JAMA Oncol：對膀胱小細胞癌遺傳譜的認識及其在診斷、治療中的應(yīng)用

吳開杰 介評

(西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西西安 710061)

近年來，多中心研究和基因表型數(shù)據(jù)庫揭示了膀胱小細胞癌的部分遺傳譜，并以此研發(fā)了新的治療方法，包括靶向驅(qū)動突變、免疫治療、干細胞調(diào)控、新藥研發(fā)等。此外，新的標志物和影像學方法的建立將更加有助于我們對于膀胱小細胞癌的診斷、分期、預(yù)后和治療反應(yīng)的評估。并且這樣的早期發(fā)現(xiàn)在動物模型中也得到了相應(yīng)的驗證。通過檢索1980-2016年有關(guān)膀胱小細胞癌的文獻，KOUBA等在《JAMA Oncology》雜志上發(fā)表綜述文章，就膀胱小細胞癌的遺傳譜改變及其在臨床上的應(yīng)用前景進行了深入的闡述。

首先，關(guān)于膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞起源的學說一直處于進化階段，目前尚無定論。最早報道膀胱小細胞癌的CRAMER等提出了3個可能的來源：①來源于Kultschitzky細胞；②來源于正常狀態(tài)下黏膜下層中不存在的細胞；③來源于正常膀胱黏膜不存在的、但是存在于化生的膀胱黏膜中的細胞。1983年DAVIS等提出了多能干細胞來源的新學說，該學說此后得到了多方的驗證與拓展。此外，在未知因素作用下，小細胞癌還可能來源于尿路上皮癌。如通過抑制細胞增殖和逆轉(zhuǎn)尿路上皮癌至多能干細胞，miR-145可以促進人尿路上皮分化為多種不同的細胞類型(包括腺細胞、鱗狀細胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞)。GAISA等用分子生物學證據(jù)證實，尿路上皮原位癌和小細胞癌并存時，小細胞癌來源于原位癌。上述學說為膀胱內(nèi)分泌腫瘤的細胞起源提供了參考，但我們?nèi)孕柽M一步的研究進而更為深入的認識膀胱內(nèi)分泌腫瘤。

其次，膀胱小細胞癌中存在著核心基因組的改變。常見的早期改變是遺傳物質(zhì)的丟失，如染色體9p的缺失。超三倍體和超四倍體相關(guān)的染色體(特別是1-3、5-7、9、11和18號染色體)重排、等位基因的缺失(染色體10q、4q、5q和13q)、抑癌基因p16的缺失或因啟動子甲基化導致的表達受抑制、染色體的增加(8q、5q、6p和20q)和高度擴增(1p22-32、3q26.3、8q24和12q14-21)等相繼在小細胞癌中被發(fā)現(xiàn)，而一些癌基因如c-myc和MDM2正好位于上述染色體發(fā)生改變的部位。此外，雜合性丟失(9p21、3p25-26、9q32-33和117p13)、抑癌基因啟動子區(qū)高度甲基化(RASSSF1、MLH1、DAPK1和 MGMT)、端粒酶轉(zhuǎn)錄酶TERT啟動子突變、部分基因的高表達(包括c-kit、EGFR、PD-L1、PD-1、CTLA-1、SSTR-2A)也常見于小細胞癌中。近期，基因表達譜為膀胱小細胞癌的深入研究提供了有力的工具。高表達小細胞或神經(jīng)內(nèi)分泌標志物ENO2、CGHA/CGHB、SYP、NKX2-1和SGC2/SGC3的一種膀胱小細胞癌亞型也同樣高表達了多能性相關(guān)基因SOX2。關(guān)于膀胱小細胞癌的驅(qū)動性突變進展尚未有特異性的檢驗。尿路上皮癌在暴露于致癌物鎘和砷之后，再接種于小鼠身上，便得到了一種針對神經(jīng)內(nèi)分泌分化相關(guān)分子研究的動物模型，該移植瘤高表達了神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化相關(guān)基因ENO2，并且表觀遺傳學也發(fā)生了相應(yīng)改變，3個抑癌基因被沉默(p16INK4、RASSF1A和PRSS3)。

膀胱小細胞癌的臨床特征較為復(fù)雜。首先，其容易被誤診，免疫組化染色檢測cytokeratin 8/18 (CAM 5.2)、34BE12、p63、GATA3和Ki-67等的表達有助于其鑒別診斷，但作為標志物檢測尚有待進一步研究。其次，膀胱小細胞癌的臨床分期方法主要有兩種，一種以放療范圍分類，局限性為病灶在單一放療野，廣泛性為病灶超出單一放療野；另一種按TNM分期分類，局限性為T1-4N0-1M0，廣泛性為TxNxM1或TxN2-3M0。其總體治療包括四種，即保膀胱、保膀胱加放療或化療、根治性膀胱切除、根治性膀胱切除加放療或化療，需根據(jù)腫瘤分期和患者狀態(tài)個體化選擇。

點評：膀胱小細胞癌的發(fā)病機制和臨床診治較為復(fù)雜，與小細胞肺癌存在一定的相似性，而與其他類型的膀胱腫瘤則存在顯著的異質(zhì)性。在臨床實踐中，對于膀胱小細胞癌的診斷、分期和治療要區(qū)別于常見的膀胱腫瘤。大數(shù)據(jù)時代，基于遺傳譜、基因表達譜和網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫的研究，將為膀胱小細胞癌的管理、個體化治療提供新的思路，相信未來基于分子和基因的靶向治療將在膀胱小細胞癌的管理中大有作為。

(編輯 王 瑋)