41 176例老年人藥品不良反應報告分析

王 茹，郭代紅，趙粟裕

解放軍總醫(yī)院 藥學部，北京 100853

WANG Ru, GUO Daihong, ZHAO Suyu

Department of Pharmaceutical Care, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

藥品不良反應(adverse drug reactions，ADR)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的有害反應。老年人身體各項功能逐漸衰退，常罹患多種疾病，合并使用的藥物種類相應較多，易出現(xiàn)藥物間不良相互作用，ADR發(fā)生率也相對較高。文獻表明，老年人ADR發(fā)生率明顯高于其他人群，同時ADR也是導致老年人入院治療的重要原因之一[1-2]。隨著我國人口老齡化問題日益嚴峻，關注并努力減少老年人ADR發(fā)生尤其值得重視。本研究針對自發(fā)報告收集的41 176例老年人ADR病例進行分析，旨在研究進一步老年人合理用藥提供依據(jù)。

資料和方法

1 資料來源 提取軍隊ADR監(jiān)測中心自發(fā)報告數(shù)據(jù)庫2009 - 2016年共計45 743例老年人(≥60歲[3])ADR報告相關數(shù)據(jù)，包括患者基本情況、藥品情況、ADR情況等，排除其中關聯(lián)性評價“可能無關”與數(shù)據(jù)信息不全報告4 567例，最終納入研究的報告為41 176例。

2 研究方法 采用回顧性研究方法，提取41 176例老年人ADR報告中患者年齡、性別、藥品、用藥途徑、不良反應的類型、關聯(lián)性評價、轉歸、主要臨床表現(xiàn)等信息數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。根據(jù)《新編藥物學》第17版對藥品進行分類，不同劑型不同廠家的同一藥品計為1個品種[4]。根據(jù)《WHO藥品不良反應術語集》對ADR累及系統(tǒng)、器官及臨床表現(xiàn)進行整理與分類[5]，對同一報告累及多個系統(tǒng)/器官，涉及多個臨床表現(xiàn)的則分別計算頻次，因此合計例次會出現(xiàn)多于藥品不良反應報告例數(shù)的情況。

3 數(shù)據(jù)處理 采用Excel進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)和百分比進行統(tǒng)計描述。

結 果

1 一般情況 41 176例ADR中，男23 251例(56.47%)，女17 925例(43.53%)，男女比例為1.30∶1，年齡為 60 ～ 115(71.31±8.75)歲，其中 60 ～ 79歲所占比例最大(33 139例，80.48%)(表1)。一般ADR 34 968例(84.92%)，嚴重ADR 3 144例(7.64%)。隨著軍隊ADR報告管理系統(tǒng)的完善與推廣應用[6]，ADR報告時間的分布情況顯示，8年中報告的數(shù)量呈逐年增加趨勢，報告總數(shù)、新的ADR與嚴重ADR報告占比均呈逐年上升趨勢(表2)。41 176例中，醫(yī)生上報 23 587例 (57.28%)，護士上報11 737例(28.50%)，藥師上報5 762例(13.99%)，其他上報90例(0.22%)。

2 ADR的藥物類別 41 176例ADR報告涉及藥物類別例數(shù)與構成比見表3。涉及最多的是抗感染藥物，其類別分布和發(fā)生ADR頻次較多的藥物品種見表4?？鼓[瘤用藥4 601例(11.17%)中，發(fā)生ADR頻次靠前的依次是奧沙利鉑656例(1.59%)、吉西他濱371例(0.90%)、多西他賽354例(0.86%)、順鉑354例(0.86%)；嚴重ADR發(fā)生頻次較多的藥物是吉西他濱126例(0.31%)、多西他賽109例(0.26%)，紫杉醇78例(0.19%)等。

表1 2009 - 2016年老年人ADR性別與年齡分布(例，%)

表3 41 176例ADR報告涉及的藥物類別(例，%)

表2 2009-2016年老年人ADR統(tǒng)計(例)

3 給藥途徑和藥物劑型 41 176例報告中涉及藥物劑型4大類28種，注射劑32 944例(80.01%)，口服劑型7 901例(19.19%)，外用劑型299例(0.73%)，其他劑型32例(0.08%)。給藥途徑23種，靜脈滴注30 579例(74.26%)，口服7 707例(18.72%)，靜脈注射867例(2.11%)，皮下注射636例(1.54%)，肌內(nèi)注射383例(0.93%)，局部給藥299例(0.73%)，吸入給藥184例(0.45%)，動脈注射134(0.33例)，其他給藥途徑387例(0.94%)。

4 ADR累及系統(tǒng)-器官分布情況 41 176例報告中，累及系統(tǒng)-器官排序靠前的是胃腸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、全身性損害等。按臨床癥狀表現(xiàn)共計51 883頻次，最多見皮疹、頭暈、惡心伴嘔吐、惡心、瘙癢、靜脈炎、寒戰(zhàn)、心悸、發(fā)熱、頭痛(表5)。3 144例嚴重ADR中，累及系統(tǒng)-器官頻次靠前的是全身性損害、紅細胞異常、肝膽系統(tǒng)損害。臨床癥狀表現(xiàn)排列靠前的是骨髓抑制、過敏性休克、肝功能異常、血小板減少、過敏樣反應。嚴重ADR發(fā)生頻次靠前的藥物品種為吉西他濱、多西他賽、莫西沙星(表6)。

5 ADR關聯(lián)性評價和轉歸 41 176例ADR報告中，肯定1 747例(4.24%)，很可能23 231例(56.42%)，可能16 198例(39.34%)。轉歸治愈21 932例(53.26%)，好轉17 765例(43.14%)，持續(xù)832例(2.02%)，有后遺癥34例(0.08%)，死亡10例(0.02%)，死亡10例中過敏性休克4例(碘比醇、碘帕醇、頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉、莫西沙星各1例)，肝衰竭2例(仙靈骨葆成方、莫西沙星各1例)，橫紋肌溶解1例(血脂康成方)，彌散性血管內(nèi)凝血伴凝血障礙和肝功能異常1例(果糖)，腦出血1例(尿激酶)，支氣管痙攣1例(利妥昔單抗)。

討 論

1 老年人用藥安全日益受到關注 中國人口老齡化日趨嚴重，預計到2040年，≥60歲人口的比例從2010年的12.4%上升至28%[8]。老年人身體功能下降，常伴有多種慢性病，合并用藥也相應增加；由于高齡、藥代動力學改變、藥物相互作用、藥物使用不當?shù)认嚓P因素，較年輕人更易發(fā)生ADR[1]，也成為入院治療的重要原因之一；而入院后由于接受多種藥物治療以及藥物不良相互作用等因素，住院死亡率為10.2%[2]。因此，老年人的用藥安全與ADR表現(xiàn)特點值得關注。本研究中41 176例ADR報告中男性多于女性(1.30∶1)，可能是由于數(shù)據(jù)來源于軍隊醫(yī)院。上報的ADR來源中醫(yī)生占57.28%，其次是護士與藥師，分別占28.50%與13.99%，與文獻報道一致[9]。醫(yī)生、護士直接實施治療與用藥，更加容易及時發(fā)現(xiàn)患者ADR。2009 - 2016年ADR報告數(shù)量呈逐年增加趨勢，表明臨床工作人員越來越重視老年人的用藥安全，而軍隊ADR全程電子化報告系統(tǒng)的推廣則是有力的促進手段。

表4 9 830例抗感染藥物相關ADR報告涉及藥物分布

表5 老年人ADR累及系統(tǒng)-器官統(tǒng)計表

表6 老年人嚴重ADR排列前10藥物及主要ADR表現(xiàn)

2 ADR累及系統(tǒng)-器官分布情況 本研究涉及的41 176例ADR涉及24個系統(tǒng)-器官，ADR總頻次為51 883，累及系統(tǒng)-器官前3名分別是胃腸系統(tǒng)損害(20.00%)、皮膚及其附件損害(18.75%)、全身性損害(14.75%)，與文獻報道相似[10]。常見ADR為皮疹、頭暈、惡心伴嘔吐。皮疹發(fā)生頻次較高的藥物是左氧氟沙星、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉與莫西沙星；頭暈多發(fā)生在單硝酸異山梨酯、左氧氟沙星與桂哌齊特；惡心嘔吐多發(fā)生在奧沙利鉑、順鉑與氨甲環(huán)酸氯化鈉。上述ADR臨床表現(xiàn)明顯，較易觀察，一旦發(fā)現(xiàn)，應立即咨詢醫(yī)生并采取相應的防范措施，以減少對老年人機體進一步損害。

3 ADR相關重點藥物分析 1)ADR相關抗感染藥物分析：本研究涉及的41 176例ADR報告中，抗感染藥物發(fā)生ADR最為多見(9 830例，23.87%)，其中又以喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復方制劑、頭孢菌素類藥物為主，與文獻報道老年人ADR的重點監(jiān)測藥品種類一致[11]。嚴重ADR多發(fā)生在莫西沙星、利奈唑胺、左氧氟沙星、頭孢哌酮鈉舒巴坦。左氧氟沙星、莫西沙星為氟喹諾酮類藥物，近年臨床應用廣泛[12-13]，但用藥風險也相應增加，文獻報道莫西沙星與左氧氟沙星的ADR發(fā)生頻次均較高[9,14]，用藥時應根據(jù)抗感染指征合理用藥。利奈唑胺引起嚴重ADR的表現(xiàn)是血小板減少(53例，0.13%)，相關影響因素包括基礎血小板值、高齡、危重癥、腎功能不全、用藥時間等因素[15]，因此老年患者用藥前應檢測血常規(guī)，血小板基礎值低的患者應盡量避免與其他引起血小板減少的藥物聯(lián)用，治療時間一般不宜超過2周[16]。2)ADR相關抗腫瘤藥物分析：本研究中，腫瘤用藥(4 601例，11.17%)ADR發(fā)生率僅次于抗感染藥，發(fā)生較多的依次為奧沙利鉑、吉西他濱、多西他賽、順鉑；嚴重ADR較多的為吉西他濱、多西他賽、紫杉醇，表現(xiàn)為骨髓抑制、血小板減少、白細胞減少。腫瘤用藥導致ADR與患者年齡(＞60歲)、用藥時間、給藥途徑、藥物本身復雜的藥理學特性、狹窄的治療窗和陡峭的劑量毒性曲線等相關[17]，因此化療前應深入了解藥物的藥理學特性，根據(jù)老年人機體情況，制訂個體化給藥方案，必要時監(jiān)測血藥濃度，避免藥物蓄積造成危害。3)嚴重ADR相關藥品的風險監(jiān)測：本研究涉及的3144例嚴重ADR中，發(fā)生頻次排列前10名的藥物為吉西他濱、多西他賽、莫西沙星、紫杉醇、利奈唑胺、奧沙利鉑、順鉑、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、左氧氟沙星、依托泊苷、亞胺培南西司他丁鈉，有必要給予重點關注。近年來，信息化ADR主動監(jiān)測研究以其可便捷獲取ADR發(fā)生率的特點而日益受到關注[18-19]；針對本研究中篩選的ADR高風險重點品種，進行ADR主動監(jiān)測，得到藥物ADR的發(fā)生率與相關因素，有助于臨床治療時強化風險防控，降低老年人ADR的發(fā)生率。

4 藥品劑型及給藥途徑與ADR的關系 本研究表明注射劑(32 944，80.01%)是老年人ADR常見的給藥劑型，發(fā)生ADR最多的給藥途徑是靜脈滴注(30 579例，74.26%)，與其他研究結果相符[10-11]。靜脈滴注具有起效快的特點，但容易引發(fā)靜脈炎、非動脈炎等并發(fā)癥[20]，因此在給藥時應依照“能口服不肌注，能肌注不靜注”的用藥原則，以降低ADR的發(fā)生率。本研究涉及的41 176例ADR中，98.9%的老年人痊愈或好轉，0.08%留有后遺癥，有0.02%(10例)發(fā)生ADR致死。這類藥物應用中需密切觀察患者用藥情況，關注患者檢驗與檢查指標，以便早發(fā)現(xiàn)、早預防及早治療。

1 Scripcaru G， Mateus C， Nunes C. Adverse drug events-Analysis of a decade. A Portuguese case-study， from 2004 to 2013 using hospital database［J］. 2017， 12（6）： e0178626.

2 Pedros C， Formiga F， Corbella X， et al. Adverse drug reactions leading to urgent hospital admission in an elderly population：prevalence and main features［J］. Eur J Clin Pharmacol， 2016， 72（2）： 219-226.

3 中華醫(yī)學會老年醫(yī)學分會， 中華老年醫(yī)學雜志編輯部. 中國健康老年人標準（2013）［J］. 中華老年醫(yī)學雜志， 2013， 32（8）：801.

4 陳新謙， 金有豫， 湯光. 新編藥物學［M］. 17版. 北京 ： 人民衛(wèi)生出版社， 2011： 525-600.

5 國家藥品不良反應監(jiān)測中心. WHO藥品不良反應術語集［M］.北京： 中國醫(yī)藥科技出版社， 2003.

6 陳超， 郭代紅， 劉皈陽， 等. 解放軍藥品不良反應網(wǎng)絡填報管理系統(tǒng)的研發(fā)［J］. 中國藥物應用與監(jiān)測， 2008， 5（4）： 20-22.

7 藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法［S］. 中華人民共和國衛(wèi)生部令第81號.

8 WHO. 中國老齡化與健康國家評估報告［R/OL］. http：//www.who.int/ageing/publications/china-country-assessment/zh.

9 朱曼， 郭代紅， 凡超， 等. 軍隊醫(yī)院22605例抗感染藥物藥品不良反應 /事件報告分析［J］. 中國藥物應用與監(jiān)測， 2015， 12（5）：284-288.

10 陳艷， 于佳， 李廣松， 等 . 我院 2015年度不良反應統(tǒng)計分析［J］.湖南中醫(yī)藥大學學報， 2016， 36（A01）： 180-181.

11 郭代紅， 陳超， 馬亮， 等. 2009-2013年軍隊醫(yī)院67826例藥品不良反應報告分析［J］. 中國藥物應用與監(jiān)測， 2014， 11（5）：300-304.

12 黨建橋. 新喹諾酮類藥在呼吸道感染中的臨床應用進展［J］.中國醫(yī)藥指南， 2013， 11（22）： 459-460.

13 劉智， 傅佳鵬， 楊梁梓， 等. 左氧氟沙星和莫西沙星治療耐多藥肺結核臨床療效比較［J］. 臨床肺科雜志， 2017， 22（4）： 711-714.

14 賈王平， 郭代紅， 張博， 等. 114家醫(yī)院5411例老年人藥品不良反應報告分析［J］. 藥物流行病學雜志， 2017， 26（3）： 187-190.

15 郭代紅， 陳超， 李罄， 等. 6所醫(yī)院414例利奈唑胺相關性血小板減少集中監(jiān)測研究［J］. 藥物流行病學雜志， 2013， （3）：109-113.

16 白艷， 王羽凝， 李其， 等. 利奈唑胺不良反應的文獻計量分析［J］. 中國臨床藥理學雜志， 2015， 31（24）： 2459-2461.

17 王偉蘭， 趙粟裕， 郭代紅， 等. 91家醫(yī)院抗腫瘤藥致不良反應7417 例報告分析［J］. 中國藥房， 2015， 26（20）： 2784-2787.

18 寇煒， 郭代紅， 王偉蘭， 等. 吉西他濱相關性血液系統(tǒng)不良反應的自動監(jiān)測研究［J］. 中國藥物應用與監(jiān)測， 2016， 13（5）：315-317.

19 賈王平， 郭代紅， 朱曼， 等. 莫西沙星相關性肝損害及血細胞減少的自動監(jiān)測研究［J］. 中國藥物應用與監(jiān)測， 2016， 13（5）：306-309.

20 劉國寨. 藥物劑型和給藥途徑臨床應用合理性探討［J］. 中國實用醫(yī)藥， 2016， 11（13）： 192-193.