中醫(yī)證侯療效評價方法的理論研究與實踐＊

何浩強，陳 光，高嘉良，王 階＊＊

（1.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院心血管科 北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學研究生院 北京 100029）

隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化進程，中藥研發(fā)取得長足發(fā)展。既往在病證結(jié)合模式及理論指導下，形成了多種針對某一西醫(yī)疾病與證候的中藥復方制劑。在中醫(yī)藥創(chuàng)新“需要探索適合中藥特點的新藥開發(fā)新模式”[1]的新背景下，研發(fā)“主治為中醫(yī)證候的中藥新藥”[2]，即證候類中藥新藥，符合當下的研究趨勢。以中成藥“六味地黃丸”為該類藥物的典型代表，其主治范圍擺脫了現(xiàn)代疾病的限制，極大地提高了中醫(yī)藥的健康服務能力。黃連解毒丸作為首個獲批臨床研究的證候類中藥新藥亦引起行業(yè)內(nèi)的廣泛關(guān)注。但證候類新藥研發(fā)仍存在問題與瓶頸，證候療效評價即是其中之一。療效是中醫(yī)藥傳承的精髓所在，是證候類新藥選方的依據(jù)與研究的重要前提，證候療效評價更是研發(fā)中不可缺少的部分，“是一個關(guān)鍵和核心的問題”[3]。目前，中醫(yī)證候療效評價尚未形成統(tǒng)一標準，療效評價體系仍未建立，療效評價方法多樣，評價指標各不相同，這些都嚴重制約了證候新藥研發(fā)的進程。因此，為了探索證候類新藥療效評價方法，并從中得到啟示，本團隊進行如下研究。

1 中醫(yī)療效評價的發(fā)展與演變

熟悉中醫(yī)療效評價的歷史演變，并總結(jié)其發(fā)展規(guī)律，有利于對療效評價有一個全面認識。通過對古代和現(xiàn)代文獻的研究，梳理療效評價的演變過程，有如下發(fā)現(xiàn)：

1.1 古代注重根據(jù)治療前后病情的變化，醫(yī)生判斷療效

古代醫(yī)生往往以自身經(jīng)驗出發(fā)，通過判斷患者用藥前后某些癥狀的緩解程度進行療效評價。如《傷寒論·傷寒例》：“凡得病，厥脈動數(shù)，服湯藥更遲，脈浮大減小，初躁后靜，此皆愈證也”。治療前后神志變化—“初躁后靜”、脈象變化—“浮大減小”都是醫(yī)生判斷療效的指標。通過判斷特定治法所對應的可預見癥狀體征，是古代醫(yī)生評價療效的另一種方式。如《傷寒論·辨陽明病脈證并治》：“陽明病，脈浮，無汗而喘者，發(fā)汗則愈，宜麻黃湯。”此處陽明病對應的可能是現(xiàn)代醫(yī)學呼吸系統(tǒng)疾病，醫(yī)生使用汗法治療，用藥后汗出情況是古代醫(yī)生評價療效的客觀指標。

1.2 近現(xiàn)代根據(jù)實驗室指標、病理的變化，客觀指標判斷療效

隨著傳統(tǒng)的西方生物醫(yī)學模式引入，醫(yī)生對疾病的認識從宏觀整體論向微觀生物學轉(zhuǎn)變。診斷疾病不再是單純依靠醫(yī)生的個人經(jīng)驗，而是依據(jù)明確的診斷標準以及實驗室檢測、輔助檢查、病理改變等生物學指標。為了證明中醫(yī)療效的客觀性，部分學者完全沿用西醫(yī)疾病的療效評價方法來評價中醫(yī)療效，評價內(nèi)容包括治療前后各種率(有效率、好轉(zhuǎn)率、痊愈率)的變化以及實驗室檢測、輔助檢查、病理檢查等指標改變。如有學者研究中藥對慢性心力衰竭患者NT-proBNP的影響[6]。在現(xiàn)代醫(yī)學模式由生物醫(yī)學模式向生物-社會-心理醫(yī)學模式轉(zhuǎn)變后，西醫(yī)的療效評價不再局限于評價“病”相關(guān)的結(jié)局指標，而是基于患者報告的結(jié)局指標，如精神、心理、生存情況等方面的內(nèi)容也作為療效評價的內(nèi)容，大量的心理評價量表、生活質(zhì)量量表應運而生。中醫(yī)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代醫(yī)學模式與傳統(tǒng)中醫(yī)“天人相應”、“精神合一”、以人為本等理念相合。借鑒此類量表或能解決評價中醫(yī)有效性的難題，因此國內(nèi)一些學者引之作為評價中醫(yī)療效的指標。在以西醫(yī)疾病療效評價指標為主要評價內(nèi)容的前提下，同時結(jié)合國際心理或生存質(zhì)量量表的形式來評價中醫(yī)療效。如有學者觀察中藥對腫瘤患者生存質(zhì)量的影響[7]。

1.3 西醫(yī)指標與中醫(yī)證候相結(jié)合的評價方法

完全沿用西醫(yī)指標而忽視對中醫(yī)“證候”內(nèi)容的評價，不利于體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治的特色，尚不能充分體現(xiàn)中醫(yī)在改善患者臨床癥狀、減輕痛苦與不適方面的獨特優(yōu)勢。因此學者主張以西醫(yī)疾病療效評價指標結(jié)合證候相關(guān)的部分癥狀改善來評價療效，即在病證結(jié)合模式下，療效評價以西醫(yī)疾病的評價指標為主，同時評價與證候相關(guān)的部分癥狀。如觀察中藥對冠心病心絞痛痰瘀互結(jié)證的治療效果[8]。為解決在療效評價過程中對證候評價的非定量和主觀性問題，采取將證候相關(guān)癥狀半定量分級的方法，即對癥狀的無-輕-中-重或消失-明顯改善-沒有變化-加重情況予以分級，并賦予一定分值。雖然這種方法在一定程度上提高了中醫(yī)證候評價的客觀性，但也存在不足，比如選擇的部分癥狀無法代表證候的全部內(nèi)容，缺乏分級標準，賦值權(quán)重未經(jīng)科學性考評，可信度較差。因此學者提出研制客觀化的證候療效評價量表，臨床療效評價以西醫(yī)疾病療效評價結(jié)合中醫(yī)證候評價為主。如有學者研制中醫(yī)肝病臨床療效評價量表[9]。

綜上可知，由古到今，中醫(yī)療效評價經(jīng)歷了從證候療效評價、疾病療效評價到證候療效評價與疾病療效評價相結(jié)合的轉(zhuǎn)變，評價內(nèi)容得到豐富與發(fā)展，逐漸貼近和符合中醫(yī)真實療效的評價。

2 中醫(yī)證候療效評價研究的原則與理念

證候療效評價研究既要熟悉其發(fā)展與演變規(guī)律，同時也要明確其在現(xiàn)代背景下研究的原則與理念，具體包括全面理解療效評價的內(nèi)涵，合理選擇療效評價的研究方法以及豐富和細化療效評價指標。

2.1 中醫(yī)證候療效評價內(nèi)涵

臨床療效評價是對臨床治療效應所產(chǎn)生的效能和效力，按已確定的標準進行定性、定量和綜合判斷的過程，它是對藥效、人文效應、社會效應、生物學效應等獨立和綜合效應的系統(tǒng)研究[4]。臨床療效評價的研究內(nèi)容不僅包括以往認識下的醫(yī)療安全性和有效性，同時還包括對醫(yī)療成本、時效性、便利性、地域性和病人偏好等多個方面的評價。因此，臨床療效評價并非只是簡單對某個或某幾個指標的評價，而是涉及醫(yī)學、經(jīng)濟學、社會學等多種學科，包涵醫(yī)學專業(yè)人士，醫(yī)療器械或醫(yī)藥制造商、醫(yī)學經(jīng)濟學家、社會學家和公共衛(wèi)生研究人員等多種社會團體的系統(tǒng)研究[5]。證候類新藥同樣需要關(guān)注醫(yī)學效應、經(jīng)濟效應、社會效應等多方面效應，進行綜合系統(tǒng)的評價，如此才能全面、客觀地反映其真實療效。

2.2 中醫(yī)證候療效評價的研究方法

為了系統(tǒng)、科學地評價中醫(yī)臨床療效，需要采用合理、系統(tǒng)、嚴謹?shù)目茖W研究方法，循證醫(yī)學方法與臨床流行病學方法是研究中醫(yī)臨床療效評價的兩類主要方法。隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）與系統(tǒng)評價-Meta分析方法是循證醫(yī)學方法的主要內(nèi)容，可以為中醫(yī)療效評價研究提供高證據(jù)等級的數(shù)據(jù)支持。還有學者提出，除外傳統(tǒng)RCT方法，基于注冊登記研究的隨機對照試驗（Randomized Registry Trial）和單病例隨機對照試驗（N-of-1 Trial）也可應用于療效評價研究[10]。此外，也有學者認為，雖然RCT方法具有很高的內(nèi)部真實性，但存在無法提供在真實復雜臨床環(huán)境下干預結(jié)果信息的缺陷，因此需要引入真實世界研究（Real World Research）的理念和方法[11]。通過對中醫(yī)干預進行真實世界研究，關(guān)注重要結(jié)局指標并開展長期評價，將是中醫(yī)療效評價研究的另一種方法。

2.3 多維度多層次的中醫(yī)療效評價指標

鑒于中醫(yī)臨床的復雜性，使用某個指標或某一方面指標的優(yōu)劣對中醫(yī)的療效做出評價，不能全面反映出中醫(yī)藥的有效性及特色，必須從整體水平上多維度、多層次評價中藥新藥的臨床療效。團隊通過文獻研究和大規(guī)模專家調(diào)查梳理目前中醫(yī)療效評價指標，結(jié)合臨床療效評價內(nèi)涵，我們認為中醫(yī)療效評價應包括以下6個維度，維度之下根據(jù)實際情況又有指標層次的不同[12,13]：①以證候要素為內(nèi)容的療效評價指標，包括對證候相關(guān)癥狀體征的綜合評價；②對病常規(guī)療效評價指標，包括對疾病相關(guān)癥狀、影像學檢查、生化檢測、病理分析等指標的評價；③重要臨床事件發(fā)生率，包括疾病終點和某些重要的臨床事件的評價；④患者報告的療效評價指標，包括生活質(zhì)量和行為功能改善的評價；⑤安全性療效評價指標，包括對藥物干預過程中出現(xiàn)的不良反應和嚴重不良反應發(fā)生率、程度的評價；⑥衛(wèi)生經(jīng)濟學療效評價，包括患者醫(yī)療費用和住院周期等情況的評價。此外，隨著現(xiàn)代醫(yī)學模式轉(zhuǎn)變，臨床療效評價內(nèi)容不再局限于基于醫(yī)護人員和理化報告的結(jié)局評價，同時還豐富了基于患者報告的結(jié)局和基于照顧者報告的結(jié)局評價，而這些評價形式也將成為中醫(yī)療效評價的重要趨勢[13]。

3 中醫(yī)證候療效評價研究的方法學實踐

中醫(yī)證候療效評價方法多樣，目前，中醫(yī)特色量表評價是評價中醫(yī)證候療效的主要手段，也是提高療效評價客觀性的主要方法。本團隊參考量表研制的設計思路，嚴格按照量表制作的方法學，結(jié)合中醫(yī)證候自身理論與特色，通過文獻研究、臨床調(diào)研、專家咨詢、模型構(gòu)建和統(tǒng)計分析工作，分別研制了病證結(jié)合模式下的冠心病心絞痛中醫(yī)證候療效評價量表[14]與單一證侯模式下的氣滯血瘀證中醫(yī)PRO量表[15]。具體如下：

3.1 病證結(jié)合模式下的中醫(yī)證候療效評價量表研究

以冠心病心絞痛為主要研究對象，團隊通過對中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院、首都醫(yī)科大學附屬安貞醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院、中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院、河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院5家醫(yī)院800例患者病例資料進行分析整理，收集中醫(yī)證候相關(guān)癥狀納入條目池，包括胸悶、胸痛等85條。其次，運用條目分布考察法、離散趨勢法、因子分析法、克朗巴赫系數(shù)法4種臨床流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法以及對全國14家三甲醫(yī)院的138位專家咨詢對條目池進行綜合篩選，刪除與冠心病心絞痛中醫(yī)證候無關(guān)的咳嗽、頭昏等條目65條，形成含有胸痛、倦怠乏力等20個條目的初始冠心病心絞痛中醫(yī)證候條目表。然后，運用最大似然法、判別分析法確定量表中各項條目指標的權(quán)重，利用條件/概率指數(shù)法和M指數(shù)非線性量化2種方法對量表條目進行分級量化，最終形成《冠心病心絞痛中醫(yī)證候療效評價量表》。最后，對量表進行科學性考評，結(jié)果顯示，評分者信度在0.805-0.959之間，結(jié)構(gòu)效度公因子能解釋54.05%的變量、反應度較高，因此認為冠心病心絞痛中醫(yī)證候療效評價量表具有較好的信度、效度和反應度，能夠較好的反映冠心病心絞痛患者的臨床癥狀、體征情況。

病證結(jié)合模式或許更符合現(xiàn)代醫(yī)學背景下的中醫(yī)療效評價，以疾病特有的中醫(yī)證侯表現(xiàn)改變來反映療效，在保證對疾病療效客觀評價的基礎上，又能體現(xiàn)中醫(yī)藥的獨特功效，不足之處在于僅限于特定疾?。ㄒ环N或少數(shù)幾種具有相同證型且相似證侯表現(xiàn)的疾?。┑寞熜гu價，較難滿足證侯類中藥新藥療效評價的要求。

3.2 單一證候模式下的中醫(yī)PRO量表研究

以臨床最為常見的氣滯血瘀證入手，團隊參照PRO量表的概念和制定原則，結(jié)合中醫(yī)“氣血辨證”、“情志學說”、“形神一體觀”和“天人相應”理論，確定涉及生理、心理、獨立性和社會4個領(lǐng)域的氣滯血瘀證中醫(yī)PRO量表理論框架。通過查閱30本書籍和764篇現(xiàn)代文獻，參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證侯部分》、《中醫(yī)病證分類與代碼》提取相關(guān)癥狀體征，分類和整理，得到氣滯血瘀證常見的癥狀體征48個；通過對中國中醫(yī)科學廣安門醫(yī)院心血管科等9個科室209個氣滯血瘀證病例回顧分析，得到氣滯血瘀證條目42條，結(jié)合文獻研究與病例回顧結(jié)果，并參照國際量表和半開放式問卷調(diào)查，經(jīng)專家組討論，對量表和條目進行優(yōu)化和修改，最終形成包涵61個條目的PRO初選量表。其次，收集338例中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院患者，進行初選PRO量表的臨床調(diào)查，通過分布考察法、克朗巴赫系數(shù)、分辨力系數(shù)法、T檢驗法、逐步回歸分析法等7種統(tǒng)計學方法與30位專家咨詢對條目池進行綜合篩選，結(jié)果刪除耳鳴、口淡無味等無關(guān)條目34條，形成《氣滯血瘀證中醫(yī)PRO量表》，共有37條條目，其中包括生理領(lǐng)域22條，心理領(lǐng)域9條，獨立性領(lǐng)域1條，社會領(lǐng)域5條。對量表進行科學性考評，結(jié)果顯示，可信度評價，克朗巴赫系數(shù)α和Guttman Split-half分別是0.716、0.666；效度評價，結(jié)構(gòu)效度公因子能解釋64.07%的變量；區(qū)分度評價，經(jīng)t檢驗P＜0.01，以上提示氣滯血瘀證中醫(yī)PRO量表具有較好的信度、效度及區(qū)分度，能夠較好的反映氣滯血瘀證患者的臨床癥狀、體征情況。

單一證侯模式或許更加適合于證侯類中藥新藥的臨床療效評價，以臨床大樣本、多疾病的證侯相關(guān)癥狀、體征篩選，研制單一證侯下的療效評價標準能充分體現(xiàn)中醫(yī)的療效和特色，在一定程度上擺脫了疾病的束縛，但也存在一些難題，比如在同一療效評價標準中，對同一癥狀在不同疾病相同證型療效評價中的權(quán)重的判定是目前需要攻克的關(guān)鍵問題，即確定癥狀、體征等評價指標在不同疾病中的動態(tài)性權(quán)重。

綜上所述，中醫(yī)證候療效評價是證候類新藥研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，中醫(yī)療效評價雖然經(jīng)歷了從經(jīng)驗評價到客觀指標評價的古今演變，客觀性與科學性有所提高，但仍有許多方面需要進一步完善，比如證候療效研究方法規(guī)范化，證候療效評價指標客觀化，證候療效評價量表標準化，證候療效評價體系科學化等幾個方面的問題。鑒于此，本團隊在理論研究基礎上，確立了證候療效評價研究基本框架，主要包括確定臨床研究方法、選擇證候研究模式、明確療效評價指標、制定證候療效評價量表以及最終應用與臨床研究，見圖1。通過病證結(jié)合與單一證候兩種模式下的中醫(yī)證候評價量表制定與臨床應用比較，認為單一模式下的中醫(yī)PRO量表更符合證候類中藥新藥療效評價的要求。希望以上工作可以為中醫(yī)證候療效評價研究帶來一定的啟示，對于證候類中藥新藥的療效評價方法與體系研究，尚需要更深入的思考和探索。