經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌合并門(mén)靜脈癌栓的預(yù)后影響因素分析

肖金成，康鑫鑫，白淇文，李　靖

1.鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院微創(chuàng)介入科，河南 鄭州 450003；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，河南 鄭州 450052

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)腫瘤之一，約30%的HCC患者確診時(shí)已合并門(mén)靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）［1］，一旦HCC細(xì)胞侵襲門(mén)靜脈系統(tǒng)，極易導(dǎo)致癌細(xì)胞的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移播散和手術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者預(yù)后［2］。目前HCC的眾多微創(chuàng)治療方法中，以經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）最為常用。但在TACE治療中由于肝動(dòng)脈被人為阻塞，若同時(shí)伴有門(mén)靜脈阻塞則可能加重肝組織供血不足，進(jìn)而引起肝功能損害［3］，因此，目前的大部分指南將TACE視為合并PVTT的HCC患者的治療禁忌證。然而，在實(shí)際臨床工作中，大量合并不同程度PVTT的HCC患者仍在接受TACE治療，并取得了一定的療效［4］。此外，有部分研究顯示，TACE治療合并PVTT的HCC患者并非絕對(duì)禁忌證，而受患者肝功能、PVTT部位等因素的影響［5-6］。本研究回顧性分析107例患者的臨床資料及隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)，旨在探究可能影響HCC合并PVTT患者TACE聯(lián)合射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）治療后生存期及腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，以期為臨床HCC治療方法的選擇提供參考。

1　資料和方法

1.1　一般資料

回顧性分析2011年1月1日—2013年12月31日于鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院確診為HCC合并PVTT并行TACE聯(lián)合RFA治療的157例患者的臨床資料。所有患者均符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)前經(jīng)CT、MRI檢查證實(shí)肝內(nèi)存在腫瘤灶且門(mén)靜脈主干或主要分支內(nèi)存在癌栓，并經(jīng)術(shù)中穿刺活檢病理確診。患者均為初次診斷或術(shù)后復(fù)發(fā)，不愿接受手術(shù)或不能耐受手術(shù)，同時(shí)臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)資料及隨訪(fǎng)資料完整。排除隨訪(fǎng)資料不完整，合并有肝性腦病、難治性腹腔積液、消化道出血、凝血功能障礙的患者，以及術(shù)前曾行手術(shù)切除或氬氦刀冷凍治療、行肝移植術(shù)、病理診斷為肉瘤、混合細(xì)胞性HCC、膽管細(xì)胞癌的患者。所有治療均在患者知情同意下進(jìn)行，并簽署知情同意書(shū)。

1.2　治療方法

所有患者均先行TACE治療，2~3周后行RFA?；颊哂谛g(shù)前接受包括血常規(guī)、肝腎功能、影像學(xué)及甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）在內(nèi)的常規(guī)檢查，結(jié)合腫瘤位置、形態(tài)、大小及數(shù)量確定治療方案。TACE術(shù)：采用Seldinger技術(shù)對(duì)股動(dòng)脈進(jìn)行穿刺，在數(shù)字減影血管造影透視下將導(dǎo)管選擇性置入腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)，再將化療藥物（注射用洛鉑50 mg/m2，海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司；氟尿苷0.5~1.0 g/m2，浙江海正藥業(yè)股份有限公司；同時(shí)根據(jù)腫瘤體積及腫瘤術(shù)中栓塞情況酌情使用注射用鹽酸吡柔比星20~40 mg/m2，浙江海正藥業(yè)股份有限公司）與栓塞劑碘化油（5~25 mL，具體劑量根據(jù)腫瘤大小、血供豐富程度、患者體表面積和肝功能情況而定）在數(shù)字減影血管造影透視下經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入供血?jiǎng)用}內(nèi)進(jìn)行栓塞，栓塞結(jié)束后，再次行肝動(dòng)脈造影，評(píng)估栓塞程度及肝動(dòng)脈其他分支的血流情況。術(shù)后進(jìn)行保肝、鎮(zhèn)痛等對(duì)癥治療。RFA患者在接受治療前保持空腹4~6 h，全憑靜脈麻醉，CT定位，確定穿刺點(diǎn)、進(jìn)針?lè)较蚣敖嵌?，將射頻電極針由定位點(diǎn)刺入腫瘤中心，確認(rèn)位置無(wú)誤后打開(kāi)電極針開(kāi)始RFA治療，治療時(shí)溫度控制在95 ℃以上（小于110 ℃）。當(dāng)瘤體直徑在3 cm以下，治療時(shí)間控制在5 min左右；瘤體直徑在3~4 cm，治療時(shí)間控制在10 min左右；瘤體直徑在5 cm以上，治療時(shí)間控制在15 min左右。對(duì)于較大的腫瘤采用一次定位多點(diǎn)穿刺技術(shù)治療。術(shù)中密切觀(guān)察患者的生命體征，避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。治療結(jié)束后，退針時(shí)進(jìn)行針道燒灼止血，用創(chuàng)可貼保護(hù)創(chuàng)口，術(shù)后常規(guī)應(yīng)用止血藥及抗生素3 d。

1.3　檢測(cè)指標(biāo)及隨訪(fǎng)

對(duì)患者的原始病案及術(shù)后隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性整理和分析。統(tǒng)計(jì)患者的人口學(xué)資料，包括性別、年齡、吸煙史及飲酒史等；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括術(shù)前AFP、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）及白蛋白（albumin，ALB）水平；臨床資料包括肝功能Child Pugh分級(jí)、腫瘤數(shù)量、腫瘤大小、門(mén)靜脈癌栓部位、肝硬化和肝炎史。通過(guò)電話(huà)、郵件及門(mén)診等方式對(duì)患者的生存期進(jìn)行隨訪(fǎng)，記錄腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移及患者死亡的時(shí)間。生存期的計(jì)算以患者行AFP治療日和死亡日分別作為起點(diǎn)和終點(diǎn)。在截止隨訪(fǎng)時(shí)未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或死亡，以最后1次隨訪(fǎng)時(shí)間為截尾日期，本研究隨訪(fǎng)截至2016年12月31日，隨訪(fǎng)時(shí)間范圍為3~72個(gè)月。

1.4　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Stata及R軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料數(shù)據(jù)用x±s表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（Q1-Q3）表示，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（率）表示。首先對(duì)各項(xiàng)可能因素進(jìn)行單因素分析，對(duì)其中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素再采用多因素Cox回歸模型進(jìn)行分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1　研究對(duì)象的基本資料

研究納入的157例患者的基本資料見(jiàn)表1。

表1　157例患者的一般情況Tab. 1　Baseline characteristics of the 157 patients

2.2　TACE聯(lián)合RFA治療HCC合并PVTT患者預(yù)后影響因素的單因素分析

分析TACE聯(lián)合RFA治療HCC合并PVTT患者3年生存及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)影響因素結(jié)果顯示，治療前AFP、ALT、AST、ALB水平，癌栓部位，肝功能Child Pugh分級(jí)，腫瘤數(shù)目及腫瘤直徑為患者3年生存率的主要影響因素，其中，ALB水平為保護(hù)性因素，其余為危險(xiǎn)因素；腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要影響因素有性別，肝硬化病史，治療前AFP、ALT、AST、ALB水平，癌栓部位，肝功能Child Pugh分級(jí)，腫瘤數(shù)目及腫瘤直徑，其中女性和ALB水平為保護(hù)性因素，其余為危險(xiǎn)因素（表2）。

表2　HCC合并PVTT患者3年生存及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)因素分析Tab. 2　Risk factors of 3-year survival and recurrence and metastasis in HCC patients with PVTT

2.3　TACE聯(lián)合RFA治療HCC合并PVTT患者預(yù)后影響因素的多因素Cox回歸分析

對(duì)單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素Cox回歸分析。結(jié)果顯示，在調(diào)整和控制年齡、性別、腫瘤數(shù)目及直徑的前提下，術(shù)前AFP、ALT、AST、ALB水平，癌栓部位及肝功能Child Pugh分級(jí)為影響患者治療后3年生存的獨(dú)立因素，其中血清ALB水平為保護(hù)性因素，其余為危險(xiǎn)因素；血清ALB水平同樣為降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)性因素，而術(shù)前AFP、ALT、AST水平及癌栓部位為腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

表3　HCC合并PVTT患者預(yù)后影響因素的多因素Cox回歸分析Tab. 3　Multivariate Cox regression analysis of the prognostic factors in HCC patients with PVTT

3　討　論

PVTT是腫瘤局部播散與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的啟動(dòng)點(diǎn)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的肝內(nèi)播散性轉(zhuǎn)移、肝硬化及食管靜脈曲張起促進(jìn)作用，若未經(jīng)治療，HCC合并PVTT患者的平均生存時(shí)間只有2.7~4.0個(gè)月［7］。有研究表明，對(duì)于失去外科手術(shù)機(jī)會(huì)的中晚期HCC患者，TACE聯(lián)合RFA能夠更加有效地提高腫瘤完全壞死率和抑制局部復(fù)發(fā)，改善患者的生存狀態(tài)，其腫瘤反應(yīng)和短期生存率優(yōu)于任何一種單一的治療方式［8］。雖然既往研究認(rèn)為，當(dāng)癌栓位于主干或一級(jí)分支內(nèi)時(shí)，是TACE及RFA治療的禁忌證。但近年來(lái)隨著技術(shù)的完善，RFA也開(kāi)始應(yīng)用于PVTT患者的治療［9］。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，TACE并非HCC合并PVTT的絕對(duì)禁忌，其療效受腫瘤侵犯程度、腫瘤形態(tài)及肝功能等多重因素的影響［10］。因此，充分探究TACE聯(lián)合RFA治療HCC合并PVTT預(yù)后影響因素，對(duì)于更好地選擇其適應(yīng)證、提高治療效果都有著積極意義，同時(shí)也有利于醫(yī)患之間的溝通，避免不必要的醫(yī)療糾紛。本研究回顧性分析了157例HCC合并PVTT患者行TACE聯(lián)合RFA治療的臨床資料，這部分患者6個(gè)月、1年和3年生存率分別為58.0%、40.8%和29.9%，3年腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率為83.7%，與文獻(xiàn)中報(bào)道結(jié)果相類(lèi)似［7］，提示納入資料能夠反映該患者群體疾病發(fā)展趨勢(shì)，所得結(jié)果可靠。

既往有關(guān)HCC患者TACE術(shù)后生存及復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的研究結(jié)果顯示，AFP、Child Pugh分級(jí)、總膽紅素及合并門(mén)靜脈側(cè)支循環(huán)是影響生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、腫瘤包膜情況、血管侵犯、分化程度、肝纖維化以及術(shù)前AFP和AST水平等是影響HCC復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11-12］。本研究多因素分析結(jié)果顯示，在調(diào)整和控制性別、年齡、腫瘤數(shù)量及直徑等混雜因素的情況下，發(fā)現(xiàn)術(shù)前AFP、ALT及AST水平為患者3年生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，AFP、AST水平為腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果相一致；另外，肝功能Child Pugh分級(jí)是反應(yīng)肝功能儲(chǔ)備的重要指標(biāo)，雖然RFA是微創(chuàng)手術(shù)，但還是難免對(duì)肝臟造成一定損傷，需要相對(duì)較好的儲(chǔ)備功能進(jìn)行修復(fù)，有研究表明，肝功能B級(jí)和C級(jí)的患者預(yù)后明顯差于肝功能A級(jí)患者［13］。本研究多因素分析結(jié)果顯示，同樣接受TACE聯(lián)合RFA治療后，肝功能B級(jí)患者3年內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)是肝功能A級(jí)患者的2.35倍，提示臨床實(shí)踐中對(duì)肝功能較差者選擇RFA治療時(shí)需慎重，或應(yīng)在改善其肝功能后再行RFA治療。有文獻(xiàn)報(bào)道，TACE治療分支PVTT療效優(yōu)于主干PVTT［14］。本研究中，門(mén)脈癌栓發(fā)生于左支91例，右支55例，主干4例，混合7例，Cox回歸分析結(jié)果顯示，混合PVTT患者預(yù)后最差，其3年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)是分支PVTT患者的3.46倍，腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是分支PVTT患者的3.77倍；主干PVTT患者3年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)是分支PVTT患者的3.18倍，腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是分支PVTT患者的3.68倍。

另外，較高的血清ALB水平也是HCC患者術(shù)后3年生存和降低腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)性因素，分析原因可能為血清ALB由肝臟合成，其濃度能夠反應(yīng)肝臟功能水平，且ALB在維持血液膠體滲透壓、體內(nèi)代謝物質(zhì)運(yùn)輸及營(yíng)養(yǎng)等方面起著很重要的作用，并影響患者對(duì)抗疾病的能力［15］。

綜上所述，TACE聯(lián)合RFA是治療HCC合并PVTT的重要手段，其預(yù)后受到多種因素的影響，在對(duì)患者進(jìn)行治療前通過(guò)相關(guān)因素評(píng)價(jià)可以更好地選擇治療的適應(yīng)證，并對(duì)患者的預(yù)后進(jìn)行評(píng)價(jià)，提高HCC治療水平。另外，本研究也存在以下不足：為單中心、回顧性研究，樣本量小，有存在選擇性偏倚的風(fēng)險(xiǎn)，因此仍需大樣本隊(duì)列研究進(jìn)行驗(yàn)證。

［參考文獻(xiàn)］

［1］ 俞礽愛(ài), 劉佳, 樂(lè)弈, 等. 外科手術(shù)聯(lián)合TACE治療晚期肝癌合并門(mén)靜脈癌栓的療效分析 ［J］. 中國(guó)普通外科雜志, 2015, 24(7): 933-938.

水稻根表鐵膜中鐵和砷、鐵和鎘的相關(guān)性分析（圖2）表明，早稻和晚稻根表鐵膜鐵和鎘（如晚稻，R2=0.993，P=0.0030）、鐵和砷（如晚稻R2=0.995，P=0.0024）之間都具有顯著相關(guān)性，鐵膜鐵是水稻根際環(huán)境中控制鎘砷行為的重要因素（Qiao et al.，2018）。但施加零價(jià)鐵對(duì)水稻吸收鎘的影響較輕微，這可能是由于零價(jià)鐵在氧化過(guò)程中易于在其表面形成鐵氧化物而將其包裹住，反應(yīng)活性因而相應(yīng)降低所致。

［2］ 陳大朝, 王藝輝, 紀(jì)榮佳, 等. TACE聯(lián)合放療治療原發(fā)性肝癌合并門(mén)靜脈癌栓改善患者生存質(zhì)量 ［J］. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2017, 25(1): 96-99.

［3］ 賈佳, 祁興順, 韓國(guó)宏. 肝動(dòng)脈化療栓塞在肝細(xì)胞肝癌合并門(mén)靜脈癌栓患者中的應(yīng)用 ［J］. 介入放射學(xué)雜志, 2014,23(4): 352-356.

［4］ 趙增富, 王茹芳, 任慶瑩, 等. 肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融治療肝癌合并門(mén)靜脈癌栓的療效分析 ［J］. 中國(guó)現(xiàn)代普通外科進(jìn)展, 2014, 17(8): 634-636.

［5］ GEORGIADES C S, HONG K, D'ANGELO M, et al. Safety and efficacy of transarterial chemoembolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma and portal vein thrombosis［J］. J Vasc Interv Radiol, 2005, 16(12): 1653-1659.

［6］ NIU Z J, MA Y L, KANG P, et al. Transarterial chemoembolization compared with conservative treatment for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus: using a new classification ［J］. Med Oncol, 2012,29(4): 2992-2997.

［7］ 李夢(mèng)閣, 趙亞林, 劉曉利, 等. 不同微創(chuàng)治療方法對(duì)HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌合并門(mén)靜脈癌栓患者的預(yù)后影響 ［J］. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(4): 684-688.

［8］ 羅小軍, 鄧和軍, 沈艾, 等. 射頻消融聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌的臨床觀(guān)察［J］. 中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù),2016, 4(4): 398-400.

［9］ 伍路, 楊業(yè)發(fā), 申淑群, 等. 門(mén)靜脈癌栓微波消融及射頻消融治療80例分析 ［J］. 介入放射學(xué)雜志, 2016, 25(6): 510-514.

［10］ 黃書(shū)明, 陳圣開(kāi), 張濤. 肝癌切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后 TACE 對(duì)肝癌合并門(mén)靜脈癌栓患者的治療效果及預(yù)后影響因素分析［J］. 中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志電子版, 2016, 8(6): 160-164.

［11］ 趙鵬, 鄭加生, 張洪海, 等. 肝動(dòng)脈導(dǎo)管化療栓塞聯(lián)合 CT引導(dǎo)精準(zhǔn)微波消融治療原發(fā)性肝癌的療效及影響因素［J］. 中華腫瘤雜志, 2016, 38(2): 138-145.

［12］ YIN J, ZHANG H, HE Y, et al. Distribution and hepatocellular carcinoma-related viral properties of hepatitis B virus genotypes in Mainland China: a community-based study ［J］. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2010, 19(3): 777-786.

［13］ 李蕊利, 萬(wàn)娟. 原發(fā)性肝癌射頻消融預(yù)后的影響因素分析［J］. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2015, 23(20): 2970-2972.

［14］ 陳俊偉, 龐鵬飛, 孟曉春, 等. TACE聯(lián)合索拉非尼治療原發(fā)性肝癌合并不同分型門(mén)靜脈癌栓的臨床觀(guān)察 ［J］. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 93(9): 663-667.

［15］ 崔海濤, 趙紅梅, 吳艷萍, 等. 血清UA、Alb及sFas水平與原發(fā)性肝癌的相關(guān)性分析 ［J］. 臨床合理用藥雜志, 2015,8(8A): 136-137.