調(diào)強(qiáng)放療在局部晚期及復(fù)發(fā)甲狀腺低分化癌中的應(yīng)用

薛　芬，李端樹(shù)，胡超蘇，王卓穎，吳　毅，何霞云

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

甲狀腺低分化癌（poorly differentiated thyroid carcinoma，PDTC）是一種罕見(jiàn)的特殊類型甲狀腺癌，占甲狀腺惡性腫瘤的1%~15%［1-3］。目前各地報(bào)道的發(fā)病率存在顯著差異，可能與各地發(fā)病原因或診斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)［4］。PDTC的形態(tài)學(xué)、生物學(xué)行為及預(yù)后均介于甲狀腺分化型癌（differentiated thyroid cancer，DTC）與未分化型癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）之間，多數(shù)患者死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或迅速生長(zhǎng)的頸部腫塊壓迫引起的窒息［5］。目前，對(duì)于PDTC的治療尚未達(dá)成共識(shí)，臨床多采用手術(shù)為主的綜合治療方式。然而，PDTC患者往往初診時(shí)已屬晚期，腫瘤生長(zhǎng)迅速，與周?chē)＝M織（如氣管、食管、喉、血管及神經(jīng)）分界不清，且多數(shù)患者伴有區(qū)域淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)難度較大或已失去手術(shù)機(jī)會(huì)［6］。部分患者盡管接受手術(shù)治療，但手術(shù)完整性難以保證，容易進(jìn)展或復(fù)發(fā)，提示我們輔助治療的必要性。Sanders等［7］報(bào)道，外照射治療聯(lián)合化療能提高復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性PDTC的局部控制率，但總生存并無(wú)獲益，因此并未得到廣泛的應(yīng)用。調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）作為一種新的放療技術(shù)，相比于以往外照射治療能更好地提高腫瘤區(qū)劑量，降低正常組織劑量，在頭頸部惡性腫瘤的治療中具有顯著的優(yōu)勢(shì)［8］。目前，有關(guān)IMRT在PDTC治療中的應(yīng)用尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究旨在探索IMRT治療局部晚期及復(fù)發(fā)PDTC的療效和安全性。

1　資料和方法

1.1　臨床資料

本研究已通過(guò)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)的審批。所有患者在入組前均被告知研究的相關(guān)利弊及風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書(shū)（倫理批件編號(hào)：復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院090371-5）。

入組標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理確診的局部晚期（T4a-b期）、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性PDTC；診斷前至治療完成過(guò)程中未合并其他惡性腫瘤；在本院治療前未接受靶向治療；在本院接受全程IMRT。所有患者治療前接受完整的病史記錄、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、頸部CT、胸部CT、腹部B超、骨掃描或PET/CT檢查。采用美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第7版進(jìn)行初始分期。

2011年2月—2014年9月共8例患者納入研究，其中男女比例為5∶3，患者平均年齡57歲（43~76歲）。4例為甲狀腺切取活檢術(shù)后患者，2例為甲狀腺全切+頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)后局部復(fù)發(fā)的患者，1例為甲狀腺及頸部淋巴結(jié)部分切除的患者，1例為甲狀腺全切+頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)后（R0）病理證實(shí)有包膜侵犯的患者。均以頸胸部CT及病理作為分期手段，具體臨床資料特征見(jiàn)表1。

表1　患者一般情況Tab. 1　Patients’ characteristics

1.2　治療方法

1.2.1化療

1例甲狀腺全切+頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)后（R0）病理證實(shí)有包膜侵犯的患者行術(shù)后單純放療，其余患者接受放化療聯(lián)合治療。誘導(dǎo)化療或輔助化療方案包括：吉西他濱聯(lián)合順鉑（gemcitabine+cisplatin，GP）方案，吉西他濱1 000 mg/m2第1、8天和順鉑25 mg/m2第1~3天靜脈滴注；紫杉醇聯(lián)合順鉑（paclitaxel+cisplatin，TP）方案，紫杉醇135 mg/m2第1天和順鉑25 mg/ m2第1~3天靜脈滴注。誘導(dǎo)化療和輔助化療均為每3周1個(gè)療程，輔助化療在放療結(jié)束28天后進(jìn)行。同期化療方案為順鉑30 mg/m2靜脈滴注每周方案或TP方案每4周1個(gè)療程。患者具體治療方案及療程見(jiàn)表2。

表2　治療流程及方案Tab. 2　Treatment procedures and regimens

1.2.2放療

患者取仰臥位，頭頸肩面罩固定，從頭頂至橫膈水平采用層厚為5 mm的CT掃描。腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）包括甲狀腺原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移頸部淋巴結(jié)。高危臨床靶區(qū)（high-risk clinical target volume，CTV-h）包括甲狀腺區(qū)域、病理證實(shí)淋巴結(jié)陽(yáng)性區(qū)域。低危臨床靶區(qū)（low-risk clinical target volume，CTV-l）包括無(wú)病理證實(shí)但可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的Ⅱ~Ⅵ淋巴結(jié)引流區(qū)和上縱隔淋巴結(jié)。考慮到器官活動(dòng)和擺位誤差，GTV和CTV須外擴(kuò)5 mm作為計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）。處方劑量為原發(fā)灶和頸部陽(yáng)性淋巴結(jié)66 Gy/33次，CTV-h和CTV-l分別給予60 Gy/33次和54 Gy/33次。正常組織的劑量限制及處方劑量要求參見(jiàn)QUANTEC關(guān)于頭頸部器官的劑量限制。

1.3　療效及安全性評(píng)估

根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1（response evaluation criteria in solid tumors 1.1，RECIST 1.1）［9］的要求在誘導(dǎo)化療后、放療±同期化療后、治療結(jié)束時(shí)、治療結(jié)束后3個(gè)月進(jìn)行短期療效評(píng)估，包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）和疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）等。根據(jù)CTCAE3.0標(biāo)準(zhǔn)［10］進(jìn)行短期或長(zhǎng)期不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。

1.4　隨訪策略

治療結(jié)束后前2年每3個(gè)月隨訪1次，之后每6個(gè)月隨訪1次直至死亡或失訪。隨訪內(nèi)容包括病史采集、完整體格檢查；治療結(jié)束后前2年每6個(gè)月進(jìn)行頸部CT掃描，以后每年進(jìn)行頸部CT掃描；至少每年進(jìn)行1次胸部CT、腹部B超檢查，必要時(shí)行骨掃描或PET/CT檢查。

1.5　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，對(duì)所有生存率進(jìn)行直接計(jì)算。

2　結(jié)　果

2.1　局部區(qū)域控制率

3例患者接受誘導(dǎo)化療，化療后局部區(qū)域療效評(píng)估均為SD；所有患者均接受放療±同期化療，放療結(jié)束時(shí)5例患者為局部區(qū)域SD，1例患者達(dá)到PR，2例患者達(dá)到CR（1例術(shù)后鏡下殘留，1例術(shù)后無(wú)殘留伴淋巴結(jié)包膜侵犯），局部區(qū)域控制率為100%；5例患者接受輔助化療，化療結(jié)束時(shí)局部區(qū)域狀況與放療結(jié)束時(shí)相仿；所有患者治療結(jié)束3個(gè)月后，5例患者為局部區(qū)域SD（其中1例患者因肺轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀死亡），3例患者達(dá)到CR，局部區(qū)域控制率為100%。余下4例SD患者在隨訪18個(gè)月內(nèi)局部區(qū)域均達(dá)到PR，其中病例5在隨訪21個(gè)月時(shí)局部區(qū)域發(fā)生進(jìn)展，病例3局部區(qū)域維持PR直至死亡，病例1和病例2分別在隨訪34和26個(gè)月后局部區(qū)域達(dá)到CR。截止末次隨訪或患者死亡時(shí)，局部區(qū)域控制率為87.5%，包括5例CR、1例PR和1例SD（表3，圖1）。

表3　局部控制與治療結(jié)果Tab. 3　Locoregional control and treatment outcome

圖1　典型病例腫瘤灶的CT變化Fig. 1　The changes of the tumor in CT of a typical caseA: Baseline; B: After treatment (SD); C: Six months (PR); D: Twenty-six months (CR)

2.2　生存情況

截至2017年6月9日，中位隨訪時(shí)間63個(gè)月（8~72個(gè)月），患者平均生存期為50個(gè)月。隨訪期間共有4例（50%）患者死亡，死亡原因分別為原發(fā)病灶進(jìn)展（1例）和肺轉(zhuǎn)移（3例）；原發(fā)病灶進(jìn)展患者的死亡時(shí)間為隨訪的第30個(gè)月，肺轉(zhuǎn)移患者的死亡時(shí)間分別為隨訪的第8、第23和第59個(gè)月。患者主要失敗模式是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（37.5%），其次為局部進(jìn)展（12.5%）。

2.3　不良反應(yīng)

甲狀腺放療相關(guān)的急性不良反應(yīng)主要包括放射性皮炎、放射性黏膜炎及食管炎等。其中放射性皮炎1~2級(jí)占75%，3級(jí)占25%（其中1例患者因濕性脫皮未完成最后2次放療），無(wú)4級(jí)放射性皮炎；放射性黏膜炎、食管炎均為1~2級(jí)，1例患者因食管炎2級(jí)未完成最后1次放療，其余患者經(jīng)過(guò)抗生素和激素治療后均完成了放療。無(wú)患者發(fā)生食管狹窄、放射性肺纖維化、放射性脊髓炎、瘢痕形成或組織結(jié)構(gòu)粘連等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

化療相關(guān)不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性和胃腸道反應(yīng)。除病例1和病例5在輔助化療時(shí)分別發(fā)生3級(jí)中性粒細(xì)胞及血小板減少和4級(jí)中性粒細(xì)胞減少外，其余患者血液學(xué)毒性均在1~2級(jí)。所有患者胃腸道反應(yīng)均在1~2級(jí)。

3　討　論

PDTC是一種預(yù)后介于DTC和ATC之間的甲狀腺惡性腫瘤，由于其罕見(jiàn)性和長(zhǎng)時(shí)期診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，目前并無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療手段［11］。其治療模式主要基于一些小樣本臨床研究結(jié)果，根治性手術(shù)切除仍然是目前最常采取的治療方式［12］。1986—2009年，91例PDTC患者（pT1-4a）在美國(guó)紐約斯隆卡特林癌癥中心接受手術(shù)治療，5年局部區(qū)域控制率和總生存率分別為81%和62%［13］。盡管及時(shí)的手術(shù)能切除腫瘤組織，預(yù)后良好，但大部分患者是發(fā)現(xiàn)頸部腫塊或察覺(jué)到壓迫感才就診，由于腫瘤分化差、侵襲迅速，已與周?chē)恼＝M織（如氣管、食管、神經(jīng)及動(dòng)靜脈）粘連，手術(shù)已經(jīng)無(wú)法完全切除腫瘤或已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。此外，PDTC患者術(shù)后易再次復(fù)發(fā)，甚至出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，危及生命。而局部復(fù)發(fā)的腫瘤進(jìn)展速度更快，手術(shù)難度更大，此時(shí)迫切需要一些手術(shù)以外的綜合治療手段［5］。Romesser等［14］報(bào)道了34例PDTC患者（手術(shù)不可切除或術(shù)后殘留、腺外侵犯）接受外放射治療后的療效，其中71.4%患者接受同期化療，結(jié)果顯示，3年局部區(qū)域控制率為89.4%，與此同時(shí)，同期化療并未能提高患者局部區(qū)域控制率，提示外照射治療在局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高或不能手術(shù)的甲狀腺癌患者中的地位。然而也有研究報(bào)道，外放射治療聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的同步或序貫化療對(duì)于局部晚期或復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性PDTC可以提高局部區(qū)域控制率，但是需注意聯(lián)合化療所增加的不良反應(yīng)［15］。

一般情況下，局部晚期或復(fù)發(fā)PDTC通常腫瘤組織巨大或解剖位置特殊，常規(guī)外放射治療時(shí)由于射野范圍較大，且緊鄰喉、氣管及脊髓等正常器官，限制了劑量的提升及均勻性，無(wú)法使治療效果達(dá)到最優(yōu)化［16］。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，特別是IMRT的實(shí)施，使放療在分化差、無(wú)法手術(shù)或術(shù)后殘留、廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌治療中的作用日漸突出。Nutting等［17］分別用常規(guī)二維放療、三維適形放療及IMRT針對(duì)同一批甲狀腺癌患者進(jìn)行計(jì)劃設(shè)定，發(fā)現(xiàn)IMRT相較于前兩種外照射治療能明顯提高靶區(qū)放療劑量同時(shí)減少周?chē)Ｆ鞴偈苷丈鋭┝浚≒<0.01）。由此可見(jiàn)，IMRT治療PDTC潛在效率更高，可增加腫瘤的局部控制率，減少正常組織的放射損傷。但由于局部晚期或復(fù)發(fā)PDTC患者罕見(jiàn)，目前未見(jiàn)IMRT治療此類患者的報(bào)道。Ibrahimpasic等［18］報(bào)道了27例具有腺外侵犯（pT4a）的PDTC患者，均接受積極的手術(shù)治療，其中77%的患者接受術(shù)后碘治療或常規(guī)外放射治療，5年局部區(qū)域控制率為70%。本項(xiàng)研究中，患者接受IMRT聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的化療后，局部腫瘤及淋巴結(jié)逐漸消退，截至末次隨訪或患者死亡時(shí)，局部區(qū)域控制率為87.5%，包括5例CR、1例PR和1例SD，療效令人滿意。根據(jù)既往文獻(xiàn)資料，PDTC患者（T1-4）的5年生存率為45%~62%，大部分死亡事件發(fā)生在治療后前3年內(nèi)［19］。本研究納入8例T4期PDTC患者，中位隨訪時(shí)間63個(gè)月，隨訪期間共有4例（50%）患者死亡，其中3例在隨訪3年內(nèi)死亡，療效與文獻(xiàn)報(bào)道相仿，死亡原因主要是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（3/4），其次是局部進(jìn)展（1/4）。

本研究中，患者治療相關(guān)的血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、放射性皮炎、黏膜炎及食管炎等反應(yīng)均較輕，僅2例患者分別因?yàn)榉暖熞鸬臐裥悦撈ず褪彻苎?級(jí)未能完成最后2次和末次放療，但經(jīng)過(guò)治療后不良反應(yīng)均得到緩解，且末次隨訪時(shí)這2例患者均存活（疾病CR）。提示我們根據(jù)患者病灶大小、侵犯范圍或身體狀況等，可選擇不同程度的放療劑量。此外，本研究中無(wú)患者發(fā)生組織纖維化、瘢痕形成或組織結(jié)構(gòu)粘連等晚期不良反應(yīng)，顯示IMRT為基礎(chǔ)的綜合治療在PDTC治療中具有耐受性和安全性。

綜上所述，IMRT為基礎(chǔ)的綜合治療可以安全地用于局部晚期及復(fù)發(fā)甲狀腺低分化癌，且能夠有效控制局部病變，緩解癥狀，從而延長(zhǎng)患者壽命，提高生存質(zhì)量，療效令人滿意。但由于病例數(shù)較少，還需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。此外，本研究顯示，PDTC治療主要的失敗模式是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，需要引起足夠的重視。

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