早期乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢的前沿進(jìn)展

叢斌斌，曹曉珊，于金明，王永勝

1.濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東 濟(jì)南250200；2.山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院乳腺病中心，山東 濟(jì)南250117；3.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，山東 濟(jì)南250062；4.山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院放療科，山東 濟(jì)南250117

隨著乳腺影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和乳腺癌局部控制的改善，我們正面臨著一個(gè)可以對(duì)乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）進(jìn)行“降階梯”和“升階梯”處理的新時(shí)代。ACOSOG Z0011臨床試驗(yàn)已經(jīng)公布了10年隨訪結(jié)果，進(jìn)一步證實(shí)腋窩SLNB確診1~2枚腋窩前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）陽性的保乳術(shù)后患者可以避免腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph nodes dissection，ALND），這是Z0011時(shí)代SLNB“降階梯”處理的最好佐證。雖然，Mamounas等［1］在最新的綜述中詳細(xì)闡述了早期乳腺癌腋窩淋巴結(jié)（axillary lymph node，ALN）的處理策略，但是在SLNB方面仍存在許多值得探討的問題。本文就SLNB的“加法”和“減法”處理策略進(jìn)行詳細(xì)的匯總分析，并探討早期乳腺癌SLNB的一些新理念。

1　SLNB的“減法”

臨床上影像學(xué)檢查設(shè)備的不斷更新以及超聲檢查醫(yī)師診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步，依據(jù)腋窩超聲影像情況能夠有效地發(fā)現(xiàn)可能轉(zhuǎn)移的ALN并可以確定可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的個(gè)數(shù)［2］，通過術(shù)前腋窩超聲引導(dǎo)的可疑轉(zhuǎn)移ALN穿刺活檢是明確腋窩分期的有效手段［3］，超聲引導(dǎo)下對(duì)可疑ALN細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查或粗針穿刺活檢（fine needle aspiration cytology or core-needle biopsy，F(xiàn)NAC/CNB）確診淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特異度可達(dá)100%［4］，然而該技術(shù)的靈敏度只有79.6%。正在進(jìn)行的SOUND研究（NCT02167490）和INSEMA研究（NCT02466737）是為了探索早期乳腺癌患者腋窩超聲影像檢查陰性是否能避免SLNB，這兩項(xiàng)研究將超聲確診為臨床影像學(xué)腋窩陰性的患者隨機(jī)分為SLNB組和無SLNB組［5］，這兩項(xiàng)研究結(jié)果的公布可能會(huì)改變目前的臨床實(shí)踐，但是該技術(shù)仍在很大程度上受限于常規(guī)超聲診斷難以達(dá)到較高靈敏度的問題。

多項(xiàng)研究結(jié)果均證實(shí)，微泡超聲造影顯像技術(shù)（contrast-enhanced ultrasonography，CEUS）是術(shù)前確定乳腺癌腋窩SLN的可行手段，該技術(shù)術(shù)前SLN確診率為96%~98%［5-8］。Server等［9-11］的系列研究顯示，術(shù)前將微泡造影劑注射于乳暈周圍皮下通過CEUS可以確定腋窩SLN的位置，該方法確定的SLN與聯(lián)合法（核素與染料）SLNB的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)該技術(shù)術(shù)前能夠有效地確定腋窩SLN的位置，通過該技術(shù)引導(dǎo)SLN FNAC/CNB能夠提高術(shù)前腋窩分期的準(zhǔn)確性。Xie等［7］將微泡CEUS導(dǎo)絲定位SLN與染料法SLNB的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)微泡CEUS是術(shù)前確定腋窩SLN的有效方法，CEUS造影顯像特點(diǎn)可能有助于發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的SLN。Cox等［12-14］的系列研究顯示，術(shù)前微泡CEUS定位SLN并進(jìn)行淋巴結(jié)穿刺活檢能夠有效減少患者要求ALND的發(fā)生率，縮短患者的麻醉時(shí)間。Shimazu等［6］的研究中，通過微泡CEUS檢出的SLN平均值為1.52，核素與染料聯(lián)合檢出的SLN平均值為2.19。Omoto等［15］的研究中，通過微泡CEUS檢出的SLN平均值為1.1，核素與染料聯(lián)合檢出的SLN平均值為1.8。雖然通過微泡CEUS確定的SLN數(shù)目比常規(guī)核素與染料聯(lián)合法的要少，但是在SLN確診轉(zhuǎn)移的患者中至少存在1枚陽性SLN是通過微泡CEUS方法確定的。然而，微泡CEUS定位SLN的相關(guān)研究仍存在一些缺點(diǎn)，例如，微泡CEUS發(fā)現(xiàn)了SLN但未進(jìn)行定位，通過體表標(biāo)記和穿刺針道定位將會(huì)導(dǎo)致結(jié)果不準(zhǔn)確，通過金屬導(dǎo)絲定位給患者帶來了很大不便（與放射性粒子125I定位對(duì)比），未進(jìn)行顯像SLN的術(shù)前穿刺活檢（表1）。目前，我們需要更加注重提高乳腺癌臨床ALN陰性患者術(shù)前微泡CEUS引導(dǎo)定位腋窩SLNB的靈敏度。

在山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院乳腺病中心，術(shù)前將超聲微泡造影劑注射于患側(cè)乳腺乳暈區(qū)皮下，通過CEUS實(shí)時(shí)觀察微泡造影劑的引流情況，確定腋窩SLN的位置并進(jìn)行FNAC/CNB明確其轉(zhuǎn)移情況，隨后在該淋巴結(jié)處放置放射性粒子125I對(duì)其進(jìn)行定位并于術(shù)中通過γ探測(cè)儀檢測(cè)其位置，術(shù)中常規(guī)應(yīng)用核素與染料聯(lián)合法進(jìn)行SLNB，對(duì)檢出的SLN進(jìn)行常規(guī)病理檢測(cè)，從而明確微泡CEUS定位的SLN的轉(zhuǎn)移狀況是否與聯(lián)合法定位的SLN相一致，并確定微泡CEUS引導(dǎo)SLN穿刺活檢的靈敏度。該研究旨在探索一種準(zhǔn)確、超微創(chuàng)的腋窩SLNB技術(shù)，該技術(shù)可以在術(shù)前有效地評(píng)估腋窩SLN的轉(zhuǎn)移狀況，完善腋窩的術(shù)前分期情況，指導(dǎo)腋窩是否需要ALND，同時(shí)最大程度地減少患者的組織損傷。

表1　微泡CEUS定位腋窩SLN的相關(guān)研究匯總Tab. 1　Studies summary of CEUS with microbubbles to localize SLN in axilla

2　SLNB的“加法”

隨著腋窩超聲影像引導(dǎo)淋巴結(jié)穿刺活檢技術(shù)假陰性率的改善，一部分臨床查體腋窩陰性患者的分期被提升（cN0→cN1）并直接進(jìn)行了ALND。然而，EORTC 10981-22023 AMAROS［16］和ACOSOG Z0011［17］臨床試驗(yàn)納入的是臨床查體腋窩陰性的患者，入組患者均未接受常規(guī)的腋窩影像學(xué)檢查，即使影像學(xué)發(fā)現(xiàn)可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)也不進(jìn)行淋巴結(jié)穿刺活檢明確診斷，這意味著入組患者中將會(huì)包含臨床查體腋窩陰性但影像學(xué)發(fā)現(xiàn)可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)并穿刺活檢確診陽性的患者。Lloyd等［18］回顧性分析了141例超聲引導(dǎo)FNAC/CNB確診陽性并接受ALND患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)其中40.3%的患者只有1~2枚ALN轉(zhuǎn)移。Pilewskie等［19］的回顧性分析也顯示，臨床查體腋窩陰性但超聲發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)、FNAC/CNB確診陽性并實(shí)施ALND的患者中，按照Z0011患者入組標(biāo)準(zhǔn)，只有45%符合ALND的要求，其余55%可以考慮不進(jìn)行ALND。有研究證實(shí)，術(shù)前影像學(xué)引導(dǎo)ALN FNAC/CNB發(fā)現(xiàn)ALN陽性并不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)臨床查體ALN陰性患者是否需要ALND，因?yàn)?7%的患者接受ALND后確診只有1~2枚ALN轉(zhuǎn)移［20］。因此，臨床查體腋窩陰性但超聲發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)且FNAC/CNB確診陽性的一部分患者可能接受了過度ALND的治療。

那么，在Z0011臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布后，對(duì)臨床查體腋窩陰性但超聲發(fā)現(xiàn)可疑ALN并通過FNAC/CNB確診轉(zhuǎn)移的患者，SLNB是否適合？山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院乳腺病中心為明確臨床查體腋窩陰性但超聲發(fā)現(xiàn)可疑ALN并通過FNAC/CNB確診1~2枚轉(zhuǎn)移的患者是否仍適合SLNB，首先回顧性分析了臨床ALN陽性接受ALND的患者資料，發(fā)現(xiàn)在術(shù)前超聲檢測(cè)到1~2枚可疑淋巴結(jié)并經(jīng)FNAC確診轉(zhuǎn)移的患者中，ALND后發(fā)現(xiàn)42.9%（42/98）的患者存在1枚ALN轉(zhuǎn)移，15.3%（15/98）存在2枚ALN轉(zhuǎn)移，41.8%（41/98）存在2枚以上ALN轉(zhuǎn)移；其中，40例患者接受了腋窩SLNB，SLNB的假陰性率為0%，2例患者確診3枚SLN轉(zhuǎn)移，38例確診為1~2枚SLN轉(zhuǎn)移，1~2枚SLN轉(zhuǎn)移的患者中，63.2%（24/38）確診無非前哨淋巴結(jié)（non-SLN）轉(zhuǎn)移，7.9%（3/38）發(fā)現(xiàn)1枚non-SLN轉(zhuǎn)移，2.6%（1/38）發(fā)現(xiàn)2枚non-SLN轉(zhuǎn)移，5.3%（2/38）發(fā)現(xiàn)3枚non-SLN轉(zhuǎn)移，21.1%（8/38）發(fā)現(xiàn)3枚以上non-SLN轉(zhuǎn)移。然而，由于超聲檢查人員的診斷技術(shù)和操作經(jīng)驗(yàn)不同，可能會(huì)將多枚融合腫大淋巴結(jié)誤判為1枚可疑淋巴結(jié)，從而導(dǎo)致ALND后發(fā)現(xiàn)2枚以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例增加，這也會(huì)影響到我們回顧性分析的結(jié)果。值得注意的是，EORTC 10981-22023 AMAROS研究的入組條件為臨床體格檢查腋窩陰性的患者，在腋窩SLN陽性接受ALND的患者中，32.8%的患者存在non-SLN轉(zhuǎn)移［14］；Z0011研究同樣入組的是臨床體格檢查腋窩陰性的患者，其中，27.3%的患者存在non-SLN轉(zhuǎn)移［17］。本回顧性研究的結(jié)果提示，對(duì)術(shù)前超聲發(fā)現(xiàn)1~2枚可疑淋巴結(jié)并穿刺活檢確診轉(zhuǎn)移的患者，SLNB可能也是準(zhǔn)確的，其中，超過65%的患者未發(fā)現(xiàn)non-SLN轉(zhuǎn)移。然而，由于本回顧性研究分析的這些患者與AMAROS和Z0011研究入組的患者相比，存在更高的non-SLN轉(zhuǎn)移率和腫瘤負(fù)荷，因此需要更完備的放療和全身治療計(jì)劃加強(qiáng)局部控制。但仍需要更大的隊(duì)列分析和前瞻性臨床試驗(yàn)驗(yàn)證臨床查體淋巴結(jié)陰性但超聲發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)并通過穿刺活檢確診轉(zhuǎn)移的患者仍適合SLNB。同時(shí)，需要依據(jù)腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、分子分型及脈管浸潤(rùn)等相關(guān)因素建立預(yù)測(cè)ALN腫瘤負(fù)荷的列線圖，從而有效地預(yù)測(cè)SLN的轉(zhuǎn)移情況，并指導(dǎo)腋窩淋巴結(jié)的進(jìn)一步處理。

為解決Z0011研究放療射野存在的爭(zhēng)議，Morrow等［21］針對(duì)放療射野對(duì)患者局部控制的影響進(jìn)行了前瞻性驗(yàn)證研究，對(duì)比了全乳放療±腋窩放療不同治療組患者腋窩局部復(fù)發(fā)的情況，發(fā)現(xiàn)對(duì)符合Z0011入組條件的患者，即使不進(jìn)行腋窩影像學(xué)評(píng)估和常規(guī)淋巴結(jié)放療，5年累積淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率也僅為1%，且與ALN放療組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.544）。因此，對(duì)臨床查體腋窩陰性T1-2接受保乳手術(shù)確診1~2枚SLN轉(zhuǎn)移進(jìn)行全乳放療和全身治療的患者，避免ALND是尤為重要的。

隨著放療設(shè)備和技術(shù)的不斷革新，腋窩放療對(duì)局部控制的作用越來越顯著，正在進(jìn)行的有關(guān)SLNB的研究涉及多項(xiàng)對(duì)比ALND與腋窩放療的臨床試驗(yàn)。POSNOC研究（NCT02401685）是在乳房切除發(fā)現(xiàn)1~2枚SLN宏轉(zhuǎn)移的患者中，對(duì)比腋窩無處理、ALND或放療在局部控制方面的作用［22］；Alliance 11202研究（NCT01901094）是將新輔助化療后SLN陽性的患者進(jìn)行ALND與腋窩放療對(duì)比，明確兩組間乳腺癌復(fù)發(fā)率的差異［23］；NSABP-B51/RTOG 1304研究（NCT01872975）是為明確新輔助化療腋窩淋巴結(jié)降期（cN1→pN0）的患者，局部放療是否能夠改善乳腺癌無復(fù)發(fā)間期［24］。這些臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果有望改變當(dāng)前的臨床實(shí)踐，所以非常值得期待。

在內(nèi)乳SLNB方面，內(nèi)乳SLNB是進(jìn)行內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)分期的微創(chuàng)技術(shù)，能夠指導(dǎo)個(gè)體化的內(nèi)乳區(qū)放療。我們已經(jīng)開始通過內(nèi)乳淋巴結(jié)清掃驗(yàn)證內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)準(zhǔn)確性的相關(guān)研究（NCT03024463）［25］，初步結(jié)果顯示，腋窩淋巴結(jié)陽性的患者中內(nèi)乳SLNB假陰性率為0%，前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為57.1%，其中non-SLN轉(zhuǎn)移率為80%。因此，對(duì)確診內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)陽性的患者，仍會(huì)存在其他內(nèi)乳淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，這部分患者是需要進(jìn)行術(shù)后內(nèi)乳區(qū)放療的。

3　總結(jié)

綜上所述，對(duì)早期乳腺癌腋窩SLNB仍是有效的腋窩處理策略，但是隨著多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布，在不久的將來可能會(huì)確定豁免SLNB的指征，以及證實(shí)超微創(chuàng)腋窩SLNB的準(zhǔn)確性，并且SLNB可能擴(kuò)展應(yīng)用于影像學(xué)發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)并通過穿刺活檢確診轉(zhuǎn)移的患者中。另外，內(nèi)乳SLNB將會(huì)得到臨床推廣并提供有利的內(nèi)乳區(qū)放療證據(jù)。

［參考文獻(xiàn)］

［1］ MAMOUNAS E P, KUEHN T, RUTGERS E J T, et al. Current approach of the axilla in patients with early-stage breast cancer［J］. Lancet, 2017, S0140-6736(17): 31451-31454.

［2］ DIALANI V, JAMES D F, SLANETZ P J. A practical approach to imaging the axilla ［J］. Insights Imaging, 2015, 6(2): 217-229.

［3］ DIEPSTRATEN S C, SEVER A R, BUCKENS C F, et al. Value of preoperative ultrasound-guided axillary lymph node biopsy for preventing completion axillary lymph node dissection in breast cancer: a systematic review and meta-analysis ［J］.Ann Surg Oncol, 2014, 21(1): 51-59.

［4］ HOUSSAMI N, CIATTO S, TURNER R M, et al. Preoperative ultrasound-guided needle biopsy of axillary nodes in invasive breast cancer: meta-analysis of its accuracy and utility in staging the axilla ［J］. Ann Surg, 2011, 254(2): 243-251.

［5］ GENTILINI O, VERONESI U. Staging the axilla in early breast cancer: will imaging replace surgery? ［J］. JAMA Oncol,2015, 1(8): 1031-1032.

［6］ SHIMAZU K, ITO T, UJI K, et al. Identification of sentinel lymph nodes by contrast-enhanced ultrasonography with Sonazoid in patients with breast cancer: a feasibility study in three hospitals ［J］. Cancer Med, 2017, 6(8): 1915-1922.

［7］ XIE F, ZHANG D, CHENG L, et al. Intradermal microbubbles and contrast-enhanced ultrasound (CEUS) is a feasible approach for sentinel lymph node identification in early-stage breast cancer ［J］. World J Surg Oncol, 2015, 13: 319.

［8］ ESFEHANI M H, YAZDANKHAH-KENARI A, OMRANIPOUR R,et al. Validation of contrast enhanced ultrasound technique to wire localization of sentinel lymph node in patients with early breast cancer ［J］. Indian J Surg Oncol, 2015, 6(4): 370-373.［9］ SEVER A R, MILLS P, JONES S E, et al. Preoperative sentinel node identification with ultrasound using microbubbles in patients with breast cancer ［J］. Am J Roentgenol, 2011,196(2): 251-256.

［10］ SEVER A R, MILLS P, WEEKS J, et al. Preoperative needle biopsy of sentinel lymph nodes using intradermal microbubbles and contrast-enhanced ultrasound in patients with breast cancer［J］. Am J Roentgenol, 2012, 199(2): 465-470.

［11］ SEVER A R, MILLS P, HYVELIN J M, et al. Percutaneous removal of sentinel lymph nodes in a swine model using a breast lesion excision system and contrast-enhanced ultrasound ［J］.Eur Radiol, 2012, 22(3): 545-550.

［12］ COX K, SEVER A, JONES S, et al. Validation of a technique using microbubbles and contrast enhanced ultrasound (CEUS)to biopsy sentinel lymph nodes (SLN) in pre-operative breast cancer patients with a normal grey-scale axillary ultrasound［J］. Eur J Surg Oncol, 2013, 39(7): 760-765.

［13］ COX K, WEEKS J, MILLS P, et al. Contrast-enhanced ultrasound biopsy of sentinel lymph nodes in patients with breast cancer: implications for axillary metastases and conservation［J］. Ann Surg Oncol, 2016, 23(1): 58-64.

［14］ COX K, TAYLOR-PHILLIPS S, SHARMA N, et al. Enhanced pre-operative axillary staging using intradermal microbubbles and contrast-enhanced ultrasound to detect and biopsy sentinel lymph nodes in breast cancer: a potential replacement for axillary surgery ［J］. Br J Radiol, 2018, 91(1082): 20170626.

［15］ OMOTO K, MATSUNAGA H, TAKE N, et al. Sentinel node detection method using contrast-enhanced ultrasonography with sonazoid in breast cancer: preliminary clinical study ［J］.Ultrasound Med Biol, 2009, 35(8): 1249-1256.

［16］ DONKER M, VAN TIENHOVEN G, STRAVER M E, et al.Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer (EORTC 10981-22023 AMAROS): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 non-inferiority trial ［J］. Lancet Oncol, 2014, 15(12): 1303-1310.

［17］ GIULIANO A E, BALLMAN K V, MCCALL L, et al. Effect of axillary dissection vs no axillary dissection on 10-year overall survival among women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: the ACOSOG Z0011 (Alliance) randomized clinical trial ［J］. JAMA, 2017, 318(10): 918-926.

［18］ LLOYD P, THEOPHILIDOU E, NEWCOMBE R G, et al.Axillary tumour burden in women with a fine-needle aspiration/core biopsy-proven positive node on ultrasonography compared to women with a positive sentinel node ［J］. Br J Surg, 2017,104(13): 1811-1815.

［19］ PILEWSKIE M, JOCHELSON M, GOOCH J C, et al. Is preoperative axillary imaging beneficial in identifying clinically node-negative patients requiring axillary lymph node dissection?［J］. J Am Coll Surg, 2016, 222(2): 138-145.

［20］ PILEWSKIE M, MAUTNER S K, STEMPEL M, et al. Does a positive axillary lymph node needle biopsy predict the need for an axillary lymph node dissection in clinically node-negative breast cancer patients in the ACOSOG Z0011 era?［J］. Ann Surg Oncol, 2016, 23(4): 1123-1128.

［21］ MORROW M, VAN ZEE K J, PATIL S, et al. Axillary dissection and nodal irradiation can be avoided for most node-positive Z0011-eligible breast cancers: a prospective validation study of 793 patients ［J］. Ann Surg, 2017, 266(3): 457-462.

［22］ GOYAL A, DODWELL D. POSNOC: a randomised trial looking at axillary treatment in women with one or two sentinel nodes with macrometastases ［J］. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2015,27(12): 692-695.

［23］ Alliance for Clinical Trials in Oncology. NCT01901094(A011202). Comparison of axillary lymph node dissection with axillary radiation for patients with node-positive breast cancer treated with chemotherapy ［J/OL］. ［2017-10-16］. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01901094.

［24］ NSABP Foundation Inc. NCT01872975. Standard or comprehensive radiation therapy in treating patients with earlystage breast cancer previously treated with chemotherapy and surgery ［J/OL］. ［2017-10-16］. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01872975.

［25］ Shandong Cancer Hospital and Institute. NCT03024463. The clinical significance of internal mammary lymph node irradiation in axillary lymph node positive breast cancer patients ［J/OL］. ［2017-10-16］. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03024463.