島葉低級(jí)別膠質(zhì)瘤的生物學(xué)特性及預(yù)后評(píng)估

朱 巍，崔 萌，馬曉東

解放軍總醫(yī)院 神經(jīng)外科，北京 100853

島葉膠質(zhì)瘤在顱內(nèi)腫瘤中相當(dāng)常見，并且多以低級(jí)別膠質(zhì)瘤為主[1]。島葉的解剖位置極其特殊，位于大腦外側(cè)裂深部，毗鄰大腦中動(dòng)脈、基底核等重要結(jié)構(gòu)[2-3]。而位于島葉的膠質(zhì)瘤與其他部位的腫瘤相比，具有生長(zhǎng)緩慢、侵襲性低的特點(diǎn)。研究表明腫瘤的發(fā)生部位與腫瘤的基因異質(zhì)性有關(guān)[4-5]，不同部位的腫瘤具有不同侵襲性[6]，會(huì)帶來(lái)不同的預(yù)后[7-8]。近年來(lái)IDH1突變、MGMT啟動(dòng)子甲基化、1p/19q聯(lián)合缺失等分子病理學(xué)特征的發(fā)現(xiàn)提高了臨床醫(yī)生對(duì)膠質(zhì)瘤的腫瘤異質(zhì)性及生物學(xué)特性的認(rèn)知。大量研究表明具有相似組織病理學(xué)特征和級(jí)別的膠質(zhì)瘤往往有著不同的分子病理特性，而這些分子病理學(xué)指標(biāo)往往能夠預(yù)示著腫瘤的預(yù)后與放化療的敏感性。本文通過(guò)對(duì)我院收治的低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的臨床特征、組織病理、分子病理結(jié)果進(jìn)行回顧分析，再結(jié)合患者臨床預(yù)后資料，對(duì)島葉低級(jí)別膠質(zhì)瘤的生物學(xué)特性及預(yù)后進(jìn)行探究。

對(duì)象和方法

1 對(duì)象 2015年1月- 2017年6月于我院就診的病理證實(shí)為WHOⅡ級(jí)的低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者61例，根據(jù)腫瘤的發(fā)生部位分為腫瘤累及島葉組(21例)和累及其他腦葉組(40例，包括累及其他單一腦葉或累及兩個(gè)腦葉以上病例)。兩組患者年齡、性別、手術(shù)方式、術(shù)后放療、化療、KPS評(píng)分等基本資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)腫瘤累及幕上各腦葉；2)術(shù)后腫瘤全切并接受規(guī)范放療及輔助化療；3)進(jìn)行分子病理指標(biāo)檢測(cè)。

表1 低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者臨床特征Tab. 1 Clinical characteristic of low grade glioma patients

2 方法 回顧性分析患者的臨床資料，包括術(shù)前KPS評(píng)分、組織病理、分子標(biāo)記物、影像學(xué)證實(shí)腫瘤進(jìn)展日期、死亡日期、最后一次隨訪日期。IDH1 R132基因突變采用直接測(cè)序法檢測(cè)，MGMT分子甲基化采用甲基化特異性PCR檢測(cè)法，具體檢測(cè)方法見參考文獻(xiàn)[9-10]。無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)定義為患者接受手術(shù)到復(fù)發(fā)的時(shí)間；總體生存期(overall survival，OS)定義為患者接受手術(shù)到死亡的時(shí)間。根據(jù)患者的分子病理學(xué)特征、PFS、OS，對(duì)島葉膠質(zhì)瘤的生物學(xué)特性與預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行初步探究。

3 影像學(xué)檢查及隨訪 患者均在我院行磁共振檢查(術(shù)前以及術(shù)后每3個(gè)月隨訪影像資料)，每3個(gè)月在我院膠質(zhì)瘤門診對(duì)患者進(jìn)行隨訪，包括影像學(xué)分析及身體狀況檢查，并將資料錄入我科膠質(zhì)瘤數(shù)據(jù)庫(kù)。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用SPSS20.0，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)、百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier生存曲線，組間比較采用Log-rank法檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 低級(jí)別膠質(zhì)瘤組織病理學(xué) 島葉膠質(zhì)瘤患者21例中，彌漫性星形細(xì)胞瘤10例，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤8例，少突-星形細(xì)胞瘤3例。其他腦葉起源的膠質(zhì)40例瘤中，彌漫性星形細(xì)胞瘤14例，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤16例，少突-星形細(xì)胞瘤10例。組間各型組織病理無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表2。

2 IDH1突變的檢測(cè) 本研究的61例患者中IDH1基因存在突變共43例，IDH1野生型共18例。21例島葉膠質(zhì)瘤患者中，19例患者存在IDH1基因突變(90%)。40例腫瘤累及其他腦葉的患者中，24例患者存在IDH1基因突變(60%)。各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.045)。

表2 低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者組織及分子病理特征Tab. 2 Histological and molecular pathology of low grade glioma patients (n, %)

圖 1 低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期與總生存期Fig. 1 PFS and OS of low grade glioma patients

3 MGMT啟動(dòng)子甲基化 61例患者中MGMT啟動(dòng)子甲基化共41例。其中島葉膠質(zhì)瘤組的21例患者中有16例(76%)MGMT啟動(dòng)子甲基化；膠質(zhì)瘤位于其他腦葉的40例患者中有25例(62.5%)MGMT啟動(dòng)子甲基化。各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037)。

4 低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的生存及預(yù)后 通過(guò)對(duì)入組的61例低級(jí)別膠質(zhì)瘤的生存分析，發(fā)現(xiàn)島葉膠質(zhì)瘤組的21例患者較累及其他腦葉組的患者具有更長(zhǎng)的PFS (30.0個(gè)月vs 28.1個(gè)月，P=0.037)和OS(30.0個(gè)月vs 29.0個(gè)月，P=0.216)。兩組間PFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義而OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。

討 論

研究顯示島葉膠質(zhì)瘤占顱內(nèi)膠質(zhì)瘤的25%[1]，這個(gè)部位的腫瘤以低級(jí)別膠質(zhì)瘤最常見[11]。起源于島葉的膠質(zhì)瘤與其他部位相同組織病理級(jí)別的腫瘤相比，生長(zhǎng)更為緩慢，侵襲性也更低[12]。由于島葉低級(jí)別膠質(zhì)瘤這種較良性的生物學(xué)特性，而腫瘤手術(shù)的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)極高[13-14]，島葉膠質(zhì)瘤手術(shù)切除的必要性充滿爭(zhēng)議[15-16]。2016年起最新版的WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分型中強(qiáng)調(diào)了分子病理指標(biāo)對(duì)腫瘤診治的意義，尤其是IDH1、MGMT等明星分子指標(biāo)對(duì)腫瘤預(yù)后及治療敏感性的參考價(jià)值。而本次臨床實(shí)驗(yàn)就是基于上述的分子病理指標(biāo)IDH1及MGMT啟動(dòng)子甲基化的檢測(cè)來(lái)分析島葉膠質(zhì)瘤的生物學(xué)特性及預(yù)后。

IDH1是參與體內(nèi)糖代謝三羧酸循環(huán)的一種酶[17]。IDH1基因突變見于多種WHOⅡ級(jí)和WHOⅢ級(jí)的星形細(xì)胞腫瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤及繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[18]。臨床上，IDH1基因突變的膠質(zhì)瘤患者較IDH1野生型的膠質(zhì)瘤患者有更好的預(yù)后[19-22]。分子病理學(xué)顯示島葉低級(jí)別膠質(zhì)瘤與其他部位起源的低級(jí)別膠質(zhì)瘤相比具有更高的IDH1突變率，這預(yù)示島葉膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后更好。這種高IDH1陽(yáng)性率結(jié)果與之前Tang等[23]研究結(jié)果一致。已經(jīng)有研究證實(shí)位于額葉的膠質(zhì)瘤有著較高的IDH1陽(yáng)性率[5,7,24]。而島葉與額葉在室管膜下區(qū)毗鄰甚至重疊(subventricular zone，SVZ)，這個(gè)部位存在神經(jīng)前體細(xì)胞，說(shuō)明起源于島葉的膠質(zhì)瘤與起源于額葉的膠質(zhì)瘤可能是來(lái)自于共同的腫瘤前體細(xì)胞，而該部位起源的腫瘤細(xì)胞具有IDH1陽(yáng)性率高的特性。這或許可以解釋?shí)u葉部位起源膠質(zhì)瘤較其他部位膠質(zhì)瘤有更高的IDH1突變率。

MGMT是細(xì)胞內(nèi)的一種DNA修復(fù)蛋白，它可保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受諸如替莫唑胺等烷化劑的殺傷[25-28]。當(dāng)MGMT基因發(fā)生甲基化后該基因表達(dá)沉默，腫瘤對(duì)化療藥替莫唑胺的敏感性提高，所以MGMT甲基化膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后理論上會(huì)好于MGMT未甲基化膠質(zhì)瘤患者[26-28]。MGMT啟動(dòng)子甲基化是另一個(gè)可判斷預(yù)后的分子指標(biāo)。本次研究結(jié)果顯示島葉組MGMT甲基化患者明顯多于腫瘤位于其他腦葉組。該結(jié)果表明島葉腫瘤患者對(duì)化療藥替莫唑胺敏感，在接受常規(guī)手術(shù)治療后，積極使用化療藥應(yīng)可以獲得更好的預(yù)后。

本文中島葉膠質(zhì)瘤組較其他腦葉組具有更長(zhǎng)的PFS(30.0個(gè)月 vs 28.1個(gè)月)和OS(30.0個(gè)月 vs 29.0個(gè)月)，但總生存期的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]為本實(shí)驗(yàn)各組均為低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，且均接受了規(guī)范的手術(shù)腫瘤全切及術(shù)后放化療，所以治療后普遍生存期較長(zhǎng)，30個(gè)月的隨訪時(shí)間相對(duì)較短而未能體現(xiàn)出總體生存期的差異。島葉膠質(zhì)瘤組患者的高IDH1突變率及MGMT啟動(dòng)子甲基化發(fā)生率均提示患者預(yù)后較好及治療敏感，而該生存分析結(jié)果也印證了上述結(jié)論。

綜上，島葉低級(jí)別膠質(zhì)瘤與幕上大腦半球其他部位的低級(jí)別膠質(zhì)瘤相比具有更顯著的IDH1突變率和MGMT甲基化發(fā)生率，這些經(jīng)典分子指標(biāo)提示該類腫瘤患者術(shù)后對(duì)放化療敏感，預(yù)后好，并且兩組生存分析結(jié)果也印證了上述結(jié)論。以上結(jié)果說(shuō)明島葉低級(jí)別膠質(zhì)瘤的生物學(xué)特性與其他部位膠質(zhì)瘤不同，接受手術(shù)切除、放化療為輔的綜合治療后，患者可獲得較好的預(yù)后。

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