原發(fā)性口腔神經(jīng)內(nèi)分泌癌2例病例報(bào)告及文獻(xiàn)回顧

王 麗，任儀鵬，賈婷婷，席 慶，張 明，胡 敏，張海鐘

解放軍總醫(yī)院 口腔頜面外科，北京 100853

神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)是一種起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的惡性腫瘤，常發(fā)部位包括肺、消化道及甲狀腺等[1-2]，其在全身所有惡性腫瘤中的比例不到1%，在口腔部位較為罕見(jiàn)，一旦發(fā)生則預(yù)后不良，易局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于頭頸部神經(jīng)內(nèi)分泌癌的研究主要關(guān)注腫瘤的病理特點(diǎn)及病理分型，并未將原發(fā)性口腔神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤從頭頸部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中獨(dú)立出來(lái)進(jìn)行單獨(dú)研究，人們對(duì)于口腔神經(jīng)內(nèi)分泌癌的認(rèn)識(shí)也主要局限于個(gè)案報(bào)道，而對(duì)該病的臨床特點(diǎn)及生物學(xué)行為缺乏系統(tǒng)性的總結(jié)與分析。本文對(duì)我院收治的2例原發(fā)性口腔神經(jīng)內(nèi)分泌癌病例進(jìn)行報(bào)告，同時(shí)回顧性分析口腔神經(jīng)內(nèi)分泌癌的相關(guān)文獻(xiàn)，并對(duì)該病的臨床表現(xiàn)、診斷、治療和預(yù)后進(jìn)行總結(jié)和分析，旨在為口腔神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床研究提供一定的參考。

病例資料

病例1：患者女性，60歲，發(fā)現(xiàn)右腭部無(wú)痛性腫物3個(gè)月，于外院診斷為牙齦瘤，治療無(wú)效，遂于2015年3月就診于我院。查體：硬腭前部右側(cè)可見(jiàn)一大小約2 cm×2 cm的橢圓形腫物，表面光滑，色暗紅，邊界清楚，固定，壓痛陰性，16 ～17松動(dòng)三度，右側(cè)腮腺區(qū)及頸部可觸及腫大淋巴結(jié)。頭頸部CT提示右腭前部右緣不規(guī)則增高密度影，與周圍邊界不清(圖1)。治療方案：全麻下行上腭部腫物擴(kuò)大切除術(shù)，右頸部選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理診斷：小圓細(xì)胞惡性腫瘤。免疫組化顯示腫瘤細(xì)胞：CD56(+)，Syn(+)，NSE(局灶 +)，CD99(局灶弱 +)，CK(+)，CK5(局灶 +)，Ki67 ＞ 75%，LCA(-)，p63(-)，Melan-A(-)，S-100(-)，平滑肌肌動(dòng)蛋白(SMA)(-)，HBM-45(-)。右側(cè)(1區(qū)2區(qū))淋巴結(jié)均見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌(分別為1/1，1/3)。最后診斷：上腭小細(xì)胞型神經(jīng)內(nèi)分泌癌伴右頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?；颊哂谛g(shù)后3個(gè)月出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，2016年11月死于該病。

圖 1 頭頸部CT提示硬腭不規(guī)則增高密度影(箭頭所指處)Fig. 1 CT image of the head and neck reveals irregular high dentisity mass in the palatine

病例2：患者女性，74歲，右下頜腫脹伴右下唇麻木1周。曲面體層片提示下頜骨腫物(圖2A)，2011年1月21日以“右側(cè)下頜骨腫物”收入本院。住院當(dāng)晚，患者突發(fā)腦梗死，轉(zhuǎn)至神經(jīng)內(nèi)科接受溶栓治療，后下頜骨腫瘤未治出院。2年后，患者出現(xiàn)右側(cè)下頜骨持續(xù)性劇烈疼痛2個(gè)月，入院。查體：右側(cè)下頜下區(qū)一腫物，大小約6 cm×2.5 cm，質(zhì)硬，壓痛陽(yáng)性，活動(dòng)度差，與皮膚粘連。右側(cè)鎖骨上區(qū)可觸及一腫大淋巴結(jié)。CT提示右側(cè)下頜骨內(nèi)溶骨性骨質(zhì)破壞，內(nèi)可見(jiàn)放射狀骨針樣改變，周圍組織腫脹明顯；右側(cè)頸動(dòng)脈間隙、頸后間隙可見(jiàn)增大淋巴結(jié)影像(圖2B)。治療方案：于全麻下行右側(cè)下頜骨腫物擴(kuò)大切除術(shù)、右側(cè)下頜骨半側(cè)截?cái)嘈g(shù)、右側(cè)根治性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)及右側(cè)下頜骨體鈦板重建術(shù)。術(shù)后病理診斷：右側(cè)下頜骨低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌。腫瘤細(xì)胞細(xì)胞呈不規(guī)則梁狀排列，細(xì)胞核大小一致，細(xì)胞界限不清，胞質(zhì)弱嗜酸性，核染色質(zhì)較為稀疏，散在核濃縮，偶見(jiàn)核仁。免疫組化染色顯示腫瘤細(xì)胞：CD56(+)，突觸素(CgA)(+)，烯醇化物酶(NSE)(+)，細(xì)胞角蛋白(CK)(+)，CK5(-)，CK7(-)，淋巴結(jié)見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌(1/1)。最后診斷為右側(cè)下頜骨低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌伴右頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。患者于2016年6月死于該病。

討 論

口腔神經(jīng)內(nèi)分泌癌較為罕見(jiàn)，筆者檢索了Pubmed、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)(1990年1月- 2017年5月)及本院口腔頜面外科住院病例，目前僅發(fā)現(xiàn)38例[3-27]。本文對(duì)此38例患者的年齡、性別、腫瘤部位和大小、轉(zhuǎn)移情況、病理類型及預(yù)后進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)(表1)，并對(duì)該疾病的臨床表現(xiàn)、病例特點(diǎn)、治療及預(yù)后等進(jìn)行了分析和總結(jié)。

38例患者中，男性22例，女性16例，年齡22 ～76歲，平均年齡54.42歲，男性偏多且發(fā)病年齡較女性小?？谇粌?nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌癌生長(zhǎng)期為0.25 ～ 168個(gè)月。臨床可表現(xiàn)為質(zhì)軟的息肉狀腫物或緩慢生長(zhǎng)的黏膜下結(jié)節(jié)，上覆黏膜可正常，類似于良性腫瘤；病變也可以表現(xiàn)為長(zhǎng)期不愈合的潰瘍(主要發(fā)生于舌部)或菜花樣腫物伴壞死灶，類似惡性腫瘤；當(dāng)腫瘤發(fā)生在下頜骨時(shí)，可能表現(xiàn)為彌漫性頜骨腫脹和骨破壞并可伴有累及牙齒的松動(dòng)和移位，類似于牙源性囊腫的臨床表現(xiàn)。一些病例出現(xiàn)了早期頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3,6,14-15,17-18,20,28]。16例伴有疼痛、張口受限、口唇麻木等不適感。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)分化較好的神經(jīng)內(nèi)分泌癌和一些分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌病程進(jìn)行相對(duì)緩慢，患者缺乏臨床癥狀，這可能會(huì)延誤首診的時(shí)間，影響預(yù)后。本文報(bào)道的第2例病例，患者主訴為上腭部無(wú)痛性腫物，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院誤診為牙齦瘤。Kurohara等[11]報(bào)道了1例發(fā)生于硬腭部的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，腫瘤邊界清楚，質(zhì)韌，表面光滑，其初步臨床印象是左上腭唾液腺腫瘤。口腔神經(jīng)內(nèi)分泌癌臨床表現(xiàn)多樣，易與口腔中許多其他良惡性腫瘤相混淆，增加了誤診的風(fēng)險(xiǎn)和疾病診斷的難度。本文將34例患者(4例腫瘤病理類型未知除外)分為3組：Ⅰ組(低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌，大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌；G3型)25例(73.53%)[17]；Ⅱ組(非典型類癌，中等分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌)6例(18.65%)；Ⅲ組(高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌，典型類癌)3例(8.82%)[4,10]。Ⅰ組25例中，治療前頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例(36.00%)。隨訪24個(gè)月時(shí)，10例(40.00%)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位包括頸部淋巴結(jié)、縱隔淋巴結(jié)、肺、肝、骨(肋骨，背側(cè)和腰椎)，其中8例隨訪27個(gè)月時(shí)死亡(2例死于其他疾病)，1例在隨訪72個(gè)月時(shí)死亡。Ⅱ組6例中，治療前頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例，死亡2例。Ⅲ組未發(fā)生轉(zhuǎn)移和死亡。由此可知分化程度較低的口腔神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種高度惡性的腫瘤，易發(fā)生局部復(fù)發(fā)和早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，死亡率很高[29]。當(dāng)口腔神經(jīng)內(nèi)分泌癌被確診時(shí)，應(yīng)進(jìn)行全身檢查，特別是肺，以排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或頸淋巴轉(zhuǎn)移的可能性。在治療方案上，值得注意的是口腔非典型類癌應(yīng)采取手術(shù)聯(lián)合其他治療的較為激進(jìn)的綜合治療方案；而對(duì)于口腔典型類癌，單純手術(shù)切除即可。這一點(diǎn)可以從腫瘤細(xì)胞形態(tài)上進(jìn)行解釋，口腔非典型類癌腫瘤細(xì)胞核分裂象及點(diǎn)狀壞死明顯(2 ～10個(gè)絲分裂象/高倍鏡視野)，其與頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[19]。據(jù)報(bào)道發(fā)生于喉部的非典型類癌的5年生存率僅為50%?？谇坏湫皖惏┘?xì)胞形態(tài)大小較為一致，呈多邊形，核異型性及核壞死罕見(jiàn)(＜2個(gè)絲分裂象/高倍鏡視野)，其發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性非常小。

圖 2 74歲女性右下頜神經(jīng)內(nèi)分泌瘤影像A：曲面體層片提示右側(cè)下頜骨腫物(箭頭所指處)； B：CT掃描顯示右側(cè)下頜骨骨質(zhì)破壞及頸部腫大淋巴結(jié)Fig. 2 Image of neuroendocrine tumor in a 74-year-old woman A: Pantomography reveals tumor in the right mandible; B: CT image reveals bone destruction of the right mandible and enlarged cervical lymph nodes

表1 38例口腔神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者臨床資料

小細(xì)胞型神經(jīng)內(nèi)分泌癌常需要與惡性黑色素瘤、淋巴瘤、Merkel細(xì)胞癌以及尤文氏肉瘤相鑒別[4]，大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌需要與分化不良的鱗狀細(xì)胞癌、基底鱗狀細(xì)胞癌及實(shí)性型腺樣囊性癌相鑒別，此疾病最后通常借助免疫組織化學(xué)技術(shù)確診。我院收治的發(fā)生于上腭部神經(jīng)內(nèi)分泌癌病例中Syn、CD56和NSE陽(yáng)性，表明腫瘤具有內(nèi)分泌特征，白細(xì)胞共同抗原、Melan-A、HMB-45、S-100陰性，排除惡性淋巴瘤和黑色素瘤，波形蛋白和CD99陰性，可排除尤文氏肉瘤的可能性。嗜鉻素粒蛋白A(CgA)是由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞廣泛表達(dá)和分泌的一種酸性分泌蛋白，當(dāng)人體有某些內(nèi)分泌腫瘤時(shí)，血清CgA水平會(huì)顯著升高，因此CgA被視為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的免疫標(biāo)記物。Campana等[30]證實(shí)CgA在診斷內(nèi)分泌腫瘤方面有較高的敏感性和特異性。不過(guò)Rinaldo等指出在某些小細(xì)胞型神經(jīng)內(nèi)分泌癌中CgA、CD56和Syn可呈現(xiàn)陰性結(jié)果[31]。神經(jīng)分泌顆粒是一種由包膜包被的分布于神經(jīng)內(nèi)分泌癌胞質(zhì)中的電子致密性物質(zhì)，大小為50 ～ 420 nm，若電鏡下發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，則可以對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌癌做出明確診斷。因此有學(xué)者認(rèn)為免疫組織化學(xué)染色技術(shù)及組織學(xué)檢查技術(shù)不能完全替代電鏡技術(shù)?？谇簧窠?jīng)內(nèi)分泌癌惡性程度高，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，因此一旦確診應(yīng)常規(guī)進(jìn)行PET-CT及全身檢查以排除腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性。Casta?o等[32]提出發(fā)生于胃腸道的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤Ki67表達(dá)較低時(shí)，18F-FDG-PET有時(shí)檢測(cè)不到微小腫瘤的存在，由于口腔神經(jīng)內(nèi)分泌癌發(fā)生率低，PET-CT的假陰性檢測(cè)結(jié)果是否也存于口腔神經(jīng)內(nèi)分泌癌尚未知。此外，計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)，磁共振成像(MRI)和X線檢查也有助于發(fā)現(xiàn)病灶和評(píng)估病情。

目前外科手術(shù)聯(lián)合其他治療方式已成為治療口腔神經(jīng)內(nèi)分泌癌的主要方法，但仍存在一定爭(zhēng)議[2]。為了徹底切除病變，減少疾病局部復(fù)發(fā)的可能性，Cymerman等[3]主張采取腫瘤邊緣2 cm擴(kuò)大切除的手術(shù)方法。不過(guò)在某些情況下手術(shù)具有一定的局限性，如患者全身狀況差無(wú)法耐受手術(shù)和全身麻醉、腫瘤太大無(wú)法完全切除等[7,33]。再者，當(dāng)腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，單純手術(shù)治療效果往往有限。Ferlito等[34]研究發(fā)現(xiàn)單純手術(shù)治療或者手術(shù)結(jié)合放療并不能控制發(fā)生于頭頸部包括口腔在內(nèi)的分化差、惡性程度高的神經(jīng)內(nèi)分泌癌。Pointer等[35]將2004 - 2012年美國(guó)癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)中851例低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者納入研究對(duì)象，提出相似觀點(diǎn)。Yoshida等[33]曾報(bào)道1例發(fā)生于舌部的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，患者在接受72 Gy的放射劑量治療后原發(fā)灶及頸部腫塊完全消退。不過(guò)目前大部分文獻(xiàn)指出單純放療并不能改善患者生存及預(yù)后。許多研究者通常推薦化療作為頭頸部神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療方案。Kelli提出在頭頸部小細(xì)胞型神經(jīng)內(nèi)分泌癌的腫瘤早期或者未發(fā)生轉(zhuǎn)移階段，化療可以降低腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，在晚期或者腫瘤已發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，化療可以改善患者的生存。在治療口腔神經(jīng)內(nèi)分泌癌時(shí)化療是否同樣有效有待進(jìn)一步研究。

通過(guò)對(duì)中外文獻(xiàn)的回顧，本文發(fā)現(xiàn)口腔神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床表現(xiàn)多樣，易與其他腫瘤混淆；口腔神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤惡性程度高，易局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且預(yù)后不良。本文中的2例均表明這一特點(diǎn)。關(guān)于口腔神經(jīng)內(nèi)分泌癌的有效治療方案還需進(jìn)一步研究。

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