長療程西那卡塞治療維持性血液透析患者難治性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的臨床觀察

周凌輝 ，張恒遠(yuǎn) ，裴娟 ，程翱 ，張燕林 *

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（secondary hyperparathyroidism，SHPT）是血液透析患者最常見的并發(fā)癥之一，尤其是對伴有高鈣血癥和/或高磷血癥，傳統(tǒng)藥物治療無效的難治性SHPT〔血清全段甲狀旁腺激素（iPTH）＞800 pg/ml〕患者，建議采用甲狀旁腺切除術(shù)治療［1］。但隨著患者年齡增長及血液透析時間延長，部分患者無法耐受或不愿意接受手術(shù)治療。新型治療SHPT藥物擬鈣劑西那卡塞于2015年在我國上市，為該部分患者提供了新的治療策略，既往研究顯示，西那卡塞已成功應(yīng)用于控制血液透析患者SHPT，并能降低甲狀旁腺切除術(shù)的風(fēng)險［2］，但其在我國人群中長期應(yīng)用效果報(bào)道較少。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年4月—2017年3月在廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院治療的合并難治性SHPT的維持性血液透析患者11例為研究對象，其中男6例，女5例；年齡50～83歲，平均年齡（69.4±11.0）歲；透析齡4.7～18.4年，平均透析齡（8.0±3.7）年；甲狀旁腺結(jié)節(jié)1個2例，2個7例，3個2例；原發(fā)病為慢性腎炎6例，糖尿病腎病3例，高血壓腎損害2例。排除標(biāo)準(zhǔn)：血清鈣離子濃度＜2.1 mmol/L，肝臟受損（西那卡塞主要在肝臟代謝），以及對西那卡塞過敏。

1.2 治療方法 西那卡塞〔協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社生產(chǎn)，協(xié)和發(fā)酵麒麟（中國）制藥有限公司分裝，劑型25.0 mg/片〕初始劑量為25.0 mg/d，晚餐后口服，每4周根據(jù)iPTH、血鈣、血磷檢查結(jié)果調(diào)整劑量，調(diào)整范圍為加減12.5～25.0 mg/d，最大用藥量不超過100.0 mg/d，治療目標(biāo)為iPTH在150～300 pg/ml。血鈣＜1.8 mmol/L，且出現(xiàn)低鈣癥狀，如感覺異常、肌痛、手足抽搐時停用西那卡塞。

患者血鈣（參考范圍2.1～2.5 mmol/L）、血磷（參考范圍1.13～1.78 mmol/L）降至參考范圍后，決定是否聯(lián)用骨化三醇（上海羅氏制藥有限公司，劑型0.25 μg/片），初始用量為0.25 μg/次，3次/周，透析后當(dāng)日睡前口服，并根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整用量，調(diào)整范圍為加減0.25 μg /次。未使用其他降低iPTH的藥物，磷結(jié)合劑的使用不受限制。

患者血液透析3次/周，4 h/次，均使用鈣離子濃度為0.75 mmol/L的碳酸氫鹽透析液，透析液流量、透析泵控血流量等與西那卡塞使用前相同。

1.3 監(jiān)測指標(biāo) 治療期間，前12周每隔4周檢測iPTH、血鈣、血磷水平，此后每隔12周檢測；每隔12周檢測堿性磷酸酶（ALP）、血清清蛋白（ALB）、血紅蛋白（Hb）、尿素、血肌酐水平。iPTH的檢測采用化學(xué)發(fā)光法（西門子iPTH測定試劑盒，IMMULITE 1000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀），余指標(biāo)采用HITACHI 7600-020全自動大型生化分析測定儀檢測。每隔4周記錄西那卡塞、骨化三醇劑量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，治療前后比較采用單變量的重復(fù)測量方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例一覽 11例患者初始iPTH水平為（1 375±352）pg/ml，末期為（245±82） pg/ml，達(dá)標(biāo)均值為（243±47）pg/ml，首次達(dá)標(biāo)時間為12～84周；西那卡塞最大劑量（46.3±20.4） mg/d，末期劑量（20.0±13.4） mg/d，最大劑量治療時間4～36周（見表1）；10例患者聯(lián)用骨化三醇。西那卡塞劑量在第8周達(dá)到最大，較初始劑量明顯增加，在第60～84周時下降至初始劑量。骨化三醇劑量在第36～84周較初始劑量明顯增加（見圖1）。

2.2 監(jiān)測指標(biāo) 患者治療后各周iPTH、血鈣、血磷水平均低于初始水平，治療后第60～84周ALP水平低于初始水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前后ALB、Hb、尿素、血肌酐水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

3 討論

傳統(tǒng)治療SHPT的藥物是各種活性維生素D，最常用的是骨化三醇。雖然其治療可能會降低iPTH，但可升高血鈣和血磷水平，加重患者軟組織和心血管鈣化。而擬鈣劑類藥物西那卡塞不僅降低iPTH水平，同時也能適度降低血鈣和血磷水平。西那卡塞是一種Ⅱ型擬鈣劑，其作為甲狀旁腺細(xì)胞表面上的鈣敏感受體（Calcium sensing receptor，CaSR）的變構(gòu)激活劑，降低CaSR活化的閾值并增強(qiáng)信號傳導(dǎo)，以增加其對細(xì)胞外鈣離子的敏感性及減少iPTH分泌［3］。同時，西那卡塞是變構(gòu)的激活劑而不是CaSR激動劑，不會使原CaSR的密度和親和力改變，因此，原CaSR仍可不斷感受血鈣水平的增加，反應(yīng)性減少iPTH的分泌。因此，西那卡塞具有持續(xù)性療效，一項(xiàng)長達(dá)3年的研究顯示，西那卡塞能長期降低iPTH水平，而不增加血鈣、血磷水平及鈣磷乘積［4］。

表1 11例患者治療期間iPTH水平及西那卡塞劑量變化Table 1 Changes in iPTH level and cinacalcet dose in 11 maintenance hemodialysis patients during treatment

表2 患者治療期間監(jiān)測指標(biāo)變化（x±s，n=11）Table 2 Changes in laboratory indicators during treatment

圖1 治療期間西那卡塞和骨化三醇劑量變化Figure 1 Changes in dose of cinacalcet and calcitriol during treatment

研究發(fā)現(xiàn)，基線iPTH水平越高，西那卡塞治療后達(dá)目標(biāo)值的比例越低，提示iPTH水平可能與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)［4］。ALHARTHI等［5］發(fā)現(xiàn)，如果患者iPTH水平在300～500 pg/ml時應(yīng)用西那卡塞治療，80%的患者在6個月內(nèi)達(dá)到治療目標(biāo)（iPTH為100～300 pg/ml），而iPTH水平＞800 pg/ml的患者，常需要24個月后才能達(dá)到相同的目標(biāo)，且部分患者仍無法達(dá)到治療目標(biāo)。KOMABA等［6］觀察到甲狀旁腺體積也影響西那卡塞的治療效果，相對于體積≥500 mm3者，體積＜500 mm3的SHPT患者達(dá)到預(yù)定目標(biāo)iPTH＜180 pg/ml的比例較高。本研究患者均為難治性SHPT患者，有明顯的甲狀旁腺增生，雖未進(jìn)行甲狀旁腺結(jié)節(jié)體積的測量，但治療前iPTH平均水平高達(dá)1 375 pg/ml，故達(dá)到目標(biāo)值的治療時間較長，首次達(dá)標(biāo)的平均時間為48周，且達(dá)標(biāo)后iPTH水平仍有波動；同時發(fā)現(xiàn)，首次達(dá)標(biāo)時間似乎與iPTH水平相關(guān)，iPTH水平較低者首次達(dá)標(biāo)時間也較短。HIRAI等［7］進(jìn)行的持續(xù)12個月的西那卡塞治療效果觀察顯示，治療前無結(jié)節(jié)性增生且腺體＜500 mm3者治療期間iPTH水平能持續(xù)下降，而治療前伴結(jié)節(jié)性增生且腺體≥500 mm3者治療期間iPTH水平波動明顯，與治療第3個月比較，第6個月時iPTH水平反而出現(xiàn)上升，并持續(xù)到第12個月。推測原因?yàn)椋琒HPT患者甲狀旁腺細(xì)胞CaSR表達(dá)降低，尤其是結(jié)節(jié)性增生患者，西那卡塞可以在3～6個月的時間內(nèi)上調(diào)CaSR表達(dá)，發(fā)揮降低iPTH的作用，6個月后西那卡塞的作用下降，結(jié)節(jié)性甲狀旁腺增生患者出現(xiàn)該現(xiàn)象尚無法解釋。本研究觀察到類似情況，西那卡塞治療第4周iPTH水平反而低于第8、12周，增加西那卡塞的用量并持續(xù)治療直到第24周iPTH水平才進(jìn)行性下降，該現(xiàn)象是否與西那卡塞加量能持續(xù)上調(diào)CaSR表達(dá)相關(guān)，又或?yàn)槁?lián)用骨化三醇的協(xié)同作用所致，目前尚不明確。

SHPT導(dǎo)致的腎性骨營養(yǎng)不良包括3種類型，即高iPTH水平的高轉(zhuǎn)運(yùn)型骨病的囊狀纖維骨炎，低iPTH水平相關(guān)的無動力性骨病，以及混合型骨?。?］。臨床上最常見的是高iPTH導(dǎo)致的骨病，無動力性骨病及混合型骨病常為不規(guī)范使用活性維生素D所致。本研究顯示，治療第60周后，患者ALP水平出現(xiàn)下降，提示骨病有所改善。EVOLVE研究中發(fā)現(xiàn)，基線水平較高的骨堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BALP）提示較高的骨轉(zhuǎn)運(yùn)，與較高的臨床骨折發(fā)生率相關(guān)，在64個月的隨訪中，西那卡塞組平均用藥時間為21.2個月，使臨床骨折率降低16%～29%，尤其是髖部骨折風(fēng)險降低32%［9］。ALHARTHI等［5］及 SILVERSTEIN 等［10］研究顯示，西那卡塞治療后ALP水平出現(xiàn)明顯下降，前者研究ALP水平下降的幅度超過了66%。西那卡塞可減少iPTH的釋放，改善SHPT，從而減少臨床骨折率。目前已經(jīng)證明，西那卡塞不僅能改善慢性腎臟?。–KD）患者各種血清生化指標(biāo)，也能降低甲狀旁腺切除術(shù)概率、病理性骨折和與心血管并發(fā)癥相關(guān)的住院率［11］。本研究隨訪期間無患者因骨折或需甲狀旁腺切除而住院。

證據(jù)表明，慢性腎衰竭狀態(tài)下，甲狀旁腺增生是SHPT的重要組成部分，而擬鈣劑可以阻礙甲狀旁腺增生的發(fā)展。CaSR的激活不僅減少激素分泌，也能減少甲狀旁腺細(xì)胞增殖［12］。即便對甲狀旁腺腺體明顯擴(kuò)大的中重度SHPT，西那卡塞不僅能有效降低血清iPTH水平，并能減少甲狀旁腺體積。目前認(rèn)為可能的機(jī)制是，合成iPTH減少導(dǎo)致細(xì)胞體積縮小，以及促進(jìn)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)量減少［10］。本研究雖未對治療前后腺體體積進(jìn)行測量，但似乎可以解釋，隨著治療時間延長，多數(shù)患者維持期西那卡塞使用劑量遠(yuǎn)低于最大劑量，甚至低于初始劑量，可能與西那卡塞長期治療能誘導(dǎo)腺體萎縮并降低腺體功能相關(guān)。

至今，各種維生素D制劑仍是抑制CKD患者SHPT分泌iPTH的主要治療藥物，其是通過甲狀旁腺細(xì)胞上的維生素D受體（Vitamin D receptor，VDR）的激活直接實(shí)現(xiàn)。然而，甲狀旁腺增生的發(fā)展與VDR、CaSR的下調(diào)相關(guān)［13］。有臨床研究表明，通過超聲檢查甲狀旁腺體積，如體積評估＞500 mm3，被認(rèn)為是維生素D治療低反應(yīng)性指標(biāo)［14］。超常增生的甲狀旁腺對維生素D的治療是無效的，反而因維生素D刺激腸吸收鈣和磷，導(dǎo)致高鈣、高磷血癥，對血液透析患者極為不利。最近研究表明，聯(lián)合西那卡塞和低劑量維生素D治療可能是治療SHPT的有效策略，其療效互補(bǔ)，在控制iPTH的同時，也能維持血清鈣、磷平衡［15］。基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)表明，維生素D增加靶細(xì)胞CaSR的表達(dá)，而擬鈣劑也能增加VDR的表達(dá)，這種相互作用是二者聯(lián)合使用治療SHPT的臨床基礎(chǔ)［16］。MEOLA等［17］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過12～18個月的聯(lián)合治療后，超聲提示增生的甲狀旁腺結(jié)構(gòu)逐漸變化，體積≥500 mm3的腺體有傾向顯示出囊性變性的消聲現(xiàn)象，而體積＜500 mm3腺體變化更大，超聲顯示從低回聲（表明具有豐富的細(xì)胞性增生）轉(zhuǎn)變?yōu)楦呋芈暎ū砻髟黾恿遂o止的脂肪細(xì)胞數(shù)量），同時腺體血流變得稀少，部分腺體體積變小，接近正常甲狀旁腺，與甲狀腺實(shí)質(zhì)無法區(qū)分，此時提示低劑量的西那卡塞治療足以取得良好效果。本研究10例聯(lián)合使用骨化三醇的患者顯示，隨治療時間的延長，西那卡塞劑量逐漸減少，而骨化三醇的劑量逐漸增加，盡管也可能與當(dāng)前患者需自費(fèi)使用西那卡塞的現(xiàn)況相關(guān)，但是聯(lián)合治療的優(yōu)勢是顯而易見的。

綜上所述，西那卡塞是治療SHPT的有效藥物，不僅能降低iPTH水平，也能維持血清鈣、磷平衡，早期治療效果更佳；對于難治性SHPT，采用有效劑量的西那卡塞、足夠長的療程才能達(dá)到治療靶目標(biāo)，與活性維生素D的聯(lián)合治療是目前最佳方案。

作者貢獻(xiàn)：周凌輝進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；張恒遠(yuǎn)、裴娟、程翱進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理；周凌輝、裴娟進(jìn)行論文的修訂；張燕林負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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