單中心高度惡性軟組織肉瘤的診療經(jīng)驗(yàn)

孫　馨，郭　衛(wèi)，楊榮利，湯小東，唐　順，李大森

北京大學(xué)人民醫(yī)院骨與軟組織腫瘤治療中心，北京 100044

軟組織肉瘤是指起源于間葉組織的惡性腫瘤，已知的組織學(xué)亞型有50多種，生物學(xué)行為各異，預(yù)后也不同。高度惡性軟組織肉瘤是指腫瘤細(xì)胞分化程度差，具有多形性、凝固性壞死及核分裂相。其具體腫瘤類型包括Ⅲ/Ⅳ級(jí)的纖維肉瘤、高級(jí)別未分化多形性肉瘤、高級(jí)別脂肪肉瘤、深部平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管外皮細(xì)胞瘤、滑膜肉瘤、惡性外周神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、透明細(xì)胞瘤、神經(jīng)外胚層瘤、軟組織骨肉瘤、上皮樣肉瘤和腺泡狀軟組織肉瘤。與低度惡性的病灶相比，高度惡性軟組織肉瘤更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移率：>50% vs<15%），預(yù)后也更差（5年生存率：40%~60%vs 90%~98%）［1］。

本文總結(jié)了北京大學(xué)人民醫(yī)院骨與軟組織腫瘤治療中心10余年的診治經(jīng)驗(yàn)，并運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析影響高度惡性軟組織肉瘤的預(yù)后因素，以期在治療早期預(yù)測患者預(yù)后情況，制定更為合理的個(gè)體化治療方案，從而提高療效。

1　資料和方法

1.1　臨床資料

2000年7月—2014年7月，北京大學(xué)人民醫(yī)院共收治499例高度惡性軟組織肉瘤患者。其中，473例患者接受手術(shù)及輔助治療，病歷資料完整，均登記在北京大學(xué)人民醫(yī)院骨與軟組織腫瘤治療中心隨訪數(shù)據(jù)庫，按照登記要求術(shù)后每6個(gè)月接受手術(shù)局部B超或MRI檢查，且每年接受全身系統(tǒng)檢查以明確有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。

患者男女比例為268∶205。平均年齡為46歲（2~87歲），約60%的患者患病年齡在40歲以上。腫瘤常見于四肢，共348例，2/3的患者發(fā)生在下肢深方軟組織；發(fā)生在軀干部的腫瘤有126例。共有19種組織病理類型。

共有374例患者為原發(fā)初治腫瘤；其余99例患者在外院接受過手術(shù)治療，就診時(shí)有腫瘤殘留或復(fù)發(fā)。就診后患者均接受系統(tǒng)檢查（患病部位行CT、MRI檢查；其他檢查包括：肺部CT、頭部CT檢查、骨掃描或PET/CT檢查）。初治腫瘤中，185例患者接受術(shù)前穿刺或切開活檢。77例患者接受術(shù)前放化療以減少腫瘤負(fù)荷、縮小腫瘤范圍，其中34例行術(shù)前化療，56例行術(shù)前局部放療（劑量控制在50 Gy左右）。

400例患者接受保肢手術(shù)以最大限度保留功能，其中165例患者進(jìn)行了骨與關(guān)節(jié)重建，61例患者接受血管重建，98例患者接受游離植皮、皮瓣移植等軟組織重建。302例患者只接受單次手術(shù)；由于出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等問題，其余171例患者接受2~7次手術(shù)，總手術(shù)次數(shù)為706次。

全部374例初治患者手術(shù)切緣經(jīng)病理診斷均沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞殘留，其中331例（88.50%）能達(dá)到廣泛或根治性切除邊界（在正常組織中切除腫瘤或切除整個(gè)受累間室），43例（11.50%）只能達(dá)到邊緣性切除（在假包膜外、反應(yīng)區(qū)內(nèi)切除腫瘤）。

370例患者在北京大學(xué)人民醫(yī)院骨與軟組織腫瘤治療中心繼續(xù)接受術(shù)后輔助化療；153例患者針對(duì)手術(shù)部位接受了局部放療（放療劑量為40~70 Gy）。放療增加了局部傷口發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［2］，共77例（50.3%）患者出現(xiàn)放療區(qū)域傷口延遲愈合、不愈合等問題（表1）。

1.2　隨訪資料

隨訪時(shí)間計(jì)算方法為從患者就診之日起，截至2014年7月1日，或患者死亡之日。平均隨訪時(shí)間為46.9個(gè)月（8.0~127.0個(gè)月），中位隨訪時(shí)間為43.0個(gè)月。其中47例隨訪時(shí)間不足3年，142例隨訪時(shí)間不足5年，138例隨訪時(shí)間超過10年。隨訪內(nèi)容包括登記隨訪日期、患者生存情況、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況及保肢患者術(shù)后功能情況，掃描復(fù)制隨訪期間影像學(xué)資料及其他化驗(yàn)檢查資料。

1.3　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用Cox模型做高度惡性軟組織肉瘤預(yù)后的因素分析：將選定的12個(gè)特征性臨床因素的有關(guān)資料進(jìn)行量化、賦值。生存時(shí)間按月計(jì)算，以確診時(shí)間至末次隨診所獲得的截止時(shí)間為準(zhǔn)，死于其他疾病者作為失訪，利用累積生存率，通過擬然比進(jìn)行單因素分析，隨后對(duì)初步篩選出的顯著性因素進(jìn)行Cox模型多因素分析。采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1　復(fù)發(fā)情況

103例（21.8%）患者術(shù)后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，平均復(fù)發(fā)間期為13.3個(gè)月（2.0~35.0個(gè)月）。原發(fā)初治患者的復(fù)發(fā)間期明顯長于復(fù)發(fā)患者（16.2個(gè)月vs 10.7個(gè)月）。手術(shù)切緣直接影響局部復(fù)發(fā)率（P=0.004），腫瘤局部復(fù)發(fā)次數(shù)越多，污染區(qū)域越大，廣泛切除難度越高，而復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高（P=0.000）。通過χ2檢驗(yàn)分析，性別、年齡及腫瘤發(fā)病部位與局部復(fù)發(fā)率無明顯相關(guān)。手術(shù)方式的選擇（保肢還是截肢術(shù)）及是否接受輔助治療并不是影響局部腫瘤進(jìn)展的相關(guān)因素（P>0.05） 。

表1　473例高度惡性軟組織肉瘤基本情況Tab. 1　Clinical data of 473 patients with high-grade soft tissue sarcoma

2.2　轉(zhuǎn)移情況

本組患者中，39例患者就診時(shí)即存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，另有109例患者隨訪期內(nèi)出現(xiàn)不同程度的轉(zhuǎn)移。111例患者發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，大多數(shù)為雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移。33例患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，13例患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，11例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處軟組織轉(zhuǎn)移。另有少數(shù)患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移及腹膜后軟組織轉(zhuǎn)移。

性別、年齡及腫瘤部位與轉(zhuǎn)移比率無明顯相關(guān)性（P>0.05）。非計(jì)劃性切除導(dǎo)致腫瘤殘留或術(shù)后復(fù)發(fā)而需要二次手術(shù)的患者轉(zhuǎn)移率較高（P=0.003）。多次復(fù)發(fā)、多次手術(shù)的患者，更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（P=0.003）。采取何種手術(shù)方式都不影響患者的轉(zhuǎn)移情況（P=0.229）。只有廣泛或根治的外科切除范圍（P=0.000）及接受全身系統(tǒng)性化療（P=0.000）才能有效地控制腫瘤沿血液循環(huán)、淋巴循環(huán)系統(tǒng)向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2.3　生存情況及預(yù)后因素分析

至隨訪截止時(shí)，258例（54.5%）患者沒有任何轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)征象，101例（21.4%）患者帶瘤生存。另外107例（24.1%）患者死于腫瘤及腫瘤并發(fā)癥，中位死亡時(shí)間為31.0個(gè)月（8.0~109.0個(gè)月）；7例（1.5%）患者死于腫瘤外其他原因。3、5和10年的總生存率分別為82.6%、69.0%和58.7%；而無病生存率分別為73.8%、52.1%和23.4%。性別、年齡及腫瘤部位等因素的差異并不影響患者的累積生存率。

不同組織學(xué)類型的患者的預(yù)后情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。在更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤中，黑色素瘤及透明細(xì)胞肉瘤的患者死亡比例最高（50%，8/16），中位生存期為44個(gè)月，5年總生存率僅為44.1%。而44例纖維肉瘤患者中僅有4例（9.1%）死亡，中位生存期為82.0個(gè)月，5年總生存率（83.8%）高于其他腫瘤患者。

對(duì)本組數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，就診時(shí)機(jī)、治療方式影響腫瘤的預(yù)后。原發(fā)初治患者的預(yù)后情況好于復(fù)發(fā)腫瘤患者（P=0.000）。對(duì)初治的腫瘤，我們盡可能計(jì)劃性地進(jìn)行廣泛乃至根治性切除（P=0.001）。隨著手術(shù)次數(shù)的增加，患者的無病生存率逐步下降（P=0.020）?；熛鄬?duì)敏感的腫瘤患者，應(yīng)該接受術(shù)后輔助性化療，降低復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)（P=0.020）；術(shù)前有轉(zhuǎn)移或累及范圍較大的腫瘤患者，還應(yīng)考慮新輔助化療，以提高保肢手術(shù)的概率。保肢或截肢治療不影響患者生存情況（P=0.189），局部放療也不影響患者生存情況（P=0.766）。

建立Cox模型多因素回歸分析，腫瘤的組織學(xué)類型、輔助化療及轉(zhuǎn)移情況是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素（表2）。

表2　473例高度惡性軟組織肉瘤患者預(yù)后情況的多因素分析Tab. 2　Multivariate predictors of overall survival in 473 patients with high-grade soft tissue sarcoma

3　討　論

對(duì)任何懷疑軟組織肉瘤的患者都應(yīng)進(jìn)行活檢，根據(jù)臨床病史、影像學(xué)檢查資料及病理結(jié)果明確腫瘤性質(zhì)。對(duì)原發(fā)初治軟組織腫瘤患者，如果存在如下4種臨床表現(xiàn)，則高度懷疑為軟組織肉瘤：體積迅速增加，腫塊直徑大于5 cm，累及深筋膜層深部，有疼痛癥狀。經(jīng)過確診的軟組織肉瘤根據(jù)自然病程及治療的不同，提供個(gè)體化的治療。

不同的腫瘤類型，生物學(xué)行為不同：有些傾向于轉(zhuǎn)移，有些傾向于局部浸潤；有些對(duì)化療敏感，有些只能靠手術(shù)切除治療［3］?？傮w而言，黑色素瘤、原始神經(jīng)外胚層腫瘤等雖然對(duì)化療等治療敏感，但仍進(jìn)展迅速，預(yù)后差；腺泡狀橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤及高級(jí)別未分化多形性肉瘤等對(duì)化療不敏感，也極易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后也不樂觀。

手術(shù)邊界是外科治療首先要考慮的問題。不管是選擇截肢術(shù)，還是切除受累的血管神經(jīng)，我們盡可能保證安全邊界，才能有效地降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。尤其是對(duì)于浸潤性生長的纖維系統(tǒng)肉瘤，切除范圍要結(jié)合MRI診斷結(jié)果及術(shù)中情況，如有必要?jiǎng)t進(jìn)行術(shù)中快速冰凍病理檢查輔助判斷。但是對(duì)于已經(jīng)有廣泛轉(zhuǎn)移的患者，不宜采取截肢術(shù)而影響患者有限生存時(shí)間內(nèi)的生活質(zhì)量。

對(duì)于復(fù)發(fā)腫瘤患者，在不能判斷邊界情況或正常組織污染的情況下，我們選擇二次擴(kuò)大切除的邊界更要盡可能達(dá)到廣泛乃至根治性切除，使其獲得與原發(fā)初治患者相似的總生存期。Hanasilo等［4］的最近研究也顯示，兩者在復(fù)發(fā)及總生存率上的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

軟組織肉瘤的生長以局部浸潤或沿肌束間蔓延為主，假包膜外微轉(zhuǎn)移是復(fù)發(fā)的主要原因。應(yīng)盡可能切除腫瘤邊緣2 cm范圍內(nèi)的正常組織，以降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Trovik等［5］的研究顯示，不安全的手術(shù)邊界是復(fù)發(fā)的重要因素，但并不與轉(zhuǎn)移相關(guān)；而復(fù)發(fā)和預(yù)后的關(guān)系，仍有爭議。Gronchi等［6］研究發(fā)現(xiàn)，在研究的1 017例軟組織肉瘤患者中，復(fù)發(fā)患者的死亡率為原發(fā)初治患者的3.7倍。我們建議術(shù)前盡可能明確腫瘤性質(zhì)，制定縝密的手術(shù)方案，盡可能獲得安全的手術(shù)邊界。

本研究的患者中，腺泡狀軟組織肉瘤及黑色素瘤極易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而且轉(zhuǎn)移部位多為肺、腦等重要器官，死亡率高于其他腫瘤。一旦發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，就預(yù)示著患者預(yù)后不良［3］，3年生存率不足30%［7］。

本研究中，患者的轉(zhuǎn)移情況主要受腫瘤侵襲的影響（P=0.000），另外有計(jì)劃的廣泛性切除手術(shù)能最大限度地減少腫瘤負(fù)荷并延長帶瘤生存時(shí)間（P=0.000），能夠降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。我們的經(jīng)驗(yàn)是對(duì)于顯微鏡下級(jí)別高、生物學(xué)行為傾向于轉(zhuǎn)移的軟組織肉瘤，如黑素瘤、透明細(xì)胞肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、橫紋肌肉瘤及原始神經(jīng)外胚層腫瘤等歸為高危組，對(duì)這些患者應(yīng)在明確診斷后，根據(jù)個(gè)體情況開展新輔助化療或術(shù)后放化療等綜合治療，密切觀察全身轉(zhuǎn)移情況，盡早對(duì)轉(zhuǎn)移部位給予干預(yù)措施，以延長患者的生存時(shí)間［7］。

軟組織腫瘤生物學(xué)行為各異，放化療敏感性不一，為患者選擇合適的手術(shù)及術(shù)前、術(shù)后輔助放化療方案是降低復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率，改善預(yù)后的重要手段［3］。

術(shù)前、術(shù)后輔助化療能有效防止腫瘤的轉(zhuǎn)移，尤其是對(duì)于化療敏感的腫瘤（P=0.015），能延長患者生存時(shí)間。我們建議大多數(shù)高度惡性軟組織肉瘤患者在能耐受化療不良反應(yīng)的情況下宜采取多藥聯(lián)合化療，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提高總體生存率。

對(duì)于高度惡性腫瘤的患者來說，術(shù)前放療可有效殺滅腫瘤外部或周邊需氧的腫瘤細(xì)胞，術(shù)后輔助放療可以提高腫瘤的局部控制率。Dickie等［8］總結(jié)了768例手術(shù)輔助放療的軟組織肉瘤患者的治療經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于邊緣性甚至病灶內(nèi)切除腫瘤的患者，放療可以降低切緣的復(fù)發(fā)率。本研究患者在術(shù)前及術(shù)后放療中獲益。因此，建議對(duì)邊緣性切除或復(fù)發(fā)的高度惡性軟組織肉瘤患者給予術(shù)后局部放療。應(yīng)慎重采用術(shù)前放療，以避免造成軟組織條件差，不能覆蓋缺損面。

本研究的部分患者，由于腫瘤局部復(fù)發(fā)不具備切除條件或多處轉(zhuǎn)移且不能耐受化療等治療，對(duì)其腫瘤進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測或基因分型，選擇合適的靶向藥物（帕唑帕尼、阿帕替尼及依維莫司等），也會(huì)使患者獲益［9］。

高度惡性軟組織肉瘤類型多樣，部位多變，生物學(xué)行為不同，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，預(yù)后不樂觀。治療目標(biāo)是延長患者的生存時(shí)間，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，最大程度保留肢體功能。建議對(duì)高度惡性軟組織肉瘤患者采取手術(shù)聯(lián)合輔助治療的綜合性個(gè)體化治療。尤其對(duì)初治的患者，應(yīng)盡可能采取計(jì)劃性的廣泛切除術(shù)，避免由于首次治療不當(dāng)而增加手術(shù)次數(shù)，進(jìn)而影響患者預(yù)后。

綜上所述，我們應(yīng)根據(jù)腫瘤大小、位置、周圍組織情況及患者全身情況來制定合適的手術(shù)方式；根據(jù)腫瘤組織學(xué)類型，采取合適的輔助治療手段。

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