間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)的研究進(jìn)展

薛 婧，程 愈，郝好杰，母義明

解放軍總醫(yī)院 內(nèi)分泌科，北京 100853

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell，MSC)是低免疫原性的成體干細(xì)胞，在特定的條件下可分化為脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞以及軟骨細(xì)胞等多種組織細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)除了多向分化潛能，MSC還具有強(qiáng)大免疫調(diào)控能力，包括誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的分化，抑制CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的增殖，調(diào)節(jié)B細(xì)胞的增殖、分化和抗體分泌能力等[1]。近年來(lái)MSC對(duì)固有免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用受到了越來(lái)越多的關(guān)注。巨噬細(xì)胞是固有免疫的重要組成部分，在抗擊病原微生物、損傷修復(fù)等方面具有重要作用，并能隨著微環(huán)境變化而調(diào)整分泌譜和功能狀態(tài)[2]。研究發(fā)現(xiàn)MSC對(duì)巨噬細(xì)胞表型具有調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)其從促炎表型向抗炎表型極化，從而發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)，維持微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的效應(yīng)，這一效應(yīng)在糖尿病、心肌梗死、難愈性創(chuàng)傷等多種疾病的治療中發(fā)揮著重要作用[3-6]。本文將MSC對(duì)巨噬細(xì)胞表型和功能調(diào)節(jié)的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行了分析和總結(jié)，以期對(duì)MSC的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)有更深層次的理解。

1 巨噬細(xì)胞分型

巨噬細(xì)胞根據(jù)其表面標(biāo)記物、細(xì)胞因子分泌譜、功能等可基本分為兩種類型：經(jīng)典活化的M1型巨噬細(xì)胞和選擇性活化的M2型巨噬細(xì)胞。M1型巨噬細(xì)胞主要分泌促炎因子，如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(interleukin 1β，IL-1β)、IL-12、IL-23等，在炎癥的起始和發(fā)展中有著重要作用。常見M1型巨噬細(xì)胞分子標(biāo)志有CD11c、HLA-DR、CD197等；M2型巨噬細(xì)胞主要分泌高濃度的抑炎因子和營(yíng)養(yǎng)因子，如IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等，能緩解炎癥反應(yīng)，促進(jìn)組織修復(fù)，常見M2型巨噬細(xì)胞分子標(biāo)志有CD206、CD163、CD301等[2]。機(jī)體內(nèi)多種因素能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的表型，并且巨噬細(xì)胞表型變化與機(jī)體生理及病理過(guò)程密切相關(guān)。如人體正常脂肪組織中，固有巨噬細(xì)胞大多為CD11b、CD301和CD206陽(yáng)性的M2型巨噬細(xì)胞，它們通過(guò)分泌IL-10等抗炎型細(xì)胞因子促進(jìn)脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性。隨著肥胖進(jìn)程，脂肪細(xì)胞釋放的高飽和脂肪酸、白三烯B4，干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)等炎性介質(zhì)促進(jìn)巨噬細(xì)胞的招募和向M1方向極化，增多的M1型巨噬細(xì)胞分泌TNF-α、IL-1β等促炎因子，進(jìn)一步加重了脂肪組織的胰島素抵抗[7]。

2 MSC對(duì)巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)機(jī)制

2.1 MSC通過(guò)分泌效應(yīng)促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化 研究發(fā)現(xiàn)，MSC能分泌多種細(xì)胞因子和營(yíng)養(yǎng)性因子，如前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、IL10、TSG-6、NO、(TGF-β)-1、IL6、犬尿氨酸、乳酸鹽等，這些因子在緩解炎癥和修復(fù)受損組織過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。MSC對(duì)巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用與MSC的分泌效應(yīng)密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)MSC分泌的多種因子具有調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型和功能的作用。

PGE2是一種重要的細(xì)胞生長(zhǎng)因子，具有抗炎和免疫抑制作用。Nemeth等[8]最早報(bào)道小鼠骨髓來(lái)源MSC能通過(guò)分泌PGE2促使巨噬細(xì)胞向M2表型分化，巨噬細(xì)胞分泌IL10增加，從而緩解小鼠敗血癥。Ylostalo等[9]的研究發(fā)現(xiàn)人源性MSC同樣能通過(guò)PGE2促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2表型極化。Chiossone等[3]發(fā)現(xiàn)，人骨髓來(lái)源MSC通過(guò)分泌PGE2促進(jìn)單核細(xì)胞在巨噬細(xì)胞集落刺激因子作用下極化為一種特殊類型的抑炎型巨噬細(xì)胞。這些巨噬細(xì)胞能夠抑制NK細(xì)胞的激活和CD8+T細(xì)胞復(fù)制、促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖，從而同時(shí)減輕固有免疫和獲得性免疫反應(yīng)。以上研究表明PGE2是MSC促進(jìn)巨噬極化的重要細(xì)胞因子之一。

腫瘤壞死因子誘導(dǎo)蛋白6(tumor necrosis factor-αstimulated protein-6，TSG-6)是一種30 kU的糖蛋白，與炎癥調(diào)節(jié)和細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)定性相關(guān)。Ko等[10]發(fā)現(xiàn)，輸注人源MSC后，通過(guò)分泌TSG-6使小鼠肺部B220及CD11b呈陽(yáng)性并伴有IL-10、F4/80、Ly6C高表達(dá)的單核/巨噬細(xì)胞增多，提示單核/巨噬細(xì)胞向M2極化。Liu等[11]在小鼠骨髓來(lái)源MSC治療小鼠結(jié)腸炎的研究中，同樣發(fā)現(xiàn)MSC通過(guò)分泌TSG-6抑制巨噬細(xì)胞炎性因子分泌，從而有效緩解結(jié)腸炎。

白細(xì)胞介素1受體拮抗劑(interleukin-1-receptor antagonist，IL-1RA)屬于IL-1家族，可與IL-1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)，從而拮抗IL-1的促炎作用。在非特異性有絲分裂原導(dǎo)致的肝損傷模型中，Lee等[12]發(fā)現(xiàn)MSC輸注后肺部M2型巨噬細(xì)胞增多，敲除MSC的IL-1RA基因后，肺部巨噬細(xì)胞IL-10、Arg1的表達(dá)下降，MSC緩解肝損傷作用減弱。Luz-Crawford等[13]在小鼠關(guān)節(jié)炎模型中用IL1RA基因敲除MSC進(jìn)一步驗(yàn)證了IL1RA在MSC促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化中的作用。

除了以上細(xì)胞因子，近年來(lái)也有報(bào)道MSC可通過(guò)分泌IL-6、吲哚胺2，3-二加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)、乳酸鹽等因子以及外泌體促進(jìn)巨噬細(xì)胞向抑炎表型極化[5,14-16]。如Tang等[17]發(fā)現(xiàn)MSC分泌的小囊泡中Ang-1 mRNA能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型向M2極化。Fran?ois等[14]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)IFN-γ和TNF-α預(yù)處理的人源MSC分泌IDO增加，促使人單核細(xì)胞向CD14(+)/CD206(+)的M2型巨噬細(xì)的分化。該型巨噬細(xì)胞能通過(guò)IL-10抑制T細(xì)胞分化。以上研究提示，MSC在不同疾病模型中，分泌的主要效應(yīng)因子有所差異，但是這些細(xì)胞因子大多能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型，從而達(dá)到放大MSC免疫抑制效應(yīng)的效果。

2.2 其他調(diào)節(jié)機(jī)制 MSC的分泌效應(yīng)被認(rèn)為是MSC調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型和功能的主要方式，但近期有研究團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，發(fā)現(xiàn)MSC和巨噬細(xì)胞的直接接觸同樣參與了巨噬細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)變。Braza等發(fā)現(xiàn)肺部巨噬細(xì)胞吞噬了外源輸注的MSC后會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)镸2表型，有效緩解了小鼠哮喘[18]。同樣，有研究報(bào)道熱失活的人源MSC仍有免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。Luk等[19]通過(guò)熱失活使MSC在保留細(xì)胞完整性和免疫表型的同時(shí)，失去分泌效應(yīng)和對(duì)炎癥信號(hào)主動(dòng)回應(yīng)的能力。熱失活MSC失去對(duì)T細(xì)胞和B細(xì)胞的調(diào)節(jié)能力，但仍能抑制單核/巨噬細(xì)胞TNF-α的合成。Gon?alves等[20]將MSC破裂后細(xì)胞膜形成的顆粒(membrane particles，MP)輸入體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)MP能被單核細(xì)胞識(shí)別并捕獲，誘導(dǎo)促炎單核細(xì)胞凋亡，并增加抗炎單核細(xì)胞比例。這些研究提示我們，除了MSC主動(dòng)分泌細(xì)胞因子，單核/巨噬細(xì)胞對(duì)MSC的主動(dòng)識(shí)別、吞噬也參與了巨噬細(xì)胞表型的改變。

此外最近研究報(bào)道，MSC還能夠通過(guò)向巨噬細(xì)胞傳遞線粒體調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能[21-24]。Phinney等[22]發(fā)現(xiàn)，MSC可分泌外泌體調(diào)低巨噬細(xì)胞Toll樣受體的表達(dá)，使巨噬細(xì)胞更易吞噬MSC釋放的線粒體。進(jìn)一步的，Jackson等[23]報(bào)道了MSC線粒體可以通過(guò)細(xì)胞間隧道納米管直接傳遞給巨噬細(xì)胞。通過(guò)吞噬MSC來(lái)源線粒體，巨噬細(xì)胞的能量代謝和噬菌作用均有所增強(qiáng)，從而增加了清除病原微生物的能力。

MSC能通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型和功能，但是值得注意的是，MSC對(duì)巨噬細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)不是單向的，巨噬細(xì)胞同樣能夠影響MSC的分泌功能。如巨噬細(xì)胞能分泌IL-1β刺激MSC的IL-1RA和PGE2合成，MSC分泌的IL-1RA和PGE2進(jìn)一步改變了巨噬細(xì)胞表型[8,25]。

3 MSC對(duì)巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)與疾病治療的關(guān)系

巨噬細(xì)胞分布廣泛，是機(jī)體內(nèi)重要的抗原提呈細(xì)胞和吞噬細(xì)胞，在應(yīng)對(duì)外源性病原微生物和維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)上發(fā)揮著重要作用，參與了許多免疫和炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展和修復(fù)過(guò)程。在體內(nèi)和體外研究中均發(fā)現(xiàn)MSC可促進(jìn)單核細(xì)胞/M1型巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞極化[3,8,14,26-27]。Kim和Hematti[26]最早報(bào)道人骨髓來(lái)源的MSC能促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。他們發(fā)現(xiàn)人源性巨噬細(xì)胞與人骨髓來(lái)源的MSC共培養(yǎng)后，巨噬細(xì)胞CD206表達(dá)上調(diào)，抗炎因子如IL-10分泌增加，并伴隨著吞噬功能增強(qiáng)。張澤宇等[28]也發(fā)現(xiàn)脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞能促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化，并增強(qiáng)巨噬細(xì)胞清除凋亡中性粒細(xì)胞的能力。體內(nèi)研究方面，多種疾病的動(dòng)物模型中均發(fā)現(xiàn)MSC輸注后受損組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞表型和功能發(fā)生改變，從而緩解疾病進(jìn)展，促進(jìn)組織修復(fù)。Wang等[29]研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死模型小鼠輸注小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞后，受損心肌組織M2型巨噬細(xì)胞增多，促進(jìn)了心肌組織血管再生和形態(tài)、功能的修復(fù)。用氯膦酸鹽去除巨噬細(xì)胞后，MSC治療作用被削弱。在輸注MSC治療急性腎損傷、STZ誘導(dǎo)的急性胰島損傷、難愈型創(chuàng)傷、敗血癥、脊髓挫傷等以急性炎癥為特征的疾病過(guò)程中也有類似現(xiàn)象報(bào)道[16,30-32]。對(duì)于慢性炎癥性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、2型糖尿病等，MSC也能夠通過(guò)調(diào)節(jié)組織巨噬細(xì)胞表型向M2型分化，延緩了疾病進(jìn)展[5,32]。此外，MSC對(duì)巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)也參與了自身免疫性疾病的治療[33]。You等[33]發(fā)現(xiàn)MSC輸注后誘導(dǎo)肝Kupffer細(xì)胞向抑炎表型極化，從而減輕大鼠肝移植后的急性免疫排異反應(yīng)。Ko等[10]發(fā)現(xiàn)MSC輸注后，通過(guò)調(diào)節(jié)肺部單核/巨噬細(xì)胞向免疫抑制表型分化，減輕了小鼠角膜異體移植術(shù)后的排異反應(yīng)和自身免疫性葡萄膜炎。MSC對(duì)巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用同樣參與了MSC在生物工程學(xué)中的應(yīng)用。Ding等[34]報(bào)道以骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞為基礎(chǔ)的工程軟骨可以通過(guò)增加巨噬細(xì)胞向M2極化抑制炎癥，從而使工程軟骨更好地在體內(nèi)發(fā)揮作用。需要注意的是，間充質(zhì)干細(xì)胞調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向M2表型極化也參與了腫瘤的發(fā)展[35-36]，這提示我們揭示間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)機(jī)制，將有助于腫瘤性疾病的治療。

4 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)研究揭示了MSC和巨噬細(xì)胞之間存在著復(fù)雜的調(diào)控關(guān)系。MSC能通過(guò)分泌PGE2、TSG-6、ILRA、IL6、IDO等多種因子，傳遞線粒體等調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的表型和功能，此外巨噬細(xì)胞對(duì)MSC的主動(dòng)識(shí)別、吞噬也參與了巨噬細(xì)胞表型的改變。MSC通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞顯著放大自身的抗炎效應(yīng)和免疫抑制效應(yīng)，這是MSC治療2型糖尿病、急性腎損傷、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、移植后排斥反應(yīng)等多種炎癥性疾病和自身免疫性疾病的重要機(jī)制之一。目前MSC調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的具體分子機(jī)制仍有許多不明確之處，進(jìn)一步研究MSC對(duì)巨噬細(xì)胞表型和功能的影響將能更好地闡明MSC對(duì)各種自身免疫性及炎癥性疾病的治療機(jī)制，幫助我們優(yōu)化干細(xì)胞臨床運(yùn)用方式，對(duì)于MSC治療的發(fā)展具有重要意義。

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