阿帕替尼治療晚期胃癌的療效預(yù)測和預(yù)后分析

趙青芳，關(guān)露露，呂慧芳，陳貝貝，樊鑫鑫王茂勛，高曉會，郭彥偉，陳小兵

1.鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，河南省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 鄭州 450000；2.河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 洛陽 471003；3.鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 鄭州450052

胃癌是世界第5大常見的惡性腫瘤，也是全球第3大癌癥相關(guān)死亡原因［1］。盡管部分胃癌患者可接受根治性切除術(shù)和輔助化療，但復(fù)發(fā)率仍然很高，預(yù)后較差。

近年來，不斷發(fā)展的腫瘤分子生物學(xué)技術(shù)揭示，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和VEGF受體-2（VEGF receptor-2，VEGFR-2)介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和血管生成是胃癌發(fā)生、發(fā)展的重要機制。而阿帕替尼正是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），可高度選擇性結(jié)合并抑制VEGFR-2，減少內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖并降低腫瘤微血管密度。Ⅲ期臨床研究表明［2］，阿帕替尼可改善化療難治性晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。阿帕替尼治療期間，出現(xiàn)高血壓、手足皮膚反應(yīng)（hand-foot skin reaction，HFSR）等并不少見，早期治療有效的患者，最終可能對該治療產(chǎn)生抵抗。因此，尋找合適的療效預(yù)測分子標(biāo)志物，是抗血管靶向治療亟待解決的重要問題。本研究主要探討胃癌患者臨床病理特征及治療相關(guān)不良反應(yīng)與阿帕替尼治療療效及預(yù)后的關(guān)系。

1　資料和方法

1.1　臨床資料

選取2015 年1月—2016年8月收治的105例晚期胃癌患者，其臨床資料分別來自鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院和鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院，三家單位均有完整隨訪資料。其中，男性65例，女性40例，年齡23～82歲，中位年齡58歲。病理類型：乳頭狀腺癌3例，管狀腺癌19例，低分化腺癌59例，印戒細(xì)胞癌18例，黏液腺癌6例。治療前均行血常規(guī)、凝血功能+D-二聚體、肝腎功能+離子四項+血脂、心電圖及增強CT等檢查。所有患者均滿足以下條件：① 經(jīng)組織病理學(xué)確診胃癌，TNM分期Ⅳ期；② 觀察指標(biāo)明確，可經(jīng)CT檢測病灶大小并評估療效；③ 二線及以上化療失敗，既往未接受過VEGFR-TKI治療；④ ECOG評分0~2分，無第二原發(fā)腫瘤；⑤ 基礎(chǔ)血壓正?；蚪?jīng)降壓藥物治療后收縮壓小于等于140 mmHg、舒張壓小于等于90 mmHg；⑥ 骨髓儲備、肝腎和凝血功能正常。

1.2　治療方法

口服甲磺酸阿帕替尼片，起始劑量250 mg，每天1次，若患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)或出現(xiàn)1～2級不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后恢復(fù)，在服藥1～2周后可增加劑量至500 mg/d和750 mg/d，每28 d為1個周期。每2個周期評價療效，所有患者持續(xù)治療直至疾病進展（progressive disease，PD）或出現(xiàn)不能耐受的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.3　療效評價及隨訪觀察指標(biāo)

按照實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST l.0版）將療效分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和PD，（CR+PR）/總例數(shù)×100%為客緩解率（objective response rate，ORR），（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%為疾病控制率（disease control rate，DCR）。PFS指患者接受治療開始至腫瘤出現(xiàn)進展或死亡的時間。觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生率，按照WHO標(biāo)準(zhǔn)進行評價。

1.4　統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，率的比較采用χ2檢驗，Logistic多元回歸模型分析各項因素與DCR的關(guān)系。生存分析應(yīng)用Kaplan-Meier法，采用log-rank檢驗分析影響PFS的各項因素，多因素生存分析采用Cox回歸模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1　治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率

根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)，本研究隨訪期間出現(xiàn)的常見不良反應(yīng)有蛋白尿（40.95%）、高血壓（38.10%）、白細(xì)胞減少（35.24%）、中性粒細(xì)胞減少（30.48%）、出血（26.67%）、血小板減少（23.81%）、HFSR（23.81%）、乏力（19.05%）、腹瀉（15.24%）和嘔吐（8.57%）。其中Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率較低，患者耐受性較好，主要有高血壓（2.86%）、HFSR（4.76%）、蛋白尿（1.90%）、腹瀉（1.90%）、白細(xì)胞降低（2.86%）、血小板降低（3.81%）、乏力（1.00%）和出血（1.90%）。

2.2　客觀療效及總體生存情況

隨訪截至2017年2月28日，隨訪率為96%。105例患者中，進展或死亡96例，刪失9例。其中：CR 0例（0.00%），PR 6例（5.71%），SD 63例（60.00%），PD 36例（34.29%），ORR為5.71%，DCR為65.71%。中位PFS（median PFS，mPFS）為71 d（95%CI：50.1～91.9 d）。

2.3　臨床特征和不良反應(yīng)與療效的關(guān)系

采用χ2檢驗研究治療前相關(guān)臨床特征發(fā)現(xiàn)，ECOG評分0~1分和2分者DCR分別為72.80%和41.67%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.005，表1），藥物劑量250、500和750 mg患者DCR分別為41.67%、72.97%和71.43%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.022，表1）。3種藥物劑量兩兩比較發(fā)現(xiàn)，藥物劑量250和500 mg患者DCR比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.005）。采用同樣的方法分析不良反應(yīng)與療效的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，HFSR、高血壓、蛋白尿及腹瀉者DCR較高（表2）。Logistic多因素分析顯示，ECOG評分0~1分、HFSR及高血壓與DCR高顯著相關(guān)（表3）。

2.4　臨床特征和不良反應(yīng)與PFS的關(guān)系

采用Kaplan-Meier法作為標(biāo)準(zhǔn)生存分析法，log-rank檢驗研究與PFS相關(guān)因素發(fā)現(xiàn)，年齡大于56歲患者PFS（mPFS為92 d，95%CI：75.1~108.9 d）比年齡小于等于56歲患者（mPFS為51 d，95%CI：29.7~72.7 d）延長（P=0.045）；ECOG PS 0~1分患者PFS（mPFS為92 d，95%CI：75.6~108.3 d）比2分患者（mPFS為35 d，95%CI為22.9~47.0 d）延長（P<0.001）；阿帕替尼250 mg患者mPFS為43 d（95%CI：36.3~49.7 d），500 mg患者mPFS為89 d（95%CI為70.4~107.6 d），750 mg患者mPFS為92 d（95%CI：10.0~174.1 d），3種藥物劑量兩兩比較發(fā)現(xiàn)，250和500 mg患者PFS差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001），表明劑量500 mg患者PFS較長；高血壓患者PFS（mPFS為119 d，95%CI：83.2~154.8 d）比血壓正常患者（mPFS為60 d，95%CI：45.2~74.8 d）延長（P=0.002）；出現(xiàn)HFSR患者PFS（mPFS為130 d，95%CI：80.2~119.8 d）比無HFSR患者（mPFS為59 d，95%CI：44.8~73.2 d）延長（P=0.001）；出現(xiàn)蛋白尿患者PFS（mPFS為105 d，95%CI：58.1~151.9 d）比無蛋白尿患者（mPFS為69 d，95%CI：58.4~79.6 d）延長（P=0.041，表1、2）。Cox多因素分析顯示，ECOG評分、藥物劑量、HFSR及高血壓是阿帕替尼治療晚期胃癌PFS的獨立預(yù)后因素，其中，劑量500 mg患者預(yù)后較好，250和750 mg患者進展危險性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.510，表4）。

表1　不同臨床特征分組間DCR及PFS單因素分析Tab. 1　Univariate analysis of DCR and PFS among different clinical features

表2　治療相關(guān)不良反應(yīng)對DCR及PFS的單因素分析Tab. 2　Univariate analysis of disease-related adverse effects on DCR and PFS

表3　阿帕替尼治療晚期胃癌療效多因素logistic回歸分析Tab. 3　Multivariate logistic regression analysis of apatinib in the treatment of advanced gastric cancer

表4　阿帕替尼治療晚期胃癌PFS多因素Cox回歸分析Tab. 4　Multivariate Cox regression analysis of apotatinib in the treatment of advanced gastric cancer

3　討　論

阿帕替尼可與VEGFR-2結(jié)合，通過競爭性抑制VEGF與VEGFR-2結(jié)合及VEGFR-2自動磷酸化，可發(fā)揮強大的抗腫瘤作用［3］。近期一項晚期胃癌Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，阿帕替尼組mPFS比安慰劑組明顯延長（2.6個月vs 1.8個月，P<0.001）［4］。本研究觀察阿帕替尼多線治療晚期胃癌的療效，全組患者總體mPFS為71 d，與上述研究結(jié)果基本一致。

在臨床特征方面，本研究結(jié)果顯示，ECOG評分可作為DCR和PFS的獨立預(yù)測因素。阿帕替尼主要抑制腫瘤新生血管形成，而對已形成的腫瘤血管并無顯著的退縮或逆轉(zhuǎn)作用，故對腫瘤負(fù)荷過大、體質(zhì)差的患者可能難以獲得更好的療效，因此ECOG評分2分患者DCR較低。Meehan等［5］報道老年腎細(xì)胞癌患者微血管密度較年輕患者高，對抗血管靶向藥物更加敏感，療效更佳。本研究單因素分析顯示，年齡大于56歲者PFS延長（P=0.045），與上述結(jié)果一致。一項Ⅱ期臨床研究［6］對比了阿帕替尼850 mg（每天1次）和425 mg（每天2次）患者，其ORR分別為6.38%和13.00%，mPFS分別為3.7和3.2個月。本研究首次進行了藥物減量試驗，其結(jié)果顯示，給予阿帕替尼500 mg（每天1次）患者具有較好的療效且PFS較長，尚需大樣本臨床試驗進一步證實。目前沒有研究表明阿帕替尼在血清AFP陽性胃癌（AFP-producing gastric cancer，AFPGC）中的治療效果。Kamei等［7］研究發(fā)現(xiàn)，AFP通過與轉(zhuǎn)錄因子相互作用，上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子C（VEGF-C）表達(dá)，可能與其高侵襲性和不良預(yù)后相關(guān)。VEGFR-2是VEGF-C的受體之一，由此推測，阿帕替尼可能通過抑制VEGFR-2，減弱VEGF-C的作用從而改善AFPGC預(yù)后［8］，但本研究中其差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，阿帕替尼是否能逆轉(zhuǎn)AFPGC不良預(yù)后，尚有待大樣本前瞻性臨床試驗證實。

Poprach等［9］研究表明，治療期間出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)及其程度與治療獲益和維持時間有關(guān)。阿帕替尼治療期間出現(xiàn)的高血壓可能歸因于其下調(diào)一氧化氮的生物利用度，而一氧化氮是一種血管舒張劑，從而引起血管收縮；同時減少腎臟鈉離子排泄，導(dǎo)致水鈉潴留；而抗血管治療本身抑制血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致血管稀疏、血壓升高［10］。George等［11］研究發(fā)現(xiàn)，有癥狀的高血壓（尤其是3級）與舒尼替尼治療胃腸間質(zhì)瘤PFS延長顯著相關(guān)（P＜0.001）。此外，F(xiàn)an等［12］報道80例經(jīng)阿帕替尼治療的乳腺癌，出現(xiàn)治療相關(guān)性高血壓（P=0.038）是PFS和臨床獲益率的獨立預(yù)測因素。本研究結(jié)果顯示，出現(xiàn)高血壓患者PFS顯著延長（P=0.012），DCR較高（P=0.043），與上述研究結(jié)果一致。此外，有研究表明，VEGFR-TKIs類藥物治療轉(zhuǎn)移性腎癌期間出現(xiàn)的高血壓，隨著血壓程度的升高，患者中位PFS進一步延長（P=0.006）［13］。

目前HFSR的發(fā)病機制尚不十分清楚，可能與VEGFR、血小板衍生生長因子受體（plateletderived growth factor receptor，PDGFR）、RET激酶及FMS樣酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase-3，F(xiàn)lt-3）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)［14］。TKI抑制VEGF和PDGF，導(dǎo)致毛細(xì)血管損傷，當(dāng)手足等部位在日?；顒又惺艿綁毫Φ葯C械損傷時，可出現(xiàn)伴隨炎性反應(yīng)癥狀的HFSR。有研究發(fā)現(xiàn)，既往接受過TKI治療的患者再次接受另外一種TKI治療時，HFSR程度會減弱［15］。在一項舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的研究中，Poprach等［9］的研究發(fā)現(xiàn)，治療期間出現(xiàn)HFSR患者PFS（P=0.007）和OS（P=0.027）均延長。本研究顯示，出現(xiàn)HFSR患者PFS顯著延長（P=0.046），DCR更高（P=0.012）。

另一個備受爭議的不良反應(yīng)是蛋白尿。VEGF在維持腎小球功能方面可能與以下機制有關(guān)。腎小球的足細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)VEGFR-2，與VEGFA結(jié)合后，VEGFR2磷酸化，從而調(diào)節(jié)肌動蛋白重組和聚合并導(dǎo)致足細(xì)胞形態(tài)變化，維持腎小球的結(jié)構(gòu)和功能。而阿帕替尼抑制VEGFR-2磷酸化，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增生和蛋白尿［16］，可以作為治療有效的一項指標(biāo)。本研究單因素分析結(jié)果顯示，有蛋白尿的患者DCR較高（P=0.016），PFS延長（P=0.041），而多因素分析未顯示蛋白尿是阿帕替尼治療的獨立預(yù)后因素。

綜上所述，阿帕替尼治療晚期胃癌期間，出現(xiàn)HFSR、高血壓相關(guān)不良反應(yīng)可作為療效及PFS的預(yù)測指標(biāo)，同時ECOG評分也不容忽視。在臨床應(yīng)用中，阿帕替尼500 mg（每天1次）的劑量可能有較好的安全性和受益性。由于阿帕替尼是多靶點激酶抑制劑，尚需擴大樣本量從基因檢測水平進行廣泛深入的研究，以更好地實現(xiàn)胃癌的個體化治療。

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