經胸微創(chuàng)封堵手術與傳統(tǒng)外科手術治療室間隔缺損術后并發(fā)癥的Meta分析

譚啟明，于波，秦良光，陳洪曄，張潔，劉錦屏

室間隔缺損（ventricular septal defects，VSD）占先天性心臟病發(fā)病數的20%以上［1］，早期發(fā)現(xiàn)可無癥狀或臨床出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩、活動后胸悶氣促等表現(xiàn)。VSD的治療需要個體化治療。經胸微創(chuàng)封堵手術（minimally invasive transthoracic device closure，MITDC）避免了傳統(tǒng)外科手術（surgical repair，SR）需要體外循環(huán)、開胸、輸血等風險，但仍存在術后殘余分流、瓣膜損傷（反流）、術后近遠期心律失常等潛在嚴重并發(fā)癥［2-4］。目前未見關于MITDC與SR治療VSD術后并發(fā)癥的系統(tǒng)評價，本研究重點收集國內外已發(fā)表的MITDC和SR治療VSD的對照試驗，并進行系統(tǒng)評價，從而為優(yōu)化VSD的臨床治療提供循證醫(yī)學參考依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、Ovid、中國知網、中國科學引文數據庫（CSCD）、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）等數據庫，查找國內外發(fā)表的關于比較MITDC（試驗組）與SR（對照組）治療VSD的對照試驗，檢索時限均為從建庫至2016年11月，語種限中、英文。手工檢索《中國全科醫(yī)學》《中華胸心血管外科雜志》《中國循環(huán)雜志》《中國胸心血管外科臨床雜志》等，檢索時限均為從創(chuàng)刊至2016年11月?；厮菁{入文獻的參考文獻及相關會議文獻，擴大檢索范圍，查找與其密切相關的參考文獻。采用計算機網絡進行主題檢索與自由檢索相結合的主題詞檢索方式檢索數據庫。分別以“ventricular septal defects，surgical repair，cardiopulmonary bypass，transthoracic device closure，perventricular device closure，perventricular device occlusion”為英文檢索詞，以“室間隔缺損，外科手術，體外循環(huán)，經胸封堵，經心室封堵”為中文檢索詞進行檢索。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）已公開發(fā)表的對照試驗；（2）研究對象診斷符合VSD的診斷標準；（3）研究對象無SR或MITDC的禁忌證；（4）排除同一單位的反復研究，納入文獻質量高的研究。排除標準：（1）非對照試驗；（2）重復發(fā)表文獻；（3）個案文獻回顧；（4）自身對照研究。

1.3 文獻篩選與資料提取 由兩位評價者獨立篩選文獻、提取資料，并進行交叉核對，如遇分歧通過討論或征求第三方，進行咨詢、判定。提取資料包括第一作者、發(fā)表年限、樣本量、性別、年齡、體質量、缺損大小、隨訪時間、結局指標等。結局指標包括：圍術期手術并發(fā)癥、術后隨訪期間手術并發(fā)癥、手術死亡率、術后早期殘余分流、術后隨訪期間殘余分流、圍術期主動脈瓣反流、術后隨訪期間主動脈瓣反流、圍術期右房室瓣反流、術后隨訪期間右房室瓣反流、總心律失常、術后早期右束支傳導阻滯、術后隨訪期間右束支傳導阻滯、完全性房室傳導阻滯。

1.4 方法學質量評價 篩選符合納入與排除標準的對照試驗，由兩名評價者分別獨立采用可用于隨機對照試驗（randomized clinical trial，RCT）和臨床對照試驗（controlled clinical trial，CCT）的Downs and Black清單進行評估，當文獻質量評分＜15分，認為該文獻質量較差，否則較好［5］。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。采用I2檢驗和P值對納入文獻進行統(tǒng)計學異質性分析，當P≥0.1和I2≤50%時，表示各研究間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型進行分析，若P＜0.1或I2＞50%，表示各研究間存在統(tǒng)計學異質性，對異質性來源進行分析，若異質性仍較大，則采用隨機效應模型進行分析；非連續(xù)性變量以比值比（OR）表示，區(qū)間估計均采用95%可信區(qū)間（95%CI）；采用漏斗圖檢驗是否存在發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢獲得352篇文獻，最終納入16篇［6-21］文獻，其中 2 篇［8，16］文獻為 RCT，14 篇［6-7，9-15，17-21］文獻為CCT，試驗組1 688例患者，對照組2 191例患者。文獻篩選流程圖見圖1，納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入文獻質量評價 本研究納入的文獻有3篇［11-12，21］文獻質量評分 ＜15 分，11 篇［6-7，9-10，13-15，17-20］文獻質量評分=15分，2篇［8，16］文獻質量評分=16分，納入文獻質量評價見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 圍術期手術并發(fā)癥發(fā)生率 10 篇［7，10，12-14，16-20］文獻對比了圍術期手術并發(fā)癥發(fā)生率，異質性檢驗結果顯示各研究間有統(tǒng)計學異質性（I2=85%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組圍術期手術并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=0.51，95%CI（0.30，0.86），P=0.01，見圖2〕。

圖1 納入文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature searching and screening

表1 納入研究的基本特征及質量評價Table 1 General information and quality evaluation of the included studies

圖2 試驗組與對照組圍術期手術并發(fā)癥發(fā)生率比較的森林圖Figure 2 Forest plot of the incidence of perioperative complications of experimental group versus control group during the perioperative period

2.3.2 術后隨訪期間手術并發(fā)癥發(fā)生率 6篇［10，13-16，19］文獻對比了術后隨訪期間手術并發(fā)癥發(fā)生率，異質性檢驗結果顯示各研究間有統(tǒng)計學異質性（I2=82%，P＜0.000 1），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組術后隨訪期間手術并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=0.46，95%CI（0.26，0.82），P=0.008，見圖 3〕。

2.3.3 手術死亡率 2篇［7，12］文獻對比了手術死亡率，異質性檢驗結果顯示各研究間無統(tǒng)計學異質性（I2=0，P=0.73），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組與對照組手術死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.49，95%CI（0.05，4.60），P=0.53，見圖4〕。

2.3.4 術后早期殘余分流發(fā)生率 12 篇［6，8，10-14，16，18-21］文獻對比了術后早期殘余分流發(fā)生率，異質性檢驗結果顯示各研究間有統(tǒng)計學異質性（I2=64%，P=0.001），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組與對照組術后早期殘余分流發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.98，95%CI（0.59，1.63），P=0.93，見圖5〕。

圖4 試驗組與對照組手術死亡率比較的森林圖Figure 4 Forest plot of the surgical mortality between the experimental group and control group

2.3.5 術后隨訪期間殘余分流發(fā)生率 9 篇［8，10，12-13，16，18-21］文獻對比了術后隨訪期間殘余分流發(fā)生率，異質性檢驗結果顯示各研究間有統(tǒng)計學異質性（I2=58%，P=0.01），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組與對照組術后隨訪期間殘余分流發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.60，95%CI（0.25，1.46），P=0.26，見圖 6〕。

2.3.6 圍術期主動脈瓣反流發(fā)生率 4篇［10，13-14，19］文獻對比了圍術期主動脈瓣反流發(fā)生率，異質性檢驗結果顯示各研究間有統(tǒng)計學異質性（I2=53%，P=0.09），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組與對照組圍術期主動脈瓣反流發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.85，95%CI（0.34，2.14），P=0.73，見圖7〕。

圖5 試驗組與對照組術后早期殘余分流發(fā)生率比較的森林圖Figure 5 Forest plot of incidence of residual shunt in the early postoperative period between the experimental group and control group

圖6 試驗組與對照組術后隨訪期間殘余分流發(fā)生率比較的森林圖Figure 6 Forest plot of incidence of residual shunt in the postoperative followup period between the experimental group and control group

圖7 試驗組與對照組圍術期主動脈瓣反流發(fā)生率比較的森林圖Figure 7 Forest plot of the incidence of aortic regurgitation during the perioperative period between the experimental group and control group

2.3.7 術后隨訪期間主動脈瓣反流發(fā)生率 4篇［10，13-14，19］文獻對比了術后隨訪期間主動脈瓣反流發(fā)生率，異質性檢驗結果顯示各研究間無統(tǒng)計學異質性（I2=43%，P=0.15），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組術后隨訪期間主動脈瓣反流發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=0.39，95%CI（0.17，0.89），P=0.03，見圖 8〕。

2.3.8 圍術期右房室瓣反流發(fā)生率 4篇［10，13-14，19］文獻對比了圍術期右房室瓣反流發(fā)生率，異質性檢驗結果顯示各研究間無統(tǒng)計學異質性（I2=45%，P=0.14），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組圍術期右房室瓣反流發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=0.39，95%CI（0.26，0.58），P＜0.000 01，見圖 9〕。

2.3.9 術后隨訪期間右房室瓣反流發(fā)生率 4篇［10，13-14，19］文獻對比了術后隨訪期間右房室瓣反流發(fā)生率，異質性檢驗結果顯示各研究間無統(tǒng)計學異質性（I2=0，P=0.65），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組術后隨訪期間右房室瓣反流發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=0.33，95%CI（0.21，0.52），P＜0.000 01，見圖 10〕。

2.3.10 總心律失常發(fā)生率 6 篇［6，12，16-18，21］文獻對比了總心律失常發(fā)生率，異質性檢驗結果顯示各研究間有統(tǒng)計學異質性（I2=90%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組與對照組總心律失常發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.29，95%CI（0.43，3.90），P=0.65，見圖11〕。

圖8 試驗組與對照組術后隨訪期間主動脈瓣反流發(fā)生率比較的森林圖Figure 8 Forest plot of the incidence of aortic regurgitation during the postoperative follow-up period between the experimental group and control group

圖9 試驗組與對照組圍術期右房室瓣反流發(fā)生率比較的森林圖Figure 9 Forest plot of the incidence of right atrioventricular valve regurgitation during the perioperative period between the experimental group and control group

圖10 試驗組與對照組術后隨訪期間右房室瓣反流發(fā)生率比較的森林圖Figure 10 Forest plot of the incidence of right atrioventricular valve regurgitation during the postoperative follow-up period between the experimental group and control group

圖11 試驗組與對照組總心律失常發(fā)生率比較的森林圖Figure 11 Forest plot of the incidence of arrhythmia between the experimental group and control group

2.3.11 術后早期右束支傳導阻滯發(fā)生率 6 篇［6，10，14，17-19］文獻對比了術后早期右束支傳導阻滯發(fā)生率，異質性檢驗結果顯示各研究間有統(tǒng)計學異質性（I2=56%，P=0.05），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組術后早期右束支傳導阻滯發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=0.52，95%CI（0.29，0.92），P=0.03，見圖 12〕。

2.3.12 術后隨訪期間右束支傳導阻滯發(fā)生率 3篇［10，14，19］文獻對比了術后隨訪期間右束支傳導阻滯發(fā)生率，異質性檢驗結果顯示各研究間無統(tǒng)計學異質性（I2=0，P=0.65），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組術后隨訪期間右束支傳導阻滯發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=0.44，95%CI（0.29，0.66），P＜0.000 1，見圖 13〕。

圖12 試驗組與對照組術后早期右束支傳導阻滯發(fā)生率比較的森林圖Figure 12 Forest plot of the incidence of right bundle branch block during the early postoperative period between the experimental group and control group

圖13 試驗組與對照組術后隨訪期間右束支傳導阻滯發(fā)生率比較的森林圖Figure 13 Forest plot of the incidence of right bundle branch block during the postoperative follow-up period between the experimental group and control group

2.3.13 完全性房室傳導阻滯發(fā)生率 5 篇［9，12，16，18，21］文獻對比了完全性房室傳導阻滯發(fā)生率，異質性檢驗結果顯示各研究間無統(tǒng)計學異質性（I2=0，P=0.50），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組與對照組完全性房室傳導阻滯發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.66，95%CI（0.58，4.74），P=0.34，見圖14〕。

圖14 試驗組與對照組完全性房室傳導阻滯發(fā)生率比較的森林圖Figure 14 Forest plot of the incidence of complete atrioventricular block between the experimental group and control group

2.4 偏倚分析 對納入研究中圍術期手術并發(fā)癥發(fā)生率繪制漏斗圖，未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚（見圖15）。

圖15 圍術期手術并發(fā)癥發(fā)生率的漏斗圖Figure 15 Funnel plot of the publication bias of the included articles based on the assessment of the incidence of complications during the perioperative period

3 討論

VSD術后并發(fā)癥發(fā)生風險及嚴重程度被認為是評價手術治療價值的關鍵指標［22］。

本研究Meta分析顯示，兩組圍術期及術后隨訪期間手術并發(fā)癥發(fā)生率比較，試驗組明顯低于對照組。MITDC由于避免了開胸、體外循環(huán)的使用，極少或不需要輸血，降低了手術和輸血的相關風險、并發(fā)癥及潛在危害［23］，術后死亡、出血、感染、胸腔積液、心包積液等圍術期手術并發(fā)癥很少發(fā)生；在隨訪過程中，術后殘余分流、瓣膜損傷、心律失常等并發(fā)癥仍持續(xù)存在。其中16篇［6-21］研究報道試驗組均無死亡病例，2篇［7，12］研究報道對照組死亡3例，Meta分析提示兩組手術死亡率比較無差異（0與3.09%，P=0.53）。

兩組術后早期及術后隨訪期間殘余分流發(fā)生率比較，試驗組低于對照組，但兩組比較無差異（8.02%與9.47%，P=0.93；2.37%與6.02%，P=0.26），隨著時間延長，術中少量殘余分流在隨訪過程中可逐漸消失。兩組圍術期主動脈瓣反流發(fā)生率比較無差異（3.50%與4.79%，P=0.73），術后隨訪期間主動脈瓣反流發(fā)生率試驗組低于對照組（1.22%與2.74%，P=0.03）。圍術期及術后隨訪期間右房室瓣反流發(fā)生率試驗組均低于對照組（6.53%與11.51%，P＜0.000 01；4.41%與9.34%，P＜0.000 01）。MITDC技術相對簡單、操作距離短、可控性強，術中通過食管超聲或心臟體表超聲的全程實時監(jiān)護，可以及時評估手術效果，降低了損傷主動脈瓣、右房室瓣的手術風險［24-25］。而術后隨訪，有學者報道部分VSD患者接受MITDC后原VSD伴有的右房室瓣反流出現(xiàn)減輕或消失［26］；術前合并輕度主動脈瓣脫垂或主動脈瓣反流的VSD患者MITDC后大部分患者反流程度不會加重，甚至有所減輕［27］。

兩組總心律失常發(fā)生率、完全性房室傳導阻滯發(fā)生率比較無差異（18.99%與27.36%，P=0.65；1.12%與0.62%，P=0.34）。目前最主要關注的心律失常是完全性房室傳導阻滯，因為其可能需要行永久起搏器植入治療。本研究納入的1 688例試驗組VSD患者，出現(xiàn)完全性房室傳導阻滯7例（0.41%），其中3例術中出現(xiàn)，直接中轉行外科手術治療；2例分別在術后2 d、1周出現(xiàn)，行二次開胸外科手術治療；2例為暫時性完全性房室傳導阻滯，1例術后2周發(fā)生，經激素治療后未見復發(fā)。對照組出現(xiàn)完全性房室傳導阻滯5例（0.23%），其中1例術中出現(xiàn)拆除補片重新修補后傳導阻滯消失；4例為暫時性完全性房室傳導阻滯。兩組均未報道需要行永久起搏器植入治療。2010—2013年中國10家心血管中心的1 643例行MITDC治療的膜周部VSD，有15例（0.91%）出現(xiàn)完全性房室傳導阻滯［16］，其中5例自行恢復竇性心律，10例移除封堵器后行再次手術治療后恢復［18］。XING等［19］報道441例采用國產封堵器的MITDC，無一例發(fā)生完全性房室傳導阻滯，其主要原因在于根據VSD的大小、室間隔的厚度進行個體化選擇以及改良封堵器、封堵輸送系統(tǒng)，進行多重選擇更小、更適合室間隔厚度的改良國產封堵器，盡量避免對傳導束的壓迫從而減少完全性房室傳導阻滯的發(fā)生，而術中出現(xiàn)暫時性完全性房室傳導阻滯，可予激素等藥物治療或必要時中轉為傳統(tǒng)外科開胸手術。SAURAV等［28］Meta分析發(fā)現(xiàn)，內科介入封堵治療與外科手術治療VSD早期發(fā)生完全性房室傳導阻滯風險相當。但要高度警惕遲發(fā)性完全性房室傳導阻滯，無論SR還是MITDC，遲發(fā)性房室傳導阻滯均會發(fā)生［29］，目前尚未見研究比較兩組隨訪期間遲發(fā)性房室傳導阻滯發(fā)生情況，仍需長期隨訪觀察比較研究。

本研究中術后早期及術后隨訪期間右束支傳導阻滯發(fā)生率比較，試驗組均低于對照組（7.59% 與13.94%，P=0.03；6.90%與12.23%，P＜0.000 1）。MITDC右束支傳導阻滯發(fā)生率低于SR的主要原因考慮有：（1）由于MITDC操作距離短、角度好、可控性高，在心室內的操作少，多可一次嘗試成功，不易損傷心內膜下的傳導束；（2）術中彩色多普勒超聲實時動態(tài)監(jiān)測，輸送鞘管幾乎垂直于VSD，可多次收放、調試，不易損傷VSD周圍結構；（3）封堵器及封堵器材的研發(fā)改進、操作技術的不斷完善，主要是封堵器腰部直徑的多重選擇和輸送系統(tǒng)裝置的改良，減少了對VSD周圍組織的壓迫和損傷［30］；（4）SR，術者無法通過肉眼分辨?zhèn)鲗?，只能憑經驗和手術技巧盡量避開危險區(qū)域，無法完全避免在縫合過程中損傷傳導束。

本研究提示：對于適應證范圍內的VSD患者，MITDC治療是安全可靠、并發(fā)癥更少的有效方法，建議優(yōu)先選擇。檢索文獻發(fā)現(xiàn)目前暫未見關于MITDC與SR治療VSD的術后并發(fā)癥的系統(tǒng)性評價，本研究重點收集國內外已發(fā)表的MITDC和SR治療VSD的對照試驗，并進行系統(tǒng)評價，但仍存在一定的局限性：（1）納入文獻主要是中國人發(fā)表的國內外文獻，封堵器選擇多為國產改良封堵器，目前暫未見國外多中心研究進行對比分析；（2）納入研究主要為非隨機臨床對照試驗，病例數偏少，論證強度及數量受到限制；（3）大多數研究隨訪時間較短，個別研究未提供隨訪資料，其長期安全性仍需進一步研究。

作者貢獻：譚啟明進行文章的構思與設計、進行研究的實施與可行性分析；譚啟明、陳洪曄進行數據收集、數據整理、統(tǒng)計學處理、結果的分析與解釋、撰寫論文；于波、秦良光、張潔、劉錦屏協(xié)助結果的分析與解釋，進行論文的修訂；于波負責文章的質量控制及審校、對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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