小兒心臟病術(shù)后急性腎損傷的診治進(jìn)展

何林洪綜述，胡 蘭審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科∕兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室∕兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地∕兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400014）

急性腎損傷（AKI）是兒童心臟病術(shù)后常見的并發(fā)癥，可延長患兒術(shù)后機(jī)械通氣時間和重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）停留時間，增加術(shù)后血管活性藥物的使用，是影響患兒預(yù)后的獨(dú)立危險因素[1?2]，被逐漸認(rèn)為是影響兒童健康的主要問題[3]。目前各研究報道，兒童心臟病術(shù)后AKI（CSA?AKI）的發(fā)生率在 3%～52%[4?7]，其中 1%～5% 的患兒需行腎臟替代治療[8?9]。目前，CSA?AKI的病理生理機(jī)制仍未闡明，對其沒有一種確切有效的治療方法，早期診斷早期干預(yù)有利于改善患兒預(yù)后[10]。本文主要就近年來兒童CSA?AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療措施的研究進(jìn)展做一綜述。

1 AKI的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

一直以來，AKI在國際腎病學(xué)界尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，2004年急性透析質(zhì)量倡議組（ADQI）制定了AKI的RIFLE 分級，包括危險期（risk）、損傷期（injury）、衰竭期（failure）、喪失期（loss）及終末期腎臟?。╡nd?stage renal disease）[11]。且 RIFLE分級很快被國內(nèi)外學(xué)者應(yīng)用。2005年AKI網(wǎng)絡(luò)（AKIN）將診斷標(biāo)準(zhǔn)修定為48 h內(nèi)血清肌酐升高幅度大于或等于 0.3 mg∕dL（26.5 μmol∕L），血肌酐升高幅度大于基線的1.5倍，或尿量持續(xù)6 h小于0.5 mL∕（kg·h），同時將AKI分為1～3期，將需要腎臟替代治療歸入第3期[12]。2007年AKCAN?ARIKAN等[13]參照成人的RIFLE分級標(biāo)準(zhǔn)，并制定了pRIFLE標(biāo)準(zhǔn)。TANYILDIZ等[14]學(xué)者分別用pRIFLE、AKIN對145例先天性心臟病術(shù)后兒童進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)pRIFLE比AKIN診斷AKI的靈敏度更高，診斷AKI的時間更早。2012年改善全球腎病預(yù)后組（KDIGO）整合了RIFLE、AKIN、pRIFLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，提出了AKI的KDIGO標(biāo)準(zhǔn)，可早期診斷AKI，利于早期干預(yù)，可應(yīng)用于成人和兒童[15]，該診斷標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)被國內(nèi)外廣泛應(yīng)用。孫麗君等[16]分別用RIFLE、AKIN、KDIGO診斷分級標(biāo)準(zhǔn)對221例心臟術(shù)后患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，AKI的發(fā)生率分別為19.0%、30.8%、23.1%，KDIGO診斷AKI的風(fēng)險比為1.88（1.18～3.10），對預(yù)后預(yù)測強(qiáng)于 RIFLE 和 AKIN 標(biāo)準(zhǔn)。盡管AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)在不斷地改進(jìn)，其仍依賴于血清肌酐和尿量的變化，因血清肌酐受年齡、性別、體重及蛋白質(zhì)攝入的影響較大[17]，且血清肌酐一般發(fā)生AKI后24～36 h升高，尿量受體外循環(huán)術(shù)中超濾和術(shù)后使用利尿劑的影響[18]，其診斷AKI有一定的滯后性。

2 AKI的治療方法

2.1 藥物治療 大多數(shù)患兒均通過藥物來治療AKI，但目前仍沒有研究證實(shí)藥物對腎臟的治療有決定性作用。治療AKI的藥物一般有利尿劑、多巴胺、非諾多泮、鈣離子通道阻滯劑及鈉尿肽等。

2.1.1 利尿劑 利尿劑在治療少尿AKI中應(yīng)用廣泛，其中袢利尿劑應(yīng)用最廣。袢利尿劑作用于遠(yuǎn)區(qū)小管和髓袢升支粗段，抑制鈉和氯的重吸收，能提高腎臟的灌注量，并對腎血流重新分布，可減輕容量負(fù)荷或水腫。一項對568例心臟術(shù)后患兒的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后發(fā)生AKI的患兒對呋塞米的反應(yīng)性較差[19]。KWIAT?KOWSKI等[20]學(xué)者對73例先心術(shù)后的兒童進(jìn)行隨機(jī)對照研究，將呋塞米和早期使用腹膜透析（PD）進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)患兒使用呋塞米比早期使用PD的機(jī)械通氣時間更長，電解質(zhì)紊亂的發(fā)生率更高。利尿劑對AKI患者的死亡率、是否需行透析治療、住院時間及腎功能的恢復(fù)均無明顯幫助，并且和電解質(zhì)紊亂的發(fā)生有關(guān)[21?22]。故除容量過負(fù)荷外，不建議使用利尿劑治療AKI。

2.1.2 多巴胺、非諾多泮 多巴胺是體內(nèi)合成腎上腺素和去甲腎上腺素的前體物，存在于外周交感神經(jīng)、神經(jīng)節(jié)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，為中樞神經(jīng)遞質(zhì)之一。小劑量多巴胺主要興奮多巴胺受體，使腎血管舒張，增加腎臟血流灌注。但當(dāng)機(jī)體處于復(fù)雜的臨床狀況時，作用可能會發(fā)生改變，使用小劑量多巴胺可能會讓腎臟灌注變得更差[23]。一項meta分析顯示，小劑量多巴胺[＜5μg∕（kg·min）]可增加尿量，但血清肌酐無明顯改變，無腎功能保護(hù)作用，且不能預(yù)防AKI的發(fā)生[24]。在成人心臟手術(shù)后的腎損傷，使用小劑量的多巴胺可使術(shù)后24～48 h腎小球?yàn)V過率降低4.26 mL∕min，并可引起快速性心律失常、心肌缺血、小腸血流量減少、甲狀腺功能減退。由于多巴胺的排鈉效應(yīng)，反而加重AKI時的低血容量，減少腎灌注[25]。

非諾多泮是一種短效選擇性多巴胺D1受體激動劑，對腎臟血流類似于低劑量多巴胺，能降低血管阻力，增加腎血流量及腎小球?yàn)V過率。關(guān)于非諾多泮研究的meta分析可得出結(jié)論，應(yīng)用非諾多泮可降低心臟術(shù)后AKI的發(fā)生率，但不能降低心臟術(shù)后對腎替代療法的需要及病死率[26]。RICCI等[27]對40例行先天性心臟病嬰兒進(jìn)行的臨床對照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)低劑量非諾多泮[0.1μg∕（kg·min）]持續(xù)靜脈泵入對腎功能改善、尿量、容量平衡無幫助，但不能降低AKI的發(fā)生率、ICU入院時間，但對患兒的血流動力學(xué)及血壓無明顯不良影響。RICCI等[28]再次對80例先天性心臟病患兒予以高劑量非諾多泮1 ug∕（kg·min）持續(xù)靜脈泵入，結(jié)果較前相似，僅降低術(shù)后中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白及胖胱抑素C的含量。不管是低劑量的多巴胺還是非諾多泮均缺乏有統(tǒng)計學(xué)效能、多中心、前瞻性的兒童臨床研究來支持用于預(yù)防和治療AKI，目前均不建議在臨床使用來治療或預(yù)防AKI[29]。

2.1.3 利鈉肽 利鈉肽包括心鈉肽（ANP）及腦鈉肽（BNP）。ANP是心房心肌細(xì)胞產(chǎn)生具有利尿及血管舒張活性的28個氨基酸肽，可增加腎小球?yàn)V過率和利尿的作用。一個源于19項ANP研究的meta分析得出，使用ANP的治療組與對照組在病死率方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；低劑量ANP可減少透析需求及住院時間，而高劑量ANP可出現(xiàn)低血壓或心律不齊等不良反應(yīng)。ANP在心臟手術(shù)后并發(fā)AKI的患者中同樣可減少透析需求[30]。MORI等[31]設(shè)計了一項隨機(jī)對照試驗(yàn)，對42例行主動脈弓術(shù)后的患者術(shù)后予以低劑量的ANP[0.0125μg∕（kg·min）]后發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組AKI的發(fā)生率為30%，而對照組的發(fā)生率為73%，認(rèn)為ANP可有效降低AKI的發(fā)生率。而MITAKA等[32]學(xué)者進(jìn)行了一項多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)，對心臟病術(shù)后的患者給予了小劑量ANP[0.02μg∕（kg·min）]，得出ANP可顯著增加尿量，但不能改善腎功能，對腎臟無保護(hù)作用。BNP是由心室肌細(xì)胞合成分泌，具有32個氨基酸肽的多肽類神經(jīng)激素。有臨床研究顯示，在連續(xù)性血液凈化治療（CPB）術(shù)后24 h，持續(xù)靜脈泵入BNP可使尿量增加，從而減慢腎小球?yàn)V過率的下降速度，減少平均住院時間，但不能減少透析需求及死亡率[33?34]。一項關(guān)于ANP或BNP臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的meta分析得出，使用ANP或BNP可增加尿量及腎小球?yàn)V過率，減少利尿劑的使用并降低血清肌酐水平，縮短在ICU的時間和總住院時間。而且ANP可明顯降低血肌酐峰值，透析治療的次數(shù)及心律失常的發(fā)生率[35]。

還有其他一些治療，包括鈣離子通道阻滯劑。N?乙酰半胱氨酸等。鈣離子通道阻滯劑包括地爾硫卓及硝苯地平。地爾硫卓及硝苯地平均不能明顯改善心臟術(shù)后AKI的腎功能，而地爾硫卓可能對術(shù)后腎小管有保護(hù)作用。同樣關(guān)于N?乙酰半胱氨酸的一項臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)得出，N?乙酰半胱氨酸無腎功能保護(hù)作用，且術(shù)前應(yīng)用N?乙酰半胱氨酸也不能預(yù)防AKI的發(fā)生[36]。

2.2 腎臟替代治療（RTT）

2.2.1 RTT時機(jī) 何時開始RTT一直缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。GARCIA?FERNANDEZ等[37]聯(lián)合西班牙24家醫(yī)院對203例成人心臟外科手術(shù)后患者的透析時機(jī)進(jìn)行研究，將患者分為兩組，第1組患者術(shù)后3 d后開始持續(xù)RTT；而第2組患者術(shù)后3 d內(nèi)行RTT，結(jié)果表明第2組患者的平均住院時間顯著縮短，生存率及腎功能恢復(fù)明顯上升。在CSA?AKI的患兒中，治療成功的患兒行PD的時機(jī)較死亡患兒早，說明CBP后早期予以PD治療能提高AKI患兒存活率。BOJAN等[38]總結(jié)146例CSA?AKI嬰幼兒的臨床資料，術(shù)后第1天即行PD治療的37例患兒與延遲應(yīng)用PD的109例患兒相比，30 d及90 d的死亡率分別下降46.7%和43.5%。最近一項meta分析顯示，早期行腎臟替代治療可降低28 d死亡率，尤其是在術(shù)后發(fā)生AKI的24 h之內(nèi)[39]。雖有研究均達(dá)成共識早期行RTT治療可提高患者的生存率，但對“早期”的定義均不相同，尚無明確的時間界定RTT的介入時機(jī)。

2.2.2 治療模式

2.2.2.1 PD PD是利用人體自身的腹膜作為透析膜的一種透析方式。通過灌入腹腔的透析液與腹膜另一側(cè)的毛細(xì)血管內(nèi)的血漿成分進(jìn)行溶質(zhì)和水分的交換，清除體內(nèi)潴留的代謝產(chǎn)物和過多的水分。其優(yōu)點(diǎn)有花費(fèi)小、操作簡便、效果佳，是治療嬰幼兒AKI的首選方法[40]。我國學(xué)者魏丹等[41]對 13例 CSA?AKI患兒行 PD治療進(jìn)行分析，認(rèn)為CSA?AKI患兒行PD可以排出體內(nèi)多余水分及代謝產(chǎn)物，促進(jìn)心功能恢復(fù)。但在PD過程中，無法控制超濾量，并可能出現(xiàn)腹透液滲漏、疝氣及PD相關(guān)性腹膜炎等并發(fā)癥。

2.2.2.2 間歇性血液透析（IHD） IHD是通過利用半透膜的彌散作用，能快速清除小分子溶質(zhì)及超濾水分，同時補(bǔ)充所需物質(zhì)，糾正電解質(zhì)和酸堿失衡。因體外循環(huán)透析的血容量需要10%～15%才能達(dá)到充分的溶質(zhì)清除率，不適于血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患兒，且血液透析需要建立良好的血管通路，要求有專業(yè)的技術(shù)人員?？赡茉谕肝鲞^程中引起失衡綜合征、低心排綜合征等并發(fā)癥，具有一定局限性。故IHD較適合于較大年齡且血流動力學(xué)相對穩(wěn)定的兒童。

2.2.2.3 連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT） CRRT能夠連續(xù)、緩慢地清除水分及血液中的有毒物質(zhì)，糾正內(nèi)環(huán)境紊亂，保證多種藥物輸入和營養(yǎng)代謝支持的實(shí)行，對血流動力學(xué)及飲食限制較少，更適于血容量較小、血流動力學(xué)不穩(wěn)定的新生兒、兒童AKI。近年來，越來越多的發(fā)達(dá)國家兒童治療中心選擇CRRT來治療AKI。CRRT模式的選擇在療效和轉(zhuǎn)歸上無明顯區(qū)別。SANTIAGO等[42]對1 650例心臟手術(shù)后患兒分析，80例需要行CRRT治療，其中有65例出現(xiàn)多器官功能衰竭，死亡率為43%，較其他疾病行CRRT治療的死亡率高（43%～29%），且發(fā)現(xiàn)行CRRT治療開始時的低血壓為患兒死亡的獨(dú)立危險因素。目前，行CRRT治療兒童心臟術(shù)后AKI的文獻(xiàn)較少，且缺乏大樣本及多中心聯(lián)合研究，CRRT治療療效及評估尚需進(jìn)一步前瞻性研究證明。

綜上所述，兒童先天性心臟病術(shù)后并發(fā)AKI有較高的發(fā)病率及死亡率，早期診斷AKI是早干預(yù)、早期治療及降低死亡率的關(guān)鍵。在治療上，除了藥物的輔助治療外，主要還是RRT治療。RRT的模式各有利弊，應(yīng)遵循個性化原則，維持容量平衡，加強(qiáng)RRT過程中的技術(shù)細(xì)節(jié)?？傮w而言，AKI是動態(tài)的病理生理過程，需要更多的多中心前瞻性隨機(jī)對照研究進(jìn)一步探討藥物及RRT在兒童先天性心臟病術(shù)后并發(fā)AKI的應(yīng)用。