抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物相關(guān)性肺損傷研究進(jìn)展

袁 菱，童德銀*，沈 巍，楊 青，胡 琴

(1.宿遷市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，宿遷 223800；2.廣州康臣藥物研究有限公司，廣州 510530)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以對(duì)稱性、多關(guān)節(jié)炎癥為主要表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，越來越多的藥物應(yīng)用于RA的治療。在治療的同時(shí)，一些藥物可引起肺炎、哮喘、肺泡炎、間質(zhì)性肺炎和/或間質(zhì)性肺疾病(ILD)等[1]。本文擬就RA的常用藥物肺損傷作一綜述，為臨床治療提供參考。RA治療的西藥主要分為3大類：非甾體抗炎藥(NSAIDs)，改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)[甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶、金制劑(金諾芬和水溶性金制劑)、羥氯喹、青霉胺和生物制劑等][2]，其中除了羥氯喹未見報(bào)道肺損傷外，其他藥物均有報(bào)道不同程度的肺損傷。

1 非甾體抗炎藥

這類藥物主要通過抑制環(huán)氧化酶(COX)的活性，減少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退熱及減輕關(guān)節(jié)腫脹的作用。阿司匹林、吲哚美辛等可能因?yàn)閷?duì)花生四烯酸環(huán)氧酶通路的抑制，從而導(dǎo)致脂氧酶通路增強(qiáng)產(chǎn)生大量白三烯引起哮喘[3]。鄺向東[4]報(bào)告了阿司匹林致支氣管哮喘及肺水腫1例。趙麗等[5]報(bào)道1例賴氨匹林致急性肺水腫死亡。Kato M等[6]報(bào)道1例洛索洛芬引起的間質(zhì)性肺炎，但機(jī)制尚不明確。也有報(bào)道布洛芬、萘普生、美洛昔康和吡羅昔康也可引起肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[7-9]，但現(xiàn)在尚不清楚這是一個(gè)類效應(yīng)或某些非甾體抗炎藥的一個(gè)獨(dú)特的特征，該類藥物引起的肺損傷預(yù)后較好，停藥后可恢復(fù)。

2 抗風(fēng)濕藥(DMARDs)

2.1甲氨蝶呤 急性或亞急性間質(zhì)性肺炎是甲氨蝶呤(MTX)治療最常見的肺部并發(fā)癥[10]?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)為干咳、呼吸困難、發(fā)燒、胸痛、嗜酸粒細(xì)胞增多和皮疹，預(yù)后較好，死亡率小于1%，常見的組織病理變化為彌漫性肺泡損傷、非特異性間質(zhì)肺炎和支氣管肺炎等。引起肺損傷機(jī)理可能由于MTX可以改變氧化-抗氧化系統(tǒng)的平衡，對(duì)肺泡毛細(xì)血管上皮細(xì)胞產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒性作用[11]。日本對(duì)MTX上市后的調(diào)查表明[12]，MTX引起的肺炎有75%在服藥半年內(nèi)發(fā)生，且發(fā)病時(shí)劑量在每周4 mg和6 mg的比例較高(75%)。在一項(xiàng)回顧性研究中[13]，甲氨蝶呤相關(guān)肺病的發(fā)病率約為5%。Cornelissen J J等[14]前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，MTX相關(guān)肺病的發(fā)病率為2.4%，過敏性肺炎發(fā)病率為0.43%。Takamura A等[15]研究表明，MTX治療RA患者血清KL-6水平及血清表面活性蛋白D(SP-D)水平會(huì)升高，與 MTX治療RA 引起的急性肺損傷可能相關(guān)。Kurt A等[16]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)過量的MTX導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放和活性氧的形成，從而增加內(nèi)皮素-1分泌釋放導(dǎo)致肺損傷，英夫利昔單抗作為TNF-α拮抗劑，可減少內(nèi)皮素-1的釋放，對(duì)MTX過量造成的肺損傷有保護(hù)作用。在治療上，若有干咳或勞力性呼吸困難，只需停用MTX并觀察，有低氧血癥需立即住院、停藥，可根據(jù)病情選擇給予潑尼松龍，每日30 mg，見效后需緩慢減量。

2.2來氟米特 來氟米特(LEF)用于治療RA主要通過抑制二氫乳酸脫氫酶和酪氨酸激酶的活性來改善RA癥狀。間質(zhì)性肺疾病(ILD)是該藥的罕見(小于0.1%)嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，多發(fā)生于用藥后20周左右，主要肺損傷表現(xiàn)為急性呼吸窘迫嚴(yán)重炎癥反應(yīng)、X線胸片顯示彌漫性浸潤(rùn)陰影、外周血淋巴細(xì)胞減少和彌漫性肺泡損傷等。在日本2003年上市后，一項(xiàng)關(guān)于對(duì)服用LEF的3 412 例患者調(diào)查(2003.9.12～2004.1.26)，發(fā)現(xiàn)有16 例出現(xiàn)ILD，其中9例既往有ILD 病史或其他并發(fā)癥，進(jìn)展為嚴(yán)重的ILD或肺纖維化，5例患者死亡，其中3例歸因于肺功能損傷導(dǎo)致的并發(fā)癥[17]。Sawada T等[18]對(duì)日本5 054名 RA患者進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，61(1.2%)名患者出現(xiàn)ILD，多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)：預(yù)先存在的ILD患者 [比值比(OR)8.17，95%CI 4.63，14.4]，吸煙患者(3.12，95%CI 1.73，5.60)，低體質(zhì)量患者(<40 kg)(2.91，95%CI 1.15，7.37)，給予負(fù)荷劑量LEF(100 mg×3 d)的患者(3.97，95%CI為1.22，12.9)，因此給予負(fù)荷劑量LEF是誘發(fā)ILD的一項(xiàng)重要的危險(xiǎn)因素。張紅等[19]報(bào)道中國2007～2011年LEF致呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)病例11例，其中9例ILD(4 例死亡)，2 例肺纖維化(1例死亡)。在加拿大一項(xiàng)對(duì)DMARDs治療的RA 患者的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)[20]，患者出現(xiàn)嚴(yán)重ILD 的發(fā)生率是0.081%，其中應(yīng)用LEF的RA 患者中ILD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高(校正RR1.9)，其中有MTX 用藥史的患者經(jīng)LEF治療后出現(xiàn)ILD 的風(fēng)險(xiǎn)顯著更高(校正RR2.6)。因此，對(duì)于初始使用LEF的患者，應(yīng)根據(jù)個(gè)體差異，用藥期間尤其是與甲氨蝶呤合用時(shí)，密切關(guān)注肺功能損傷問題。若發(fā)生ILD，應(yīng)立即停藥，如血漿中仍有LEF，可口服考來烯胺(8 g，每日3 次)或活性炭(混懸液，50 g，每6 h 1次)加快清除，完全清除過程約需11 d，積極對(duì)癥治療，合并應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，必要時(shí)機(jī)械通氣，甚至血漿置換[21]。

2.3柳氮磺胺吡啶 柳氮磺胺吡啶可改善RA的臨床癥狀，作用較溫和。柳氮磺胺吡啶常用聯(lián)合治療方案治療RA，可能引起肺炎，同時(shí)伴隨發(fā)熱和皮疹。Parry S D等[22]對(duì)柳氮磺胺吡啶相關(guān)的肺毒性在MEDLINE和PubMed數(shù)據(jù)庫檢索，對(duì)檢索到的50例文獻(xiàn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，柳氮磺胺吡啶誘導(dǎo)的肺疾病的典型表現(xiàn)是新發(fā)的呼吸困難和胸部浸潤(rùn)，最常見肺損傷為嗜酸性細(xì)胞性肺炎和間質(zhì)性肺炎或無纖維化，致命的報(bào)告罕見。國外其他報(bào)道與柳氮磺胺吡啶相關(guān)的肺部疾病包括非特異性間質(zhì)性肺炎和組織肺炎(原名閉塞性細(xì)支氣管炎組織肺炎)、肉芽腫性肺病、閉塞性細(xì)支氣管炎和胸腔積液[23-24]。一般柳氮磺胺吡啶引起的肺部疾病停藥后癥狀會(huì)改善，激素使用目前仍有爭(zhēng)議。

2.4金制劑 金諾芬(auranofin)用于不同病情程度的RA，初始劑量為每日3 mg，2周后增至6 mg維持治療，對(duì)于RA重癥患者應(yīng)與其他DMARDs聯(lián)合使用。金制劑可引起包括非特異性間質(zhì)性肺炎、肺炎、組織和閉塞性細(xì)支氣管炎的肺部疾病[25]，其中，非特異性間質(zhì)性肺炎是最常見的，累計(jì)攝入約500 mg的金制劑，肺炎通常開始在治療的前6個(gè)月出現(xiàn)，經(jīng)常伴隨有呼吸困難(運(yùn)動(dòng)或靜止)、咳嗽 (分別為67%和92%)、發(fā)燒(47%)和皮疹(38%)，罕見誘發(fā)的肺部疾病報(bào)告為暴發(fā)性出現(xiàn)急性呼吸衰竭需要機(jī)械通氣[26]。一般處理方法為停藥，停藥后癥狀會(huì)改善。

2.5青霉胺 青霉胺一般用于病情較輕的患者，或與其他DMARDs聯(lián)合應(yīng)用于重癥RA。青霉胺-肺相關(guān)并發(fā)癥非常罕見，發(fā)生率1%～3%[27]。青霉胺每日劑量375～1 250 mg，治療開始后3～14個(gè)月后可能發(fā)生閉塞性細(xì)支氣管炎[28]。患者通常表現(xiàn)為咳嗽和呼吸困難等亞急性發(fā)病，與青霉胺相關(guān)的閉塞性細(xì)支氣管炎預(yù)后差，估計(jì)死亡率為50%。一般停藥，預(yù)后較差可給予強(qiáng)的松1～1.5 mg·(kg·d)-1治療，或用其他免疫抑制劑[如環(huán)磷酰胺100～120 mg·d-1或硫唑嘌呤3 mg·(kg·d)-1]，每日最多200 mg。其他青霉胺相關(guān)的罕見并發(fā)癥包括肺出血和間質(zhì)纖維化[29]。

3 生物制劑

3.1TNF-α拮抗劑 TNF-α拮抗劑類藥物主要包括依那西普、英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗。與傳統(tǒng)DMARDs相比，TNF-α拮抗劑起效快、抑制骨破壞的作用明顯、耐受性好。英國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)生物制劑注冊(cè)機(jī)構(gòu)[30]在一項(xiàng)前瞻性研究中，13 739名RA患者中使用依那西普、英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗治療的患者數(shù)分別為3 913，3 295 和3 504例，DMARDs的患者數(shù)為3 232例。研究發(fā)現(xiàn)有40例患者發(fā)生肺結(jié)核，均為TNF-α抑制劑組，其中英夫利昔單抗治療組12例，阿達(dá)木單抗治療組20例，依那西普治療組8例。英夫利昔單組結(jié)核的發(fā)生時(shí)間最短，僅為5.5個(gè)月，依那西普和阿達(dá)木單抗治療組分別為13.4和18.5個(gè)月。研究結(jié)果表明，依那西普的肺結(jié)核發(fā)生率低于其他2種藥物。因此，使用TNF-α抑制劑可能會(huì)增加RA病人感染結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于擬行TNF-α拮抗劑，尤其是英夫利昔單抗治療的患者，在用藥前應(yīng)進(jìn)行結(jié)核篩查。TNF-α抑制劑最常見的不良反應(yīng)是感染，特別是呼吸系統(tǒng)感染。陳勇等[31]報(bào)道2例依那西普治療RA后出現(xiàn)肺部感染。日本一項(xiàng)研究對(duì)依那西普用于治療RA的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)估[32]，觀察7 091例用依那西普治療RA的患者，最常見不良反應(yīng)是肺炎(n=59，0.8%)和間質(zhì)性疾病(n=42，0.6%)。Roubille C等[33]系統(tǒng)回顧分析了DMARDs與生物制劑治療RA引起的藥物性ILD，研究發(fā)現(xiàn)生物制劑導(dǎo)致的肺損傷發(fā)生率為1%左右，但是由于TNF-α抑制劑 ILD相關(guān)的死亡率高達(dá)35%，相比之下，LEF和甲氨蝶呤ILD相關(guān)的死亡率為18%和13%。Herrinton L J等[34]比較初始使用TNF-α拮抗劑的風(fēng)險(xiǎn)分析，8 417人納入分析(1998～2007年)，4 200人使用TNF-α拮抗劑，4 217人為非生物治療組(DMARDs)，最終有38例被診斷為ILD，23例(0.5%)為使用TNF-α拮抗劑組，15例(0.3%)為非生物治療組，使用TNF-α拮抗劑增加了ILD的發(fā)生。但由于數(shù)量較少，能說明TNF-α拮抗劑比非生物治療組引起ILD的危險(xiǎn)系數(shù)更高。

3.2抗CD20單抗 利妥昔單抗(RTX)是抗CD20 的嵌合人/鼠單克隆抗體，能清除B細(xì)胞，國外批準(zhǔn)的適應(yīng)證是TNF-α拮抗劑治療不耐受或有禁忌證的活動(dòng)期RA患者。2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)年會(huì)(ACR)推薦及2013年歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會(huì)(EULAR)更新的RA治療推薦均建議利妥昔單抗可用于MTX或其他DMARDs類藥物治療反應(yīng)欠佳的RA患者。此外，RTX也可用于淋巴瘤、白血病等治療，治療中引起的肺損傷多有報(bào)道。目前，由于批準(zhǔn)用于RA的治療時(shí)間較短，RTX用于治療RA引起的肺損傷國內(nèi)外鮮有報(bào)道。但鑒于RTX用于淋巴瘤和白血病等治療中引起的肺損傷多有報(bào)道，因此RTX治療RA仍需關(guān)注其肺損傷。Martin S等[35]報(bào)告了2例RTX治療后的組織性肺炎。Naqibullah M等[36]報(bào)告5例RTX誘導(dǎo)間質(zhì)肺疾病，揭示了RTX的嚴(yán)重和潛在的威脅生命的肺毒性。胡美繪等[37]對(duì)53例藥源性間質(zhì)性肺炎的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)74篇，報(bào)道53例藥源性間質(zhì)性肺炎，涉及15種藥物，其中RTX發(fā)病率較高(9例)。在RTX治療后最常見的癥狀是勞力性呼吸困難、干咳和發(fā)熱。其他非特異性的癥狀包括疲勞、寒顫、氣急、咯血、皮疹和胸膜炎性胸痛，一些報(bào)道的病例中，RTX可能引起間質(zhì)性肺炎、肺泡炎、纖維化、肺泡內(nèi)出血和胸腔積液，也可引起嚴(yán)重的感染，包括細(xì)菌性肺炎和肺孢子菌肺炎[38-39]。其中RTX引起間質(zhì)性肺炎的報(bào)道較多，最初的報(bào)道顯示非常低的發(fā)病率，為0.01～0.03%，在上市后報(bào)告發(fā)病率為3.7%到10%[40]。對(duì)RTX相關(guān)間質(zhì)性肺炎致病機(jī)制尚未闡明，研究表明，快速的細(xì)胞溶解、補(bǔ)體的激活與細(xì)胞因子的釋放可能與輸液反應(yīng)相關(guān)的不良反應(yīng)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體(C3b/c和C4b/c)和細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6、IL-8)的水平在RTX輸注后會(huì)提高，尤其是TNF-α，通過細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)和炎癥趨化因子介導(dǎo)促炎性反應(yīng)。對(duì)RTX為治療藥物引起的肺損傷的一般原則[41]：①停止用藥，②支持治療，③糖皮質(zhì)激素治療。一般糖皮質(zhì)激素可以考慮用于中度至重度呼吸困難、呼吸衰竭和肺功能嚴(yán)重下降的患者。隨著臨床應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，RTX不良反應(yīng)報(bào)道逐漸增多，尤其導(dǎo)致肺損傷，而肺部損傷將明顯影響患者預(yù)后，應(yīng)提高臨床對(duì)RTX誘導(dǎo)性肺損傷的認(rèn)識(shí)。

綜上所述，常見的抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物可能導(dǎo)致的相關(guān)性肺損傷，由于RA本身就可引起多種呼吸系統(tǒng)的病變，由藥物引起的呼吸系統(tǒng)病變，診斷需注意鑒別，在排除可能引起肺損害的其他疾病因素外，需考慮藥物性肺損傷的因素，如特異性反應(yīng)、補(bǔ)體系統(tǒng)的活化、緩激肽抑制和藥物代謝乙酰化理論等?？傊?，藥物相關(guān)性肺損傷有時(shí)會(huì)產(chǎn)生較嚴(yán)重的后果，在應(yīng)用抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物治療時(shí)需警惕藥物相關(guān)性肺損傷，臨床用藥應(yīng)引起足夠的重視。

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