiáng)度。而根據(jù)納入文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間看，從2009年開始每年都有1～2篇血塞通注射液治療中風(fēng)的系統(tǒng)評價(jià)產(chǎn)生，可見，系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析重復(fù)性較大，研究目的傾向于“只是為了發(fā)文章而做”，沒有考慮研究的必要性與合理性。9篇文章共用的納入文獻(xiàn)達(dá)80%，導(dǎo)致研究人力與財(cái)力的浪費(fèi)。

綜上所述，血塞通注射液治療中風(fēng)的臨床療效較好，但系統(tǒng)評價(jià)/Meta方法學(xué)質(zhì)量較低，證據(jù)質(zhì)量不高。系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析能否提供有價(jià)值的證據(jù)信息取決于兩方面，一是原始研究的質(zhì)量，二是對偏倚控制的方法學(xué)質(zhì)量。面對如此復(fù)雜的現(xiàn)狀，需要批判性對待存在的研究和證據(jù)，科學(xué)理性地制定醫(yī)療衛(wèi)生決策。建議注重提高中醫(yī)藥原始研究及二次研究的方法學(xué)質(zhì)量與報(bào)告規(guī)范，加強(qiáng)對臨床研究者進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)，重視臨床試驗(yàn)注冊、方法學(xué)質(zhì)量及報(bào)告規(guī)范等，也期望學(xué)術(shù)期刊根據(jù)國際性的規(guī)范指南加強(qiáng)對刊發(fā)文章的審查，推動(dòng)中醫(yī)藥臨床研究質(zhì)量提升。

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