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    TNF-α拮抗劑依那西普治療強(qiáng)直性脊柱炎的研究進(jìn)展

    2021-01-05 06:06:39崔喜喜張虹
    關(guān)鍵詞:那西普拮抗劑安慰劑

    崔喜喜,張虹

    (1.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450046;2.河南省洛陽正骨醫(yī)院(河南省骨科醫(yī)院),河南 洛陽 471002)

    0 引言

    強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一種慢性進(jìn)行性炎癥性疾病,以骶髂關(guān)節(jié)和脊柱中軸位關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鳎嘤屑易迨?,常見于青少年。AS病程長,致殘率高,對患者危害大[1]。AS的治療目標(biāo)是緩解臨床癥狀和體征,恢復(fù)身體功能,預(yù)防關(guān)節(jié)損傷和脊柱并發(fā)癥,提高生活質(zhì)量[2]。非甾體抗炎藥能迅速改善患者的晨僵和背痛,減輕關(guān)節(jié)腫脹,增加關(guān)節(jié)的活動度,是治療AS的首選藥物;但這類藥物種類繁多,且對AS的療效基本相似,對癥狀嚴(yán)重和活動期的患者應(yīng)連續(xù)服用[3]。長效抗風(fēng)濕藥物可以改善AS患者的外周關(guān)節(jié)炎,但其對脊柱中軸位關(guān)節(jié)病變的療效一般[4]。目前對AS的致病原因尚未完全了解,很難在治療上有新的突破。傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物不能快速有效控制病情,且不良反應(yīng)較大,在一定程度上限制其臨床應(yīng)用[5]。腫瘤壞死因子-α (TNF-α)拮抗劑的存在極大地改善了AS的預(yù)后。TNF-α是一種出現(xiàn)在免疫反應(yīng)和炎癥中的細(xì)胞因子,在AS的滑膜液中升高,在關(guān)節(jié)破壞和病理性炎癥中起重要作用[6-7]。

    隨著對AS的進(jìn)一步研究,發(fā)現(xiàn)TNF-α在AS的發(fā)病中起重要作用。研究人員發(fā)現(xiàn),用抗體中和TNF-α可以明顯減輕AS病人的癥狀[8],從而研發(fā)出一種新型治療AS的生物制劑-腫瘤壞死因子-α拮抗劑。

    AS被稱為“永不死亡的癌癥”。殘疾一度被認(rèn)為是AS患者的最終結(jié)局。在過去AS普遍被認(rèn)為是無法治愈的疾病,并且會伴隨終身,所以許多患者抱著一種悲觀消極的心態(tài),甚至直接放棄治療,但是自新型TNF-α拮抗劑被研發(fā)出后,AS的預(yù)后有了很大改善。成千上萬名AS患者受益于生物技術(shù),許多患者丟掉了拐杖或者輪椅,能夠重新站立起來,甚至正常行走?!癆S”和“殘疾”之間的等號正在被逐漸打破。2008年美國由風(fēng)濕病學(xué)會最新發(fā)布的診療指南中已將新型生物制劑如TNF-α拮抗劑列為臨床一線治療藥物[9],并建議在疾病早期應(yīng)用。生物制劑的早期應(yīng)用,對于預(yù)防骶髂關(guān)節(jié)病和脊柱中軸位關(guān)節(jié)的破壞具有明顯的效果,大大減少了疾病致殘率。新型生物制劑根據(jù)其靶向目標(biāo)可以分為很多種,TNF-α拮抗劑近些年來在臨床的使用越來越成熟,國內(nèi)目前應(yīng)用的藥物主要有兩種—英夫利昔單抗(商品名為類克)和依那西普(商品名益賽普)。本文綜述主要討論新型TNF-α拮抗劑依那西普在AS臨床治療中的研究進(jìn)展。

    1 強(qiáng)直性脊柱炎(AS)的研究現(xiàn)狀

    2019年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟和美國風(fēng)濕病學(xué)會在最新發(fā)布的診療意見中指出,應(yīng)該增加TNF-α拮抗劑的使用范圍,所有符合脊柱中軸型關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人(包括AS)均能臨床應(yīng)用TNF-α拮抗劑,即使患者與標(biāo)準(zhǔn)放射學(xué)分類不符合。如果患者M(jìn)RI回示患有骶髂關(guān)節(jié)炎,也可以應(yīng)用TNF-α拮抗劑。并建議口服非甾體抗炎藥應(yīng)用4周無明顯效果的患者應(yīng)盡早使用TNF-α拮抗劑。TNF-α拮抗劑在緩解急性炎癥、減少急性期反應(yīng)表現(xiàn)、恢復(fù)AS患者關(guān)節(jié)活動方面具有明顯、快速的作用。對于癥狀嚴(yán)重、C反應(yīng)蛋白(CRP)和紅細(xì)胞沉降率(ESR)水平較高、MRI回示有侵蝕性病灶或者明顯炎癥反應(yīng)的患者,臨床使用TNF-α拮抗劑治療有更好的效果。絕大多數(shù)AS處于活躍期的患者在給予12周充分治療后,癥狀有明顯的減輕。對于停藥后再次復(fù)發(fā)的患者,重復(fù)使用TNF-α拮抗劑或增加劑量仍然有良好的效果。

    目前多項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果表明,依那西普在臨床應(yīng)用中治療AS效果顯著[10]。Gorman人等研究稱,40例AS患者在臨床試驗(yàn)中隨機(jī)接受每周兩次25mg的依那西普或安慰劑治療。結(jié)果顯示4個月后,依那西普治療組患者的目標(biāo)視力評分、腰部夜間疼痛、關(guān)節(jié)功能改善情況和晨僵等主要臨床治療指標(biāo)均有顯著改善,但安慰劑組的上述各項(xiàng)改善并不明顯。在德國多家醫(yī)院進(jìn)行的另外一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)研究中[11],將30例AS處于活動期的患者隨機(jī)分為兩組,分別給予每周兩次皮下注射25mg依那西普或安慰劑,臨床治療6周后,繼續(xù)給予兩組患者依那西普治療6周,并隨訪病人至第24周。治療效果的臨床評分指標(biāo)為Bath AS病情關(guān)節(jié)活動指數(shù)改善>50%,即達(dá)到BASDAI50者的比率。試驗(yàn)結(jié)果顯示,依那西普治療組在第6周達(dá)到BASDAI50的患者比率為57%,而安慰劑組僅為6%。然而在第12周的試驗(yàn)觀察,兩組患者主要臨床評分改善情況類似,說明安慰劑組患者在應(yīng)用依那西普隨訪治療后有明顯的改善;經(jīng)過連續(xù)18周的隨訪觀察,上述各項(xiàng)臨床療效仍然持續(xù)。表明TNF-α拮抗劑依那西普對AS患者的短期治療是有效的。在后續(xù)隨訪研究[12]中,依那西普研究組中26名停藥后復(fù)發(fā)的患者接受了后續(xù)54周的依那西普治療,其中58%的患者臨床評分達(dá)到BASDAI50,31%的患者癥狀緩解,且耐受性良好,只有一名患者在病情復(fù)發(fā)期間出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)。試驗(yàn)結(jié)果說明依那西普對AS的長期治療同樣是安全有效的。Dougados等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)為期12周的依那西普治療重癥AS患者的研究,這些患者的BASDAI≥40,X線顯示椎間盤中有嚴(yán)重的骨橋形成,并且以前沒有使用過生物制劑。試驗(yàn)結(jié)果表明,與安慰劑組相比,研究組經(jīng)12周的依那西普治療后,更多患者達(dá)到AS治療效果評價中20%改善(ASAS20)、AS療效評價標(biāo)準(zhǔn)中6項(xiàng)改善5項(xiàng)(ASAS5/6)、BASDAI50和CRP水平降低、肺功能改善。由中國南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院對14項(xiàng)安慰劑平行對照、隨機(jī)雙盲的依那西普治療AS的研究中的1570名參與者進(jìn)行了分析,對比依那西普在白種人和黃種人中的療效和安全性,結(jié)果顯示,依那西普對黃種人的強(qiáng)直活動控制和癥狀改善有顯著效果,尤其在改善脊柱中軸關(guān)節(jié)僵硬癥狀方面,并且患者具有良好的耐受性[14]。

    近年來,國內(nèi)對TNF-α拮抗劑的研發(fā)也取得了一些新的進(jìn)展。中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心黃烽等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)應(yīng)用國產(chǎn)依那西普治療AS的臨床試驗(yàn)研究。在一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)多中心雙盲安慰劑對照臨床試驗(yàn)中(雙盲6周,開放6周),包含治療組300例患者和對照組100例患者。雙盲對照和治療組的受試者分別每周接受一次安慰劑和國產(chǎn)依那西普50mg。所有患者在開放期每周接受一次依那西普50 mg。主要臨床療效指標(biāo)為達(dá)到ASAS20的受試者比例,次要臨床療效指標(biāo)為ASAS部分緩解、ASAS5/6和達(dá)到BASDAI50的受試者比例。試驗(yàn)結(jié)果表明,共有381名受試者完成了全部治療(治療組285例,對照組96例)。在臨床觀察雙盲期第二周,達(dá)到ASAS20的受試者比例,其中治療組比率為55.7%,對照組比率為17.0%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。在臨床觀察第6周,治療組有77.5%的患者達(dá)到ASAS20標(biāo)準(zhǔn),對照組比率為32.3%(P<0.001)。經(jīng)國產(chǎn)依那西普連續(xù)治療12周后,治療組有89.5%的受試者達(dá)到ASAS20標(biāo)準(zhǔn)。治療組二級臨床療效指標(biāo)也有明顯改善。臨床試驗(yàn)結(jié)果證明國產(chǎn)依那西普對活動期AS患者的治療具有快速、顯著的療效。

    對于AS,歐洲風(fēng)濕免疫病聯(lián)盟(EULAR)和國際脊柱關(guān)節(jié)炎疾病評估組織(ASAS)在2010年建議在AS疾病處于活動期的患者,在治療中直接使用包括依那西普在內(nèi)的TNF-α拮抗劑。AS的治療關(guān)鍵是減輕癥狀和炎癥,避免由新骨形成導(dǎo)致的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷,嚴(yán)重者可造成關(guān)節(jié)畸形和殘疾。臨床研究證實(shí),柳氮磺吡啶能夠有效預(yù)防外周關(guān)節(jié)炎患者的早期葡萄膜炎;然而,對比試驗(yàn)研究表明依那西普更加有效。因此,排除經(jīng)濟(jì)方面因素,在應(yīng)用TNF-α拮抗劑治療之前,不推薦使用傳統(tǒng)的抗風(fēng)濕藥(DMARD)治療AS。當(dāng)沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持脊柱關(guān)節(jié)中軸型患者的治療時,DMARD藥物的使用應(yīng)該在TNF-α拮抗劑[16]之前或TNF-α拮抗劑聯(lián)合使用。國外TNF-α拮抗劑依那西普治療AS及影像學(xué)陰性脊柱中軸型關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)研究表明,依那西普對兩組患者治療效果相似,早期給予依那西普可盡早延緩疾病的發(fā)展。

    Cantini等[17]對依那西普進(jìn)行了AS維持半劑量臨床治療的長期隨訪,篩選了78例AS患者(男性57例,女性21例),平均病史為12年。43例(55.1%)患者給予依那西普每周1次常規(guī)治療50mg,達(dá)到臨床癥狀緩解后,再分別進(jìn)行半劑量(每隔一周1次50mg)和完全劑量(每周1次50mg)持續(xù)隨訪,評估AS的癥狀緩解情況,臨床緩解指標(biāo)包括BASDAI指數(shù)< 4、無新發(fā)關(guān)節(jié)炎、急性期CRP水平正常等。隨訪周期分別為基線期、治療第4周和第12周,之后每間隔12周隨訪1次,直至AS病情復(fù)發(fā)。平均隨訪周期為(25±10.5)個月。在隨訪結(jié)束時,86%的半劑量組患者和90.4%的全劑量組患者緩解,統(tǒng)計(jì)對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。平均隨訪周期半劑量組為(22±1)個月,完全劑量組為(21±1.6)個月。臨床試驗(yàn)結(jié)果說明,依那西普的減量有可能不會降低已緩解的AS患者的治療效果。但如果療效不理想,就需要再次評估。在另外一項(xiàng)隨訪臨床研究中,一期應(yīng)用依那西普治療12周后,ASAS20有所緩解的AS患者繼續(xù)接受了傳統(tǒng)的DMARD或NSAID治療。受試者分別接受柳氮磺吡啶、非甾體抗炎藥和沙利度胺治療,隨訪觀察1年。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,沙利度胺組患者的復(fù)發(fā)率明顯低于柳氮磺吡啶和非甾體抗炎藥治療組,結(jié)果提示考慮治療成本,減輕患者經(jīng)濟(jì)壓力,在停用依那西普治療后,AS患者可以選擇性地使用某些DMARD,如沙利度胺[18]。

    2 用藥方案

    一般認(rèn)為應(yīng)用依那西普25 mg一周兩次相當(dāng)于50 mg一周一次,但其他臨床研究結(jié)果更支持依那西普50 mg一周一次的治療方案。郝慧琴等[19]初步探討了依那西普兩種劑量(25 mg和50 mg)和兩種間隔周期(每周兩次25mg和每周一次50 mg)治療國內(nèi)AS患者的臨床療效差異。從試驗(yàn)觀察結(jié)果來看,在第一次、第四次和第八次給予藥物時以及停藥后20天,兩組AS患者在ASAS20、ASAS50和BASDAI50改善的病例數(shù)沒有顯著差異。在不同的給藥間隔,25mg組與50mg組對比,ASAS20、ASAS50和BASDAI50指標(biāo)改善的患者數(shù)量,經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,無顯著性差異(P<0.001))。但每周服用一次50 mg,會更早的改善患者身體機(jī)能,且兩組患者在不同時間點(diǎn)的其他評價指標(biāo),經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,無顯著性差異(P<0.001)。因此,每周服用50mg更方便,減少了患者就診次數(shù),減輕患者注射時的疼痛,增加了患者的治療依從性。從臨床藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度來分析,每周給予依那西普一次50 mg可以降低藥物的包裝成本和患者的注射費(fèi)用,更加經(jīng)濟(jì)便捷。最近,日本進(jìn)行了一項(xiàng)每周一次50mg和每周兩次25mg的依那西普治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究。結(jié)果還顯示,在依那西普治療的24周研究中,以DAS28(ESR)為評價指標(biāo)時,每周1次50 mg依那西普的患者緩解率較高,療效更明顯,但安全性與25 mg組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。

    3 用藥安全性

    國產(chǎn)依那西普治療AS的最新臨床試驗(yàn)研究資料表明,最常見的藥物不良反應(yīng)為局部注射反應(yīng)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平升高,未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤形成,無死亡報告[21]。據(jù)報道1例AS患者在使用依那西普后出現(xiàn)嚴(yán)重過敏性紫癜反應(yīng)[22],另外有1例患者出現(xiàn)克羅恩病[23]。這些與免疫相關(guān)的并發(fā)癥是AS患者風(fēng)濕免疫系統(tǒng)的原因,還是應(yīng)用依那西普后,影響機(jī)體免疫的結(jié)果,需要更加深入的試驗(yàn)研究。在美國癌癥協(xié)會頒布的最新白皮書中,建議在接受包括依那西普在內(nèi)的多種TNF-α拮抗劑治療之前,應(yīng)提前做結(jié)核病篩查試驗(yàn)檢查,比如結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD試驗(yàn))或干擾素釋放試驗(yàn),對高度疑似患者作進(jìn)一步胸部x光或者CT檢查。需要特別指出的是,結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TSTs)或干擾素釋放試驗(yàn)結(jié)果均有可能是假陰性,這是由AS患者免疫系統(tǒng)紊亂或患有HIV、血液透析、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用過量等免疫抑制引起的[24]。接種卡介苗也可導(dǎo)致TSTs假陽性。臨床醫(yī)生在治療前應(yīng)該對患者的病史和個人身體狀況做全部評估。對于無癥狀的處于潛伏期結(jié)核病患者,美國放射學(xué)學(xué)會(ACR)建議在應(yīng)用包括依那西普在內(nèi)的TNF-α拮抗劑之前,至少抗結(jié)核治療一個月以上。根據(jù)患者所在地區(qū)的傳染病防控指南,在開始抗結(jié)核治療之前,建議咨詢傳染病專家。有報道稱,在一些病例中,TNF-α拮抗劑是在成功完成結(jié)核病的整個療程后開始治療的[25]。然而,有部分研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用阿達(dá)木單抗或英夫利昔單抗治療的患者結(jié)核TB激活的比率明顯大于應(yīng)用依那西普的患者,因此依那西普對比阿達(dá)木或英夫利昔,具有更高的安全性[26]。根據(jù)美國食品和藥物管理局關(guān)于懷孕期間用藥的風(fēng)險分類,這些藥物被歸為B類。對667例孕婦的回顧性分析表明,迄今未發(fā)現(xiàn)TNF-α拮抗劑對妊娠有害的證據(jù)。通過對AS孕婦血清、胎盤、母乳和新生兒依那西普藥物代謝動力學(xué)的研究表明,大約有3%的依那西普通過孕婦血清轉(zhuǎn)運(yùn)到胎盤,沒有通過母乳轉(zhuǎn)運(yùn)[27]。

    4 預(yù)測依那西普有效性因素的研究進(jìn)展

    對于AS,雖然沒有量化指標(biāo)可以判斷TNF-α拮抗劑依那西普對患者是否有效,但處于基線期AS疾病高度或中度活動性的患者,應(yīng)用TNF-α拮抗劑依那西普取得了良好的療效。最新的試驗(yàn)研究表明,年輕、高疾病活動性、高CRP水平的AS患者應(yīng)用依那西普治療,效果優(yōu)于年老、低CRP的AS患者[28]。有關(guān)依那西普影響因素的研究已上升到基因水平,近期對歐洲2706名AS患者的遺傳學(xué)試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),依那西普的治療反應(yīng)性與CD84基因的表達(dá)呈正相關(guān)[33]。CD84基因相關(guān)試驗(yàn)研究可以為臨床預(yù)測包括依那西普在內(nèi)的多種生物制劑治療反應(yīng)性提供參考。

    5 結(jié)語

    TNF-α拮抗劑(阿達(dá)木單抗、西妥昔單抗、依那西普和英夫利昔單抗)已在臨床上使用約12~15年,其安全性和有效性已得到國際廣泛認(rèn)可[29]。作為TNF-α拮抗劑的典型代表之一,依那西普可有效阻斷TNF-α受體,并通過靶向治療影響發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié),發(fā)揮抗炎和抗滑膜增殖作用[15]。臨床研究表明,依那西普治療AS的臨床不良反應(yīng)少,安全性和耐受性好,療效顯著[30]。Kay J等[18]在一項(xiàng)為期3年的隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)后,也初步肯定了戈里木單抗治療AS的療效。開發(fā)此類新藥的目的是增強(qiáng)療效,進(jìn)一步控制不良事件的發(fā)生;所以在肯定其療效的同時,也要認(rèn)識到這類藥物的不足。因?yàn)門NF-α在機(jī)體防御分枝桿菌感染中起著關(guān)鍵作用,所以使用TNF-α拮抗劑會增加機(jī)會性感染和結(jié)核病復(fù)發(fā)的風(fēng)險,這已在相關(guān)臨床試驗(yàn)中得到證明[31-32]。因此,在應(yīng)用此類藥物時要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,科學(xué)合理使用,盡量減少不良反應(yīng)。

    隨著依那西普等TNF-α拮抗劑的出現(xiàn),對于AS疾病的治療進(jìn)入循證醫(yī)學(xué)的新階段。依那西普對TNF-α的靶向特異性抑制具有作用機(jī)制準(zhǔn)確、臨床療效明顯、副作用小、不良反應(yīng)少等特點(diǎn),廣泛應(yīng)用于臨床治療各種風(fēng)濕性疾病。相信隨著臨床研究的進(jìn)一步深入,TNF-α拮抗劑依那西普在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用將更加科學(xué)有效。

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