三維適形放療同步吉西他濱聯(lián)合多西他賽方案化療治療老年晚期膀胱癌的療效觀察

陳利軍,馬 焱

(1.新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院放療科,河南新鄉(xiāng) 453000;2.新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院婦外一科，新疆烏魯木齊 830000)

膀胱癌是原發(fā)于膀胱黏膜上皮的惡性腫瘤，在我國發(fā)病率約為7.82/10萬，位居泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的首位[1]。膀胱癌好發(fā)于老年人，有報道顯示70歲以上的老年人膀胱癌發(fā)病率是55～69歲老年人的2～3倍，是55歲以下人群的15～20倍[2]。近年來，隨著我國老齡化人口數(shù)量的擴增，膀胱癌的發(fā)生率也呈明顯上升的趨勢。同時，由于老年膀胱癌患者機體衰弱且保健意識相對較差，被確診時往往已步入晚期，此時的腫瘤分化較差，且具有較高的惡性程度，這使得治療變的十分棘手。由于惡性腫瘤是多環(huán)節(jié)、多因素、多階段的復(fù)雜疾病，僅靠單一手段無法達到滿意的抗腫瘤效果，所以根據(jù)疾病的特征采用多種方案聯(lián)合治療已成為抗腫瘤治療的重要發(fā)展趨勢[3]。三維適形放療是目前放射治療的主流技術(shù)，其主要特點表現(xiàn)為可根據(jù)計算機斷層掃描(computed tomography，CT)掃描靶區(qū)腫瘤形狀來設(shè)計照射野，使得正常組織接受較低的照射劑量，但同時存在前期準備時間長、接受放療過程長等缺點[4]。吉西他濱聯(lián)合多西他賽(gemcitabine combined with docetaxel，GT)方案是目前臨床上常用的治療膀胱癌化療方案，聯(lián)合三維適形放療具有較好的效果。為了進一步完善老年晚期膀胱癌患者的治療方案，筆者對我院收治的晚期膀胱癌老年患者進行了對照研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料選擇我院于2015年1月至2016年6月收治的96例老年晚期膀胱癌患者，納入標準：①所有患者均符合《歐洲泌尿外科會議膀胱癌診斷治療綱要》中膀胱癌診斷標準[5]，并經(jīng)病理檢查確診；②均為移行上皮癌；③經(jīng)影像學檢查至少有1個可觀察的病灶；④研究前未采取過化療及放療治療；⑤TNM分期Ⅲ、Ⅳ期，預(yù)計生存期在3個月以上；⑥放化療治療前血紅蛋白在100 g/L及以上，白細胞計數(shù)在4×109/L及以上，血小板在100×109/L及以上；⑦患者對本次研究內(nèi)容均知情同意。排除標準：①放化療禁忌證者；②肝腎功能異常者；③資料不全者；④主動退出者及未完成本研究中所有調(diào)查項目者。所有患者均伴有一定程度的心血管疾病，采用隨機數(shù)字表將其分為對照組與研究組，每組各48例。對照組：男27例，女21例；年齡60～85歲，平均(73.8±5.3)歲；TNM分期：Ⅲ期32例，Ⅳ期16例；腫瘤數(shù)目1～4個，平均(2.47±0.38)個；腫瘤大小約5.1～7.4 cm，平均(6.33±0.48)cm。研究組：男31例，女17例；年齡60～88歲，平均(75.5±6.1)歲；TNM分期：Ⅲ期33例，Ⅳ期15例；腫瘤數(shù)目1～5個，平均(2.68±0.45)個；腫瘤大小約4.8～7.6 cm，平均(6.51±0.62)cm。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2方法所有患者均行根治性經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral radical bladder tumor，TURBT)治療，TURBT后兩組患者化療治療前預(yù)防過敏藥物均采用地塞米松，預(yù)防胃腸道反應(yīng)均采用帕洛司瓊與苯海拉明。在此基礎(chǔ)上對照組給予GT方案化療，方法：第1天及第8天時靜脈注入1 000 mg/m2吉西他濱，第2 d靜脈注入70 mg/m2多西他賽，4周為1個療程，間歇期為3周，共治療2個療程。研究組在對照組基礎(chǔ)上給予同步三維適形放療，方法：在結(jié)束一個療程的化療后，每隔3周復(fù)查1次肝腎功能、血常規(guī)，待各項指標均正常后實施同步放療，若出現(xiàn)指標異常者則給予對癥治療，指標正常后即可行放療。患者定位掃描采用16層螺旋CT，腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)為原發(fā)腫瘤病灶與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的范圍根據(jù)CT定位圖像規(guī)劃，照射靶體積(clinical target volume，CTV)為GTV向外擴展0.5～1 cm；計劃靶體積(planning target volume，PTV)為在CTV的基礎(chǔ)上外擴1 cm。選擇適形調(diào)強放療儀對患者進行放療治療，設(shè)置非共面不對稱照射野5～7個，以PTV為中心采用90%等劑量曲線法設(shè)計照射劑量，并通過等劑量曲線及照射劑量直方圖對其進行優(yōu)化處理?；颊哂诜暖熐? h排空膀胱，之后將40 mL鹽水注入膀胱內(nèi)，保證膀胱充盈狀態(tài)，以確保與定位時等狀態(tài)。6MV-X線照射，2 Gy/次，1次/d，5次/周，4周為1個療程，療程結(jié)束后間歇期為3周，共進行2個療程的治療。

1.3觀察指標根據(jù)實體瘤療效標準(response evaluation criteria in solid tumour，RECIST)[6]評價兩組患者2個療程后的臨床療效。完全緩解(complete remission，CR)：與治療前相比，腫瘤最大直徑減小70%以上，且持續(xù)時間在4周以上；部分緩解(partial remission，PR)：與治療前相比，腫瘤最大直徑減小30%～70%，且持續(xù)時間在4周以上；穩(wěn)定(stable disease，SD)：與治療前相比，腫瘤最大直徑減小不足30%或無變化；進展(progress disease，PD)：與治療前相比，腫瘤最大直徑增大或見新病灶?？傆行?(CR+PR)/總病例數(shù)×100%。所有患者的療效評價均由同一經(jīng)驗豐富的醫(yī)生完成。所有患者于治療前1 d、2個療程結(jié)束后采集清晨空腹靜脈血8 mL，3 500 r/min離心10 min，離心半徑6 cm，分離血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測兩組患者治療前后尿膀胱癌抗原(urinary bladder cancer antigen，UBC)、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)、核基質(zhì)蛋白-22(nuclear matrix protein-22，NMP-22)的水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)有限公司，操作步驟根據(jù)試劑盒說明書進行。觀察對比兩組治療期間的不良反應(yīng)，包括：血小板降低、白細胞降低、惡心嘔吐、脫發(fā)、肝功能損害、下尿路癥狀和腸道反應(yīng)等。隨訪：所有患者通過門診及電話進行為期2年的隨訪，以生存率為縱坐標，生存時間為橫坐標繪制生存曲線比較兩組生預(yù)后生存情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效比較治療后研究組總有效率為79.17%(38/48)，對照組為58.33%(28/48)，研究組總有效率高于對照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組患者臨床療效對比 [n=48，例(%)]

注：CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：穩(wěn)定；PD：進展。與對照組相比，*P<0.05。

2.2兩組患者治療前后血UBC、HA、NMP-22的水平比較兩組治療前UBC、HA、NMP-22的水平對比無差異(P>0.05)；治療后研究組UBC、HA、NMP-22與對照組、治療前相比較低(P<0.05,表2)。

組別UBC(μg/L)治療前治療后HA(μg/L)治療前治療后NMP?22(U/mL)治療前治療后研究組23．23±3．5513．21±1．24?145．93±10．595．32±5．33?18．02±3．5411．24±1．31?對照組22．75±3．8416．53±1．65?143．08±8．6 108．65±15．61?18．34±3．014．98±1．53?t0．3724．6231．02412．0840．9633．974P0．4920．0180．1220．0000．1820．023

注：UBC：尿膀胱癌抗原；HA：透明質(zhì)酸；NMP-22：核基質(zhì)蛋白-22。與治療前相比，*P<0.05。

2.3兩組患者治療期間的不良反應(yīng)比較兩組患者血小板降低、白細胞降低、惡心嘔吐、脫發(fā)、肝功能損害、下尿路癥狀(表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿失禁)和腸道反應(yīng)不良反應(yīng)發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05,表3)。

2.4兩組患者1、2年的生存率比較所有患者均完成隨訪，隨訪期間研究組1年生存率為70.83%(34/48)，2年生存率為43.75%(21/48)；對照組1年生存率為58.33%(28/48)，2年生存率為22.92%(11/48)；研究組1年生存率、2年生存率均高于對照組。經(jīng)Log-rank檢驗，χ2=5.174，P=0.023。兩組KM生存曲線見圖1。

圖1兩組KM生存曲線圖

表3 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)比較 [n=48，例(%)]

3 討 論

中晚期老年膀胱癌患者普遍存在局部或遠處轉(zhuǎn)移情況，加之機體功能衰弱，不適合根治性手術(shù)，臨床上主要采取全身化療來延長患者的生存時間[7]。GT是目前中晚期膀胱癌患者最為常用的化療方案，其中多西他賽屬于紫杉類化合物抗腫瘤藥，吉西他濱則為周期特異性抗腫瘤藥物，具有抑制有絲分裂及穩(wěn)定血管的作用，二者聯(lián)合可以有效提高抗癌活性[8]。然而，部分研究發(fā)現(xiàn)，單純GT治療中晚期膀胱癌的效果有限，整體收效仍有所欠缺，需要聯(lián)合其他方案來增進抗腫瘤作用[9]。放療是利用放射線來治療惡性腫瘤的一種局部治療措施，傳統(tǒng)放療主要以方形照射野為主，但極易導(dǎo)致正常組織發(fā)生放射性損傷，且放射劑量以手工方式計算，無法正確確定膀胱癌靶區(qū)內(nèi)的劑量分布情況，使得治療后復(fù)發(fā)率仍相對較高[10]。三維適形放療技術(shù)是近年來研發(fā)的照射技術(shù)，較傳統(tǒng)的放療技術(shù)而言其具有能夠?qū)⒄丈鋭┝糠植寂c照射靶區(qū)狀態(tài)一致的優(yōu)勢，臨床中可顯著提高劑量分布的準確性與靶向性，減少正常組織發(fā)生不避要的損傷，提高局部控制率，保證生存質(zhì)量。

本文研究結(jié)果顯示，研究組治療后的總有效率為79.17%，高于對照組的58.33%(P<0.05)。研究組1、2年生存率均高于對照組(P<0.05)。由此可見，三維適形放療聯(lián)合GT方案化療可以有效提高老年晚期膀胱癌患者的臨床療效，與MANIG等[11]研究結(jié)果相符。分析其原因主要是在GT化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合適形放療可大幅度提高局部腫瘤組織的放射敏感度的有效性。同時放療沒有殺滅處于S期的腫瘤的能力，僅對M期和G期的腫瘤細胞有作用功效，而GT方案中的吉西他濱在腫瘤細胞S期有選擇性作用，消除耐受放射的S期細胞，提高放射的敏感度，兩種治療方案相互補充，進一步強化了臨床療效[12]。本研究還對兩組患者治療前后UBC、HA、NMP-22的水平進行了比較，結(jié)果顯示，研究組治療后UBC、HA、NMP-22低于對照組與治療前。NMP-22是核基質(zhì)蛋白的一種，是構(gòu)成核有絲分裂蛋白的主要成分。研究表明泌尿系統(tǒng)上皮腫瘤會引起機體NMP-22水平升高，其水平與腫瘤的增殖關(guān)系密切[13]。UBC是細胞角質(zhì)蛋白8和細胞角質(zhì)蛋白18的片段，主要來源于膀胱癌細胞，其水平評價膀胱癌的重要標志物[14]；HA是一種在腫瘤細胞表面上生成保護層的透明質(zhì)酸，并協(xié)助腫瘤細胞脫離宿主的免疫及監(jiān)控，另癌細胞的增殖可進一步增加HA合成，二者相互作用可使腫瘤不斷進展與惡化[15]。本研究發(fā)現(xiàn)三維適形放療聯(lián)合GT方案可有效抑制中晚期老年膀胱癌患者的腫瘤標志物水平。這主要是由于三維適形放療通過靶向照射有效的提高劑量分布的準確性，起到殺滅腫瘤原發(fā)病灶腫瘤細胞的作用，而GT方案則可以降低全身殘留腫瘤細胞，兩者結(jié)合有效的殺滅患者體內(nèi)的腫瘤細胞，從而使腫瘤標志物水平降低。同時也反映出三維適形放療聯(lián)合GT方案可以抑制腫瘤細胞分裂增殖。從安全性來看，兩組血小板降低、白細胞降低、惡心嘔吐、脫發(fā)、肝功能損害、下尿路癥狀和腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率對比無差異(P>0.05)。此結(jié)果表明三維適形放療聯(lián)合GT方案有較好的安全性，不會增加抗腫瘤治療的不良反應(yīng)，其原因可能是：三維適形放可使照射劑量分布在三維方向上，使照射與靶區(qū)域高度一致，提高了放療的靶向性和減少了正常組織的受照量，因此不會明顯增加患者的不良反應(yīng)。

綜上所述，三維適形放療聯(lián)合GT化療治療老年晚期膀胱癌療效較好，可以有效抑制腫瘤標志物水平，且未增加不良反應(yīng)，臨床治療效果更佳，適于臨床推廣。

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(編輯 王 瑋)