前列腺癌化療安全共識

(中國醫(yī)促會泌尿健康促進分會，中國研究型醫(yī)院協(xié)會泌尿外科分會)

自1997年以來，美國FDA先后批準米托蒽醌、多西他賽和卡巴他賽作為去勢抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)患者的治療藥物，特別是TAX-327[1]和SWOG-9916[2]兩項前瞻性臨床研究證實了多西他賽的可靠療效，奠定了多西他賽治療轉(zhuǎn)移性CRPC(metastatic CRPC，mCRPC)的基石地位。

近年來，CHAARTED[3]、STAMPEDE[4]及GETUG-AFU15[5]等多中心隨機對照研究進一步證實：針對激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌(metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC)患者，傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療聯(lián)合多西他賽化療不但可以降低患者總體死亡風險，還可以顯著延長患者總生存時間。據(jù)此，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)1類證據(jù)推薦內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療用于高瘤負荷的mHSPC患者的臨床治療及放療后的輔助治療[6]。歐洲泌尿外科指南(European Association of Urology，EAU)更是以1A類證據(jù)推薦聯(lián)合化療用于所有適合的mHSPC患者[7]。

新輔助化療和根治術后的輔助化療可能進一步擴大化療在前列腺癌治療中的應用范圍，但是，尚缺乏有效的前瞻性臨床證據(jù)。

雖然多西他賽單藥化療簡單易行，但是，絕大多數(shù)前列腺癌患者為高齡人群，且多合并各種基礎疾病。因此，安全有效地使用化療對保障和提高化療療效和生活質(zhì)量具有重要意義。

本共識將從條件保障、人員培訓、并發(fā)癥防治和患者管理等方面，多角度推薦前列腺癌患者化療的安全共識，希望能為化療在中國前列腺癌患者中的臨床應用保駕護航。

1 醫(yī)院、科室條件保障

1.1組織構(gòu)架

1.1.1醫(yī)院保障 與會專家一致認為，開展前列腺癌化療的醫(yī)院必須具備多學科會診機制及疑難患者多學科病例討論機制。醫(yī)院應配備的多學科至少包括：泌尿外科、腫瘤內(nèi)科、腫瘤放療科、重癥加護病房(intensive care unit，ICU)、急診科、血液內(nèi)科、心內(nèi)科、消化內(nèi)科、放射科、超聲科等。同時，還應該具備處置化療嚴重不良反應的應急處理機制(包括：應急會診、科室間轉(zhuǎn)運機制等)，以保障接受化療患者的基本醫(yī)療安全。

1.1.2科室管理 與會專家同時認為，開展前列腺癌化療的臨床科室還應具備以下保障條件，包括：配備專門的醫(yī)護團隊保障化療工作的順利開展；根據(jù)醫(yī)院或科室實際情況，開展日間化療或住院化療；設置專用化療床位或可調(diào)劑床位，保證患者能按計劃周期及時接受化療；配備化療藥物配液中心或化療藥物配液室，以保證實施化療醫(yī)護人員的自身安全防護，并制定專門的化療后醫(yī)用垃圾處理程序。

專家共識推薦:化療的安全順利開展，需要醫(yī)院及科室的政策扶持和硬件保障，開展化療的醫(yī)院及科室需要具備多學科協(xié)作會診轉(zhuǎn)診機制和應對危急重癥的應急處理能力，以最大限度保證化療患者的安全。

1.2人員配備以多西他賽為基礎的前列腺癌化療不僅在治療過程中可能產(chǎn)生針對患者的毒副作用，也可能在藥物配置或輸注過程中對實施化療的醫(yī)護人員造成健康威脅。因此，相關醫(yī)師和護士在開展化療工作之前，需認真接受相關專業(yè)培訓。日常工作中，需不斷加強職業(yè)安全防護意識培養(yǎng)和專業(yè)技術能力訓練。

專家共識推薦:前列腺癌化療的安全防護必須同時針對患者和醫(yī)護人員，強烈建議開展化療的醫(yī)院或科室必須配備通過專業(yè)培訓的專病醫(yī)生和?？谱o士；相關醫(yī)護人員必須熟練掌握前列腺癌化療適應證、化療方案選擇和劑量制定原則、化療藥物配制及配伍禁忌、化療毒副反應的防治及化療藥物配置防護等，最終保證化療過程中患者和醫(yī)護人員雙方的安全。

1.3設備匹配以多西他賽為主的前列腺癌化療藥物具有細胞毒性，為保證醫(yī)護人員的自身安全，與會專家一致同意，化療藥物的配置應在專門的藥物配置地點集中配置，并配備特殊防護設備，如醫(yī)院或科室設置通風設施完善的化療配藥間或?qū)恿鲀艋僮髋_，有條件的醫(yī)院可以采用智能靜脈用藥配置機器人配藥。與會專家一致建議，每半年對化療配置場所的空氣微粒、沉降菌落數(shù)、送風口和出風口風速、噪音等進行安全測試。配置后的殘余藥品和廢棄物按照化療廢棄物處理流程進行處理。

通過密閉式靜脈留置套管針給藥是傳統(tǒng)的化療給藥途徑，但這種方式不但只能選擇注射淺靜脈，而且有較高的局部反應風險[8]。植入式靜脈輸液港是一種可以完全植入體內(nèi)的靜脈輸液器材，其可將各種藥物通過導管直接輸送到中心靜脈處，依靠局部大流量、高流速的血液迅速稀釋和播散藥物，防止刺激性藥物，尤其是化療藥品、營養(yǎng)支持藥物等對靜脈的損傷[9]。與會專家推薦，有條件的單位可采用深靜脈導管作為前列腺癌化療給藥途徑。

專家共識推薦:由于化療藥物的特殊性，推薦其在專門的藥物配置地點集中配置，并配備特殊防護設備，深靜脈導管是化療的更優(yōu)選的給藥途徑。

1.4患者管理接受綜合治療的腫瘤患者，除了重視治療的療效評價外，特別強調(diào)接受治療患者報告的療效(patient reported outcomes，PROs)。與會專家一致認為，前列腺癌化療需要同時重視療效評價和患者管理。專家一致建議，應該分階段開展患者管理，盡可能實現(xiàn)前列腺癌患者的全程、全面追蹤和管理。大多數(shù)專家認為，需配備化療患者管理專員或?qū)Ｂ毴藛T，以患者教育、會談、小組面談、電話及網(wǎng)絡等方式完成患者的安全數(shù)據(jù)收集分析及全程管理。

專家共識推薦:應重視患者的全程管理?；熐盎颊邞瓿伞鞍踩u估”——“疾病教育”——“知情同意”的流程式管理；化療期間患者需完成“療效評估與不良反應處理”和“患者自我監(jiān)管與心理預期儲備”的管理和教育；化療結(jié)束后患者尚需配合完成“后續(xù)信息反饋”。保證在適合化療，且對化療具有正確認知和接受度的患者中安全有效地開展化療。

2 實施操作

2.1患者評估

2.1.1化療適應證 前列腺癌多西他賽化療標準適應癥人群包括mCRPC和mHSPC。美國泌尿外科學會(American Urology Association，AUA)2017年指南和中國前列腺癌化療共識均推薦符合以下條件的mCRPC患者為接受化療的最佳適應證：①未經(jīng)化療的無癥狀或有輕微癥狀且體能狀況良好(美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分0～2)的mCRPC患者；②未經(jīng)化療有癥狀但體能狀況良好(ECOG 0～2)的mCRPC患者；也可選擇用于③未經(jīng)化療有癥狀但體能狀況差(ECOG 3～4)的mCRPC患者，尤其是當患者癥狀和體能狀況與腫瘤發(fā)展直接相關時；也可繼續(xù)用于④體能狀況良好(ECOG 0～1)且既往多西他賽化療有效的mCRPC患者[10-11]。

針對mHSPC化療的最佳適應癥，不同指南的推薦意見有所差異。與會專家一致推薦，高腫瘤負荷(內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和/或4個或更多骨轉(zhuǎn)移灶，其中至少有1處骨盆或脊柱外的骨轉(zhuǎn)移灶)且體能狀況適合化療的mHSPC患者在雄激素剝奪治療(Androgen deprivation Therapy，ADT)治療基礎上聯(lián)合多西他賽化療；多數(shù)專家認為，低腫瘤負荷mHSPC患者也可選擇性地考慮聯(lián)合使用化療，但其生存獲益需要進一步研究觀察[10,12]。

目前沒有足夠臨床證據(jù)證明高危非轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌(nmHSPC)患者可以從單純/聯(lián)合新輔助/輔助化療中獲益?；熢诟涡g前后的新輔助或輔助治療價值需要更多的前瞻性研究證實。部分與會專家仍然建議，可選擇在部分患者中將化療作為新輔助或輔助治療方案進行臨床研究，并期待中國患者的臨床數(shù)據(jù)[13-14]。

專家共識推薦:多西他賽是可耐受化療mCRPC患者的標準治療方案；對于mHSPC患者，高腫瘤負荷患者聯(lián)合化療方案值得推薦，而低腫瘤負荷患者建議選擇性使用聯(lián)合化療；化療在輔助/新輔助治療中的價值需要更多前瞻性臨床研究證實，支持相關臨床試驗研究。

2.1.2患者綜合評估與化療禁忌證 專家一致建議，在使用多西他賽化療前應對患者體力狀況、血常規(guī)、肝腎功能、心臟功能及腫瘤負荷等進行全面評估。對多西他賽或任何一種輔料過敏或基線中性粒細胞計數(shù)<1.5×109/L的患者應視為多西他賽化療的絕對禁忌證；存在以下情況中任意一項應避免使用多西他賽化療：①膽紅素>正常值上限(upper limit of normal，ULN)；②天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)>1.5×ULN合并堿性磷酸酶(alkalinephosphatase，ALP)>2.5×ULN；③丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)>1.5×ULN合并ALP>2.5×ULN；④左心室射血分數(shù)<50%。

前列腺癌患者治療期間如果出現(xiàn)3～4級毒副反應時，應參照毒性反應評價標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE 4.0)處理。常見嚴重毒副反應主要包括：①發(fā)熱性中性粒細胞減少癥；②中性粒細胞數(shù)目<0.5×109/L 且持續(xù)1周以上；③重度或蓄積性皮膚反應；④重度外周神經(jīng)癥狀。若患者在減量治療時仍然出現(xiàn)以上癥狀，應停止治療。

專家共識推薦:多西他賽化療前需全面評估患者身體狀況和腫瘤負荷狀態(tài)。對多西他賽或任何一種輔料過敏或基線中性粒細胞計數(shù)<1.5×109/L的患者是多西他賽化療的絕對禁忌證；嚴重心臟或肝功能障礙患者應盡量避免使用化療；化療期間出現(xiàn)3～4級嚴重毒副反應時建議參照CTCAE4.0標準進行藥物減量甚至停藥處理。

2.2臨床操作以多西他賽為主的前列腺癌化療藥物存在一定毒副反應，如胃腸道反應、乏力、過敏反應及骨髓抑制等。因此，在臨床工作中除了及時識別各種不良反應發(fā)生并積極有效處理外，進行藥物化療前的常規(guī)預處理也同樣重要[15]。多西他賽的毒副反應與劑量相關，臨床通常以體表面積劑量給藥。與會專家一致同意，實施化療的科室必須具備心電監(jiān)護和必要的搶救藥物和措施，在輸注多西他賽前專科護士需嚴格按照“三查七對”制度仔細核對，確認無誤后給藥；并強調(diào)?？谱o士或醫(yī)師在輸液期間(尤其是第1～2次輸注時)通過控制輸液速度及床旁觀察等工作，及早發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應。與會專家一致同意，在輸注多西他賽前預防性使用糖皮質(zhì)激素(如在多西他賽使用前12 h、3 h及1 h口服7.5～9 mg地塞米松)。部分專家認為盡管過敏反應總體發(fā)生率低，但可能造成嚴重不良事件，建議在使用糖皮質(zhì)激素的同時預防性使用抗組胺類藥物(如：右氯苯那敏、氯馬斯汀、苯海拉明及異丙嗪等)。多西他賽化療過程中胃腸道不良反應的發(fā)生率高達42%～61%，部分專家建議在化療前可以考慮使用止吐類藥物[如：胃復安或5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)抑制劑]及抑酸劑(如：H2受體阻抗劑或質(zhì)子泵抑制劑)[16]。

專家共識推薦:多西他賽為主的前列腺癌化療具有一定的毒副反應，但絕大多數(shù)是可預防、可逆轉(zhuǎn)和可處理的。在化療期間需充分準備監(jiān)護和搶救設備，恰當?shù)仡A防性使用糖皮質(zhì)激素、抗組胺類、止吐類或質(zhì)子泵抑制劑可大大降低嚴重相關不良反應的發(fā)生，保證化療的順利進行。

2.3療效評估與會專家一致同意，前列腺癌化療療效的評估應該將PSA檢測、影像學檢查和患者報告臨床結(jié)局(PROs)三者相結(jié)合，進行綜合評估[10，17]。具體療效評估指標如下：

2.3.1前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)評估 血PSA是最常用的前列腺癌治療療效評估指標，建議每3～4周檢測1次。在接受多西他賽化療的mCRPC患者中，PSA下降超過基線值50%并維持4周以上認為有效。PSA進展是指PSA升高超過最低值25%且絕對值相較于最低值增加≥2 ng/mL，并經(jīng)3周后第二次PSA檢測確證。針對mHSPC患者，可以評估治療12個月后的絕對PSA應答(即血清PSA<0.2 ng/mL，且經(jīng)3周后第二次PSA檢測確證)。

2.3.2影像學評估 按照實體瘤療效評價標準2009(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST 1.1，RECIST 1.1)進行淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移病灶的評估。按照前列腺癌臨床試驗工作組3(the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3，PCWG3)“2+2”原則進行骨轉(zhuǎn)移病灶的評估。建議在治療前24周，每8～9周進行1次影像學評估，之后每12周進行1次評估。

2.3.3疼痛緩解 骨痛是轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者最常見并嚴重影響生活質(zhì)量的癥狀，可以通過簡明疼痛量表(brief pain inventory-short form,BPI -SF)進行疼痛評估，同時記錄止痛藥使用情況。骨痛緩解是指治療后12周疼痛評分下降30%或減少2分以上，且止痛藥的用量至少沒有增加，經(jīng)2周后確認。建議每3～4周進行1次疼痛評估。

2.3.4生活質(zhì)量改善 根據(jù)前列腺癌治療功能評價量表(the functional assessment of cancer therapy-prostate，F(xiàn)ACT-P)進行生活質(zhì)量評估。建議3～4周進行1次生活質(zhì)量評估。

2.3.5其他血液學指標評估 包括血常規(guī)、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、肝腎功能及血電解質(zhì)。對于多西他賽化療的mCRPC患者建議每隔3～4周進行1次評估。

2.3.6PSA閃爍現(xiàn)象(PSA flare phenomenon) 是指在化療初期出現(xiàn)一過性PSA升高，之后隨著化療的進程，PSA下降至基線值以下。PSA閃爍發(fā)生率不高，通常在治療后12周內(nèi)出現(xiàn)，PSA閃爍盡管與化療療效預測無關，但醫(yī)護人員和患者均需要正確認識PSA閃爍現(xiàn)象對治療評估的意義。與會專家一致認為，為了使可能發(fā)生PSA閃爍的患者獲得化療療效，接受化療的患者均需在治療4個周期后根據(jù)PSA變化情況最終判定療效。

專家共識推薦:接受多西他賽化療的前列腺癌患者需要通過血PSA檢測、影像學變化和PROs3個方面綜合評估。治療進行12周后，若PSA、影像學和PROs等3項評價指標中至少出現(xiàn)2項指標進展，才能確定患者不再臨床獲益(no longer clinically benefiting，NLCB)，并停止繼續(xù)使用該單藥方案化療。

2.4不良反應管理前列腺癌多西他賽化療最常見的不良反應是中性粒細胞減少，其他不良反應發(fā)生率較低(表1)。

表1 多西他賽用于治療去勢抵抗性前列腺癌不良反應的發(fā)生率 (%)

2.4.1骨髓抑制 骨髓抑制主要包括白細胞減少、中性粒細胞下降、貧血以及血小板下降，其總體發(fā)生率約為50%～60%，其中最主要的是中性粒細胞減少，但是該中性粒細胞減少是可逆轉(zhuǎn)且不蓄積的，通?；熀笾行粤＜毎麥p少至最低點的中位時間為7 d[1,18]。與會專家一致建議患者需在化療前和化療期間密切監(jiān)測造血系統(tǒng)功能，并根據(jù)骨髓抑制嚴重程度進行相應的干預處理[19]。化療期間，若出現(xiàn)白細胞計數(shù)低于3.0×109/L (或中性粒細胞計數(shù)<1.5×109/L)，多數(shù)專家建議中止化療并予以集落刺激因子治療，若同時伴有發(fā)熱，多數(shù)專家建議同時予以抗生素治療預防感染[20]。發(fā)生貧血和血小板下降情況時，與會專家一致建議參照CTCAE4.0進行分級處理。

專家共識推薦:化療前需充分評估患者骨髓儲備功能，若存在中性粒細胞計數(shù)<1.5×109/L情況應列為化療禁忌；與會專家一致建議化療期間及時復查血常規(guī)，以便早期發(fā)現(xiàn)化療相關骨髓抑制的發(fā)生；化療期間，出現(xiàn)骨髓抑制情況，建議參照CTCAE4.0進行分級藥物治療。

表2多西他賽用于前列腺癌化療不良反應發(fā)生的時間

不良反應輸注期間化療后2～24h24～72h1周2周4～5周期后過敏反應 藥物血管外滲漏 惡心、腹瀉等胃腸道反應 肢體麻木、觸覺喪失等神經(jīng)毒性 骨髓抑制 脫發(fā) 體液潴留

2.4.2過敏反應 過敏反應是多西他賽化療的另一嚴重毒副反應，若臨床處理不及時、不得當，該毒副反應甚至可能導致患者死亡。與會專家一致認為及時識別過敏反應的各種臨床表現(xiàn)、常規(guī)進行預防性用藥、重視過程監(jiān)測、及時處理過敏反應是降低過敏反應發(fā)生、提高化療安全性的必備程序。

①臨床表現(xiàn)：根據(jù)嚴重程度，過敏反應癥狀分為輕、中、重度。輕度癥狀：僅出現(xiàn)局部皮膚反應，如瘙癢、面紅、皮疹；中度癥狀：泛發(fā)性瘙癢癥，面紅加重或者皮疹，輕度呼吸困難，低血壓但收縮壓>80 mmHg；重度癥狀：嚴重的呼吸、循環(huán)及皮疹等反應，如支氣管痙攣、低血壓且收縮壓<80 mmHg、泛發(fā)性蕁麻疹及血管性水腫等[1]。

②監(jiān)測：與會專家一致建議在第 1 和第 2 次輸注多西他賽過程中，應當在最初的至少10 min內(nèi)對患者的一般情況、血壓、心率等進行監(jiān)測，給藥最初3～5 min需減慢滴速，及時發(fā)現(xiàn)過敏反應并立即進行處理[1]。部分專家認為在每次輸注多西他賽全過程中都需要進行心電監(jiān)測。與會專家一致認為，預備復蘇用的設備及藥物(包括抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素和腎上腺素等)是實施化療科室化療前必備的。

③處理：輕度過敏反應：減慢滴注速度直到癥狀恢復，并在床旁進行監(jiān)護。待癥狀完全緩解后，用原計劃的輸注速度完成滴注。隨后周期仍采用標準方案進行預處理用藥；中度過敏反應：立即停止滴注多西他賽1。靜脈注射抗組胺藥物和糖皮質(zhì)激素。床旁監(jiān)護患者至癥狀好轉(zhuǎn)。部分專家認為癥狀完全緩解后可以重新輸注多西他賽，開始時應減慢輸注速度，并逐漸提高到初始計劃速度。隨后周期除采用標準方案進行預處理用藥外，還應在靜脈輸注多西他賽前1 h，預防性靜脈注射抗組胺藥物和糖皮質(zhì)激素;嚴重過敏反應：立即停止輸注多西他賽，保證靜脈通道暢順，靜脈注射抗組胺藥物和糖皮質(zhì)激素1。發(fā)生過敏性休克時立即注射腎上腺素。如果低血壓持續(xù)存在，靜脈滴注升壓藥物。確?；颊邭獾篱_放、給氧；如果出現(xiàn)威脅生命的氣道阻塞，立即氣管插管或床旁氣管切開，監(jiān)護患者生命體征及血氧飽和度至癥狀好轉(zhuǎn)。與會專家一致認為已發(fā)生嚴重過敏反應的患者不再繼續(xù)使用多西他賽。

專家共識推薦:過敏反應是多西他賽化療實施過程中需要臨床醫(yī)師高度重視的毒副反應。與會專家一致認為，加強化療期間的相關監(jiān)測、恰當使用預防性用藥、準確掌握并判斷過敏反應的發(fā)生，并根據(jù)嚴重程度及時予以正確處理或搶救。出現(xiàn)嚴重過敏反應者，應停止進一步使用多西他賽化療。

2.4.3一般不良反應及處理 ①藥物外滲：遇到藥物外滲，應囑患者臥床休息，抬高患肢。避免活動，局部冷敷或用1%～2%利多卡因封閉。在化療間歇階段，硫酸鎂濕敷或理療。如出現(xiàn)注射部位的皮膚紅腫或疼痛、水皰并呈紫色者，應停止用藥。②消化道癥狀：患者在接受多西他賽化療后可能會發(fā)生惡心、嘔吐等消化道癥狀。不同于鉑類，多西他賽致吐的風險低，多發(fā)生在化療后2～24 h，大多可通過使用止吐藥物預防。③體液潴留：多西他賽引起的體液潴留，多表現(xiàn)為外周性水腫，通常開始于下肢并可能發(fā)展至全身，伴體重增加3 kg或以上。偶發(fā)胸腔積液、腹水、心包積液及體重增加。其發(fā)生率及發(fā)生程度是可蓄積的，常見于化療3～5周期后[21](此時多西他賽的累積劑量為 395～505 mg/m2)，停藥后多可緩解。因此，與會專家建議應重視：(a) 化療期間應監(jiān)測體重變化；(b) 關注手指、腳踝、腹中部區(qū)域是否有液體潴留的預兆；(c) 警惕重度體液潴留如胸膜積液，心包積液及腹水的發(fā)生。體液潴留的主要治療手段是及時合理使用利尿劑?？筛鶕?jù)患者的臨床耐受性、腫瘤緩解情況以及醫(yī)師的判斷決定是否繼續(xù)多西他賽化療。④脫發(fā)：多西他賽可引起脫發(fā)，一般發(fā)生于化療后的數(shù)天至數(shù)周內(nèi)，但脫發(fā)是可逆的，一般停藥半年后可再生新發(fā)。因此，應注意：(a) 中性洗發(fā)液，減少洗發(fā)次數(shù)；(b) 保持床周圍清潔，可使用帽子或棉布頭套；(c) 高蛋白飲食。目前尚無有效的預防及治療措施。⑤疲勞：多西他賽化療可引起疲勞，主要表現(xiàn)為身體虛弱、疲乏；情緒低落、注意力不集中。呈劑量累積性，影響患者生活質(zhì)量。但化療相關疲勞不是疾病加重的表現(xiàn)，可通過對癥治療與疲勞相關的因素如疼痛、貧血、營養(yǎng)不良、睡眠障礙、功能狀態(tài)低下及并發(fā)癥等來預防。此外，患者應保持適量的運動，避免長時間(超過半天)臥床。一旦出現(xiàn)疲勞應注意：(a)按摩療法等物理治療可緩解疲勞感；(b) 均衡膳食，保持良好的營養(yǎng)狀態(tài)；(c) 提高休息和睡眠質(zhì)量，如睡前洗熱水澡可幫助睡眠；(d) 心理干預，關注患者的心理需要和社會需要。⑥神經(jīng)毒性：多西他賽可引起神經(jīng)毒性，多發(fā)生在化療后24～72 h，呈劑量累積性。研究報道，累積劑量大于250 mg/m2時開始出現(xiàn)。一般對癥處理即可，出現(xiàn)重度外周神經(jīng)癥狀，多西他賽的劑量應減至 60 mg/m2。⑦皮膚毒性多西他賽可引起皮膚毒性，皮疹常見于手、足，也可在手臂、面部和胸部。一般對癥處理，出現(xiàn)重度皮膚反應，多西他賽劑量應減至60 mg/m2。

專家共識推薦:多西他賽化療可能并發(fā)以下毒副作用：藥物外滲、消化道反應、體液潴留、脫發(fā)、疲勞、神經(jīng)毒性、皮膚毒性等，這些毒副反應發(fā)生率不高，且可逆可控，一般不會造成嚴重不良后果。

2.5特殊人群處理

2.5.1合并代謝性疾病患者 對前列腺癌化療患者應重視是否有糖尿病、痛風等伴隨疾病狀況，化療前詢問患者有無糖尿病史、痛風史以及相關用藥情況，并在病史中予以記錄。在多西他賽化療開始前，應進行血糖、糖化血紅蛋白、血尿酸、肝腎功能等評估。

對于糖尿病血糖控制良好者，化療前使用地塞米松有可能引起血糖一過性升高，但很少引起糖尿病相關急癥如酮癥酸中毒或高滲性昏迷發(fā)生，可建議患者保持糖尿病飲食同時維持標準藥物治療劑量。對于化療前基礎血糖水平控制不佳的糖尿病患者，化療可能引起血糖較大幅度的波動，建議應予以餐前+睡前血糖監(jiān)測，了解血糖變化，必要時邀請內(nèi)分泌科醫(yī)師會診，調(diào)整降糖藥物的劑型或劑量[22]。

對于痛風患者，建議化療期間避免進食高嘌呤食物(如動物內(nèi)臟)、限制肉類與海鮮的攝入，鼓勵多飲水，不飲酒?；颊呷绯霈F(xiàn)痛風急性發(fā)作，應及時使用非甾體類抗炎藥、秋水仙堿或者糖皮質(zhì)激素治療，并邀請專科醫(yī)師會診[23]。在急性期后可使用降低血尿酸的藥物如抑制尿酸生成的別嘌醇、非布司他和促進尿酸排出的苯溴馬隆、丙磺舒等藥物治療。化療前已服用此類藥物者無需特別停藥，可在化療期間繼續(xù)維持服用。

專家共識推薦:應重視化療實施過程中，糖尿病與痛風等代謝性疾病對患者的影響，常規(guī)詢問糖尿病與痛風病史，注意飲食調(diào)節(jié)、血糖和血尿酸監(jiān)控，化療期間積極維持原代謝疾病的藥物治療，必要時與相關學科聯(lián)系進行相關藥物的劑量調(diào)整。

2.5.2心功能不全患者 多西他賽的心臟毒性發(fā)生率較低，主要的心血管副作用有心率失常(發(fā)生率2%)、心肌毒性(發(fā)生率<1%)、高血壓(發(fā)生率約2%)[24]。由于多西他賽體液潴留副作用會導致心臟后負荷增加，因此，心功能不全患者應用時需注意有誘發(fā)心衰可能[25]。去勢抵抗前列腺癌患者由于采用多西他賽聯(lián)合潑尼松治療，需考慮潑尼松所致的心血管副作用，可根據(jù)患者是否存在心功能不全臨床癥狀調(diào)整藥物用量[26-27]?；熎陂g，左心室射血分數(shù)<50%或比基線下降>20%，建議中止化療。

專家共識推薦:多西他賽的心臟毒性發(fā)生率低，采用多西他賽化療可根據(jù)患者是否存在心功能不全臨床癥狀調(diào)整藥物用量。

2.5.3肝功能異?；颊?多西他賽在肝臟代謝，經(jīng)膽汁排泄。膽紅素和(或)轉(zhuǎn)氨酶升高可致多西他賽清除減少，膽紅素輕中度升高甚至有導致致死性毒性的危險?？鼓[瘤藥物肝損害的診斷比較困難，一般符合以下條件時，認為藥物性肝損害可能性較大：化療前無肝臟基礎病，化療后出現(xiàn)臨床癥狀或血生化異常，停藥后肝損害改善，再次用藥后肝損害出現(xiàn)更加迅速和嚴重[28-29]。

臨床研究沒有專門報告多西他賽出現(xiàn)肝功能損害的情況，提示患者出現(xiàn)肝功能損害的風險較低[1,30]。前列腺癌多西他賽化療致肝損害多源于合并治療手段。一旦出現(xiàn)肝損害，應停藥或減量，并根據(jù)肝損害的程度決定下一步治療策略。大多數(shù)患者的肝功能在停藥后可恢復正常[31]。

專家共識推薦:膽紅素高于1倍ULN，或AST/ ALT>1.5倍ULN且ALP>2.5倍ULN時，禁用多西他賽；對于沒有達到禁用標準的肝功能異?；颊撸ㄗh給予75%的化療劑量。

2.5.4消化道潰瘍患者 多西他賽引起胃腸道事件如胃腸道潰瘍或穿孔極為罕見。多西他賽前列腺癌化療引起消化道潰瘍的報道多出現(xiàn)在其單周化療方案或聯(lián)合其他化療藥物使用時出現(xiàn)。對于合并消化道潰瘍患者，可以使用抑酸藥、保護胃黏膜藥物等對癥治療[32]。

專家共識推薦:多西他賽引起消化道潰瘍極為罕見，對于合并消化道潰瘍的患者，可使用抑酸等藥物對癥治療。

2.5.5免疫功能低下患者 對于免疫功能低下的去勢抵抗前列腺癌患者，尚沒有多西他賽應用的臨床報道?？蓞⒄斩辔魉愔委煶扇嗣庖呷毕菥C合征(adult immunodeficiency syndrome，AIDS)相關的卡波氏肉瘤[33]。

劑量調(diào)整方案如下：①治療過程中堿性磷酸酶上升小于5倍正常值上限、AST上升1.6至5倍正常值上限，劑量減少20%。②治療過程中ALP或AST上升大于等于5倍或膽紅素水平大于正常值上限，則需要延遲應用，待指標正常后重新開始，劑量減少20%。③治療過程中如出現(xiàn)2度外周神經(jīng)病變，則需要停藥，直到病變緩解到1度，重新開始劑量100%。如果再次出現(xiàn)2度外周神經(jīng)病變，或者病變不能緩解，停藥。但需要注意多西他賽需要避免與利托那韋——一種治療人類免疫缺陷病毒[(human immunodeficiency virus，HIV)的強效蛋白酶抑制劑]合用，后者能減少多西他賽的血漿清除率，導致嚴重的并發(fā)癥[34]。

專家共識推薦:對于免疫功能低下的去勢抵抗前列腺癌患者，尚沒有多西他賽應用的臨床報道，可參考多西他賽其他腫瘤治療經(jīng)驗。

編輯和執(zhí)筆專家(按姓氏筆劃排序)

馬 琪 寧波市第一醫(yī)院泌尿外科

李永紅 中山大學腫瘤醫(yī)院泌尿外科

楊 斌 上海市第十人民醫(yī)院泌尿外科

吳開杰 西安交通大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科

陳 偉 溫州市第一附屬醫(yī)院泌尿外科

范欣榮 北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科

賀大林 西安交通大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科

盛錫楠 北京大學腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

董柏君 上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院泌尿外科

曾 津 西安交通大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科

曾 浩 四川大學華西醫(yī)院泌尿外科

虞 巍 北京大學第一醫(yī)院泌尿外科

參與審稿和討論專家(按姓氏筆劃排序)

王共先 南昌醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科

孔垂?jié)?中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科

孫忠全 復旦大學附屬華東醫(yī)院泌尿外科

楊 勇 北京大學腫瘤醫(yī)院泌尿外科

何志嵩 北京大學第一醫(yī)院泌尿外科

徐丹楓 上海瑞金醫(yī)院泌尿外科

徐 勇 天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院泌尿外科

郭劍明 復旦大學附屬中山醫(yī)院泌尿外科

薛學義 福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科

薛 蔚 上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院泌尿外科

魏 強 四川大學華西醫(yī)院泌尿外科

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(編輯 王 瑋)